Les essais thérapeutiques : pourquoi, comment, pour qui ?

OCTOBRE ROSE

ACADEMIE LORRAINE DES SCIENCES

CERCLE DES AMAZONES

Communauté Urbaine du Grand Nancy

23 Octobre 2008

Docteur Elisabeth LUPORSI

Centre Alexis Vautrin

Centre d’Investigation Clinique de Cancérologie CHU CAV

Les essais thérapeutiques

Pourquoi ?

Différents types de recherche

Recherche fondamentale : études hors cliniques

Recherche clinique : études chez l’homme

Recherche translationnelle : études des tumeurs

Il faut 10 ans de recherche avant que le médicament arrive chez l’homme

Objectifs de la recherche clinique

Evitez des traitements lourds inutiles

Evitez les récidives

Etudier les caractéristiques anatomopathologiques et génétiques des tumeurs identification de facteurs avec risque élevé de métastases

Cancérogénèse

Phénomène multi-étapes

Beaucoup de facteurs peuvent intervenir

Plusieurs mutations sur plusieurs gènes

multiplication anormale des cellules du sein, d’abord au stade localisé, puis possibilité d’infiltration de la membrane basale et risque de métastase

Mécanismes complexes mais de mieux en mieux connus

Mécanismes

Bloquer la croissance des cellules cancéreuses

Affamer la tumeur en détournant le système sanguin

Diriger les réactions immunitaires de l’organisme contre les cellules cancéreuses

Commander la mort de la cellule : stimuler un phénomène normal (apoptose : mort naturelle des cellules)

Reprogrammer une cellule cancéreuse pour la rendre bénigne (exemples en hématologie)

Définition

Un essai thérapeutique est une étude contrôlée visant à préciser sur une population sélectionnée et surveillée les effets d’un médicament sur une maladie bien précise

Evaluer scientifiquement un médicament : 3 éléments importants

L’efficacité

La tolérance

La toxicité

Objectifs des essais cliniques

Objectif

- Ne retirer aucune chance au patient

mêmes soins que quand pas d’essai clinique

- Véritable spécialité : temps médecin, attachée de recherche clinique

Principe

- Soit nouveau médicament- Soit médicament déjà connu mais qui n’a pas encore été utilisé contre ce type de maladie.

Un essai thérapeutique cherche à répondre à 2 questions

- Le médicament est-il efficace ?- Comment est-il toléré ?

Principe

Etudes de toxicologie

Etudes de pharmacologie précliniques

Dose utile Meilleur mode d’administration Principales précautions

Utilisation chez l’homme : 4 phases

Principe

Tous les êtres humains ne réagissent pas de la même façon

Confirmation bonne toléranceSécurité du médicament

. Conditions normales d’utilisation en particulier quand associé à d’autres traitements (risque interaction médicament)

3 grands principes

de comparaison

- le médicament est-il mieux que rien ?

- le médicament est-il mieux qu ’un autre ?

- l ’association est-elle mieux qu ’une autre ?

de causalité

- le résultat observé est-il dû au médicament ?

de signification

- le résultat observé n ’est-il pas simplement le fait du hasard ?

Développement d’un nouveau médicament

- Après une étape d’expérimentation in vitro (activité pharmacologique) et sur l’animal (test de toxicologie) le passage chez l’homme en essai thérapeutique est nécessaire

- Il n’est pas éthique d’administrer un traitement dont on ne sait, alors qu’on pourrait le savoir, s’il est le meilleur des traitements disponibles voire même, s’il est efficace et s’il n’est pas nocif

CCNE (Comité Consultatif National d’éthique)

=> devoir d’essai

Principe

Nouveaux traitements

Thérapeutiques ciblées issues des biotechnologies (anticorps qui s’attaquent directement aux cellules tumorales)

Moins d’effets secondaires mais peut être des toxicités nouvelles

Agents plus efficaces

Essais cliniques : méthodologie et comité de protection des personnes

Plus de 120 médicaments en développement

Progrès de la biologie moléculaire

Meilleure caractérisation de la tumeur

1er traitement ciblé : hormonothérapie!

avancée : faire profiter tout de suite des nouveaux traitements, l’exemple de l’herceptine

Les différentes étapes

Phase 0 => pharmacocinétique et pharmacodynamie

Phase I => toxicité

Phase II => efficacité

Phase III=> comparaison au standard

AMM => autorisation de mise sur le marché

Phase IV => pharmacovigilance

Les essais thérapeutiques

Pour qui ?

