Loïc de Pontual

Service de Pédiatrie,

Hôpital Jean Verdier, Bondy

INSERM U781, Hôpital Necker, Paris

Recherche de facteurs génétiques impliqués dans le contrôle central de la

ventilation et la Mort subite du Nourisson

Interaction Gène / Environnement et MSN ?

MSN

Tabagisme maternelCouchage

sur le ventre

Hyperthermie

Infections

Prédisposition Génétique

Diminuer l’incidence de la MSN

Etudes in vitro

1 anomalie biochimique

Dépistage néonatal

Traitement préventif

Etudes épidémiologiques

Facteurs de risque modifiables

Mesures de prévention

L’« âge d’or » de l’ environnement

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600Cases/year

Environnement

Génétique

1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999……2005

Back to Sleep campaign

Arguments pour une prédisposition génétique à la MSN

Quel modèle génétique?

Quel est le poids de la génétique?

Afrique sub-saharienne

• Sexe ratio déséquilibré

• Incidences éthniques

• Formes familiales

•Modèles animaux monogéniques

27%

Formes « syndromiques » de Mort subite du Nourrisson

Syndrome de Pierre RobinSyndrome de Prader Willi

Syndrome de Rett ….

Séquençage de gènes candidats ? SNC5A, MCAD……..

Etudes d’associations de polymorphismes

Etudes pan génomiques

Caryotype moléculaire, CGH Array

Exome……..

L’« âge d’or » de la génétique dans la MSN est-il arrivé?

Etudes d’associations

• Biais dans le choix des gènes “candidats”

• Biais liés au choix du groupe témoins

(Reproductibilitée) • Difficultées liées à l’hétérogénéité clinique

(endophenotypes)

• 1 étude pan génomique en cours (trios)

Plus de 100 études publiées ces 10 dernières années

Les pistes génétiques

Prédisposition génétique aux infections

Canaux cardiaques

Métabolisme énergétique

Contrôle central de la ventilation

Etude de gènes de l’immunité dans la MSN

Défense contre les virus (VRS, enterovirus…) Polymorphismes impliqués dans le choc septique

Réponse immunitaire exacerbée Interleukine 10: cytokine anti inflammatoire Diminue la production d’IL1, IL6 et TNF 1082 G>A et 592 C>A

Interleukine 1C511T

Interleukine 6 G174C

RR significatifs mais qui restent faibles

Les pistes génétiques

Système nerveux autonome

Prédisposition génétique aux infections

Métabolisme énergétique

Canaux cardiaques

IRM post mortem: Autopsie virtuelle?

Signal du Signal du foiefoie

Signal Signal normalnormal Signal de Signal de surchargesurcharge

Hyper T 1Hyper T 1 Foie > RateFoie > Rate Foie Foie >> >>> > Rate Rate

Signal du foieSignal du foie Signal Signal normalnormal Signal de Signal de surchargesurcharge

Hypo T2Hypo T2 Foie = RateFoie = Rate Foie << RateFoie << Rate

Diagnosticbiochimique : Oxydation des acides gras avec déficit en CPT2

Mutation Y628S

Quand rechercher un déficit de la oxydation des AG?

Formes familiales de MIN avec consanguinité

Notion de malaises, « coup de pompes »…

Hépatomégalie

Hypoglycorachie

Les pistes génétiques

Prédisposition génétique aux infections

Métabolisme énergétique Canaux cardiaques

Système nerveux autonome

Hirschsprung (20%)

Neuroblastoma (~5 %)

Para

HVACC

Patients HVACC et anomalies du système nerveux autonome

Phox2b+/ 7 alaninesRet

Gdnf

Mash1

Phox2b

Phox2a 20

4p12

1 35’

9NH2 COOH

+5 to +13 alanines

Syndrome d’Ondine

CENTRAL HYPOVENTILATION

Congenital

Congenital central Hypoventilation syndrome (C-CHS)

Ondine’s curse

Late Onset

AcquiredTraumaticVascularInfectiousTumoral

Hypothalamic

dysfunctionIsolated LO-CHS

Idiopathic LO-CHSOnset from infancy to adulthood

SIDS?

7

9

11

13

15

17

VENT

ILAT

ION

l/g

/s)

phox2b+/+

phox2b+/-

Time (mn)1 32 654

8% CO2

Knock-out mice Phox2b +/-

IX

X nTS/DRG

A1/C1

A2/C2

ventral

rostral

medulla

Mild and transient Ventilatory phenotype Hyperventilation in response to inhaled CO2 is decreased Sleep apneas Response to hyperoxic tests

+5 ala / +

+5ala / +

C-CHS

36 yearsLO-CHS

C-CHS

+5 ala / +

+5ala / +

+5 ala / +

27 yearsLO-CHS

C-CHS

36 years

+5 ala / +

+5ala / +

+5 ala / +

C-CHS

LO-CHS

C-CHS

• Cases harbouring a +5 alanines expansion diagnosed LO-CHS between 22 and 36 years

Pénétrance incomplète et expressivité variable des expansions de +5 Alanines

+5ala /+ +/+

+5ala /+LO-CHS (9 months)

Asymptomatic (39y)

Risk for the father

to develop ventilatory phenotype ?

PHOX2B et MSN

1 3

IVS2

SIDS cases Coding-Sequence mutations Polymorphism IVS2Weese Mayer (n=92) 0 72/91 vs 51/91 Kijima et al (n=23) 0 4/23 vs 3/23Our series (n=35) 0 18/35 vs 17/35

Quand étudier PHOX2B?

MIN avec notion d’hypoventilation en période néonatale

MIN et autre anomalie du SNA neuroblastome, Hirschsprung

Conclusion

Hétérogénéité clinique et génétique de la MIN

Recherche d’une cause génétique en fonction de l’histoire

Quel dépistage néonatal?

Conserver de l’ADN et des cellules