Maladies Auto-Immunes et Environnement:

Etude de la Glomérulonéphrite Extra-

Membraneuse

Dr Barbara Seitz-Polski

Laboratoire de Néphrologie

Centre de Référence Syndromes Néphrotiques

CHU de Nice

• 1/3 Rémission spontanée

• 1/3 Syndrome Néphrotique persistant

• 1/3 IRCT

Glomérulonéphrite Extra-Membraneuse

PLA2R1

• Maladie auto-immune rare :

1,3 cas pour 100 000

• H>F après 50 ans

• 1ère cause de syndrome néphrotique

• Dépôts de complexes immuns (IgG4)

• 15% des cas secondaire LED, cancer, VHB, VHC

• 20% Thromboses

Confidential: For R

eview

Fig

. 2

Pag

e 1

9 o

f 2

1

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12345678910

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

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28

29

30

31

32

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34

35

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40

41

42

43

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

57

58

59

60

THSD7A

Beck et al., NEJM 2009 Thomas et al., NEJM 2014

Proteinuria

Titre d’Anticorps corrèle avec

l’activité et prédit l’évolution

Cohorte n=82

Kanigicherla et al., KI 2013

20/02/2019 16 :11Elsevier Enhanced Reader | Novel ELISA f or thrombospondin type 1 dom ain- containing 7A autoant ibodies in membranous nephr opathy

Page 10 sur 15ht tps:/ / reader.elsevier.com/reader/sd/pi i/S008525381830825…594A202F2759B38DAF84E81AF2D14233E32A885B17C5D7CF7C1786D504

Cohorte n=36

Zaghrini et al., KI 2019

Anti-PLA2R1 Ab Anti-THSD7A Ab

Epitope Spreading et

Pronostic

Seitz-Polski et al., JASN 2016

HA HA HA HA HA HA HA HA HA HA

OUT

IN

B

C

WT ∆C ∆F ∆1 ∆2 ∆3 ∆4 ∆5 ∆6 ∆7

E

D

ACysR

FNII

CTLD1

CTLD2

CTLD3

CTLD4

CTLD5

CTLD6

CTLD7

CTLD8

Anti-HA

iMNserumwithCTLD1activity

iMNserumwithCysRactivity

iMNserumwithCTLD7activity

Figure1

HA HA HA HA HA HA HA HA HA HA

OUT

IN

B

C

WT ∆C ∆F ∆1 ∆2 ∆3 ∆4 ∆5 ∆6 ∆7

E

D

ACysR

FNII

CTLD1

CTLD2

CTLD3

CTLD4

CTLD5

CTLD6

CTLD7

CTLD8

Anti-HA

iMNserumwithCTLD1activity

iMNserumwithCysRactivity

iMNserumwithCTLD7activity

Figure1

HA HA HA HA HA HA HA HA HA HA

OUT

IN

B

C

WT ∆C ∆F ∆1 ∆2 ∆3 ∆4 ∆5 ∆6 ∆7

E

D

ACysR

FNII

CTLD1

CTLD2

CTLD3

CTLD4

CTLD5

CTLD6

CTLD7

CTLD8

Anti-HA

iMNserumwithCTLD1activity

iMNserumwithCysRactivity

iMNserumwithCTLD7activity

Figure1Expression of mutants 3 Profils

42 + 32 +

33%

20%

47%

0

2

4

6

8

10

12

14

CysR

CT

LD

1

CT

LD

6-7

CysR

CT

LD

1

CT

LD

6-7

CysR

CT

LD

1

CT

LD

6-7

CysR

CT

LD

1

CT

LD

6-7

CysR

CT

LD

1

CT

LD

6-7

CysR

CT

LD

1

CT

LD

6-7

CysR

CT

LD

1

CT

LD

6-7

may-11 nov-11 may-12 nov-12 may-13 nov-13 apr-14

Evolution au cours du suivi

Seitz-Polski et al., JASN 2016

0102030405060708090

CysR

CT

LD

1

CT

LD

7

CysR

CT

LD

1

CT

LD

7

CysR

CT

LD

1

CT

LD

7

CysR

CT

LD

1

CT

LD

7

CysR

CT

LD

1

CT

LD

7

CysR

CT

LD

1

CT

LD

7

apr-12 aug-12 dec-12 apr-13 dec-13 apr-14

Mild disease

Spontaneous remission Severe disease

1er évènement: anti-CysR activité

2ème évènement: Intramolecular epitope spreading

Temps

Seitz-Polski et al., JASN 2015

Epitope Spreading : Histoire Naturelle

Comment expliquer l’immunisation

contre une protéine du Soi?