Phase 1

Comportement médicament chez l’hommePersonnes saines -hors domaine de la cancérologieEn cancérologie : malades en dehors de toute ressource thérapeutiqueLieux de phase I : autorisation particulière10 à 15 patients

Phase 2

Modalités optimales d’administration du produit :

Evaluation de l’efficacité et de la toxicité

- 60 patients

Phase 3

Comparaison par rapport au traitement standard 200-8000 patients

AMM : Autorisation de Mise sur le Marché

Phase 4

- Effets à long terme du traitement- Confirmation bonne tolérance

Les essais thérapeutiques

Comment ?

Etude contrôlée

Médicament comparé :

- à un placebo (pas en cancérologie)

- à un médicament d’efficacité connue dit de référence

Seul moyen d ’obtenir 2 groupes de patients comparables pour les caractéristiques autres que le traitement étudié.

Le tirage au sort permet de porter un jugement de causalité.

Le tirage au sort sous entend une répartition aléatoire des caractéristiques des malades et de leur maladie.

Le tirage au sort évite un biais de sélection.

Tirage au sort (suite)

Etude randomisée

Randomisation : hasard

tirage au sort

- permet donner des chances égales à chaque participant d’être traité par A ou B

- Assurer que les groupes sont comparables- Programmes informatiques indépendants du

médecin.

Différents types d’études

Etude ouverte : on connaît le traitement administré

Etude simple aveugle : le médecin connaît le médicament, pas le patient

Etude double aveugle : ni le médecin ni le malade ne connaît le médicament

Centre de vigilance, accessible 24h/24 et 7j/7

sait exactement qui prend quoi

Conditions Précises

Comité de protection des personnes : veille sur le plan éthique

Accord explicite du patient

Même si accord : patient reste libre de revenir sur l’accord et sortir de l’essai

Information donnée et signature d’un consentement éclairé après un délai de réflexion

Accord du patient

- Libre- Éclairé- Exprès

Temps de médecin passé à expliquer est fondamental rôle du médecin dans la recherche clinique

Encadrement éthique de la Recherche Clinique : cadre strict

- Information doit être simple (3/4h à 1h) - Consentement éclairé (lecture niveau CM1)- Encadrement éthique et juridique- Comité de protection des personnes CPP- Essai proposé par un médecin- Il s’agit d’un projet scientifique- Essais multicentriques, multinationaux- Rigueur scientifique

Nombre de sujets nécessaires

• Différence de 15 % 800 patients

10 % 2000 patients

8 % 3500 patients

5 % 5200 patients

… 8000, 10 000

Nouveaux développements

Aller plus vite

- efficacité mais bénéfice risque

- toxicité

Décision de phase III : « go or no go » décision (Roberts JCO 2003)

Taux de réponse>20%

Taux de réponse<20%, PK favorables,

Inhibition cibles

Inhibition cibles seule

Pas d’activité biologique

toxicité

significative Phase III Phase III Retourner en phase I et II

Arrêter le développement

modeste Phase III inutile, phase II suffisante

Phase III Phase III si potentielt cytostatique

Arrêter le développement

activité biologique

Survie sans maladie

Conclusion

Recherche Clinique

- Coût en temps médecin et de personnel

- Différentes spécialités : médecin, anatomopathologiste, radiologue, informaticien, biomathématicien, statisticien

- Médicaments issus de nouvelles technologies

- Moyens financiers à trouver

- Recherche clinique industrielle mais aussi institutionnelle

- Recherche translationnelle (marqueurs biologiques) couplée à la recherche clinique

- Patient partenaire et collaborateur

Nature reviews | Drug discovery www.nature.com

2004 Kola I, Nat Rev Drug Discov 3 : 711-5

Evolution de l’incidence et de la mortalité en France entre 1980 et 2000

Evolution de l'incidence et de la mortalité en nombre de cas

41485

35471

29617

24908

21211

11637108921005992998629

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

40000

45000

1980 1985 1990 1995 2000

Années

Nombre de cas

Cas Décès

Trétarre B, Guizard AV, Fontaine D, et al. Cancer du sein chez la femme :incidence et mortalité,

France 2000. BEH 2004;44:209-10

Evolution des taux d'incidence et de mortalité

88,9

80,1

71,5

63,2

55,5

19,719,619,419,118,7

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1980 1985 1990 1995 2000

Années

Taux

Incidence Mortalité

Evolution de l’incidence des cancers invasifs du sein en fonction de l’âge

American Cancer Society, Surveillance Research, 2003

En France(Allemand et coll Bull Cancer 2008 ; 95 (1) : 11-5)

Effet dépistage et effet THS: part respective?

Progrès

De la génétique

De la biologie moléculaireComposés inimaginables il y a 10 ans

Il faut continuer : le espoirs sont nombreux, mobilisation de tous

Retrouver le plaisir du goût

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