Peptide cryptique (myéline) Pas d’encéphalite

Peptide cryptique

+ adjuvant complet de Freund Encéphalite

Importance des signaux de danger

pour l’activation des CPA

Expression du 2ème signal de co-

stimulation

Levée de l’anergie des LT

Encéphalomyélite auto-immune expérimentale

Ac Anti-THSD7A et Cancer

Hoxha NEJM 2016

40 GEM THSD7A : 8 Cancers dans les 3 mois 20% Hoxha JASN 2016

Incidence des Glomérulopathies aux

Etats-Unis et en Chine

Sundararaman CJASN 2006 Zhang, Chin med 2014

Diminution des glomérulopathies post-infectieuses pour une augmentation des

glomérulopathies « occidentales » secondaires au surpoids ou auto-immunes

Incidence des Glomérulopathies en

France

Simon, KI 2004

Données issues des registres de biopsie du CHU de Rennes couvre Côtes d’Armor depuis 1976

Baisse significative de l’incidence annuelle chez les femmes que les auteurs attribuent sans

démonstration à une diminution de l’exposition à différents facteurs environnementaux:

médicaments, agents infectieux, solvants organiques

Rôle des solvants organiques

Jacob et al. JASN 2004

Rôle de la vaccination

Campagne de vaccination universelle en 1984

Données issues du registre d’hospitalisation pour SNI du Taoyan Armed Forces General Hospital,

Taiwan

Liao Pediatrics 2011

Rôle de la pollution industrielle

Xu JASN 2016

Chaque augmentation de 10 μg/m3 du niveau de

PM2.5 est associée à une augmentation du risque

de 14% de développer une GEM dans les

régions >70 μg/m3

2014: 399 MN 332 PLA2R1+

Théorie de l’hygiène Augmentation de l’incidence des maladies auto-immunes et allergiques

3ème cause de mortalité chez l’adulte

Profil cytokinique des GEM

Projet GEM - environnement

DOI: 10.1542/peds.2010-3137; originally published online August 22, 2011; 2011;128;e600PediatricsYong-Kwei Tsau

Min-Tser Liao, Mei-Hwei Chang, Fu-Gong Lin, I-Jung Tsai, Yen-Wen Chang andAssociated Membranous Nephropathy

-Universal Hepatitis B Vaccination Reduces Childhood Hepatitis B Virus

http://pediatrics.aappublications.org/content/128/3/e600.full.html

located on the World Wide Web at: The online version of this article, along with updated information and services, is

of Pediatrics. All rights reserved. Print ISSN: 0031-4005. Online ISSN: 1098-4275.Boulevard, Elk Grove Village, Illinois, 60007. Copyright © 2011 by the American Academy published, and trademarked by the American Academy of Pediatrics, 141 Northwest Pointpublication, it has been published continuously since 1948. PEDIATRICS is owned, PEDIATRICS is the official journal of the American Academy of Pediatrics. A monthly

at divine on September 12, 2014pediatrics.aappublications.orgDownloaded from at divine on September 12, 2014pediatrics.aappublications.orgDownloaded from

Profil cytokinique

Questionnaire

Environnemental

Collaboration Dr S. Perez Géographe

Population

• 44 GEM actives, 1ère poussée ou récidive, à plus de 6 mois d’un

traitement immunosuppresseur

• 19 GEM en rémission (mêmes patients que précédemment après

obtention de la rémission et à plus de 6 mois du rituximab)

• 29 sujets sains, appariés en âge et territoire géographique

MN

HD

0

2 0

4 0

6 0

8 0

Ag

e (

ye

ars

)

p = 0 .4 7

Caractéristiques de la population

Environnement

84% vivent en zone péri-urbaine:

Route trafic « important » + végétation

Analyser taux PM2.5, PM0.1, Pollens

Profession

Professions Exposées aux solvants organiques

=>20% exposés

Exp

osés

Non-e

xposé

s

0

20

40

60

80

100

Age DG exposés SAY

ears

p=0.02

<45 ans >45 ans

0

5

10

15

20

EXPO SA >45

n

EXPO

NON EXPO

p=0.03

Méthodes

INF γ

stim

ulées

INF γ

non s

timulé

es

-100000

0

100000

200000

300000

400000

INF

g (

pg

/ml)

p<0.0001

IL12

stim

ulées

IL12

non s

timulé

es

-1000

0

1000

2000

3000

IL12 (

pg

/ml)

p<0.0001

IL17

stim

ulées

IL17

non s

timulé

es

-500

0

500

1000

1500

2000

2500

IL17 (

pg

/ml) p=0.0005

Dosage profils cytokiniques après stimulation non

spécifique des LT (CD3+) NK (TLR7 et 8) en luminex

Pas de cytokines détectables en périphérie chez patients GEM sans stimulation des LT

IL5

stim

ulées

IL5

non stim

ulées

-2000

0

2000

4000

6000

8000

IL5 (

pg

/ml)

p<0.0001

Profil Th17

J0

HD

0

1 0 0 0 0 0

2 0 0 0 0 0

3 0 0 0 0 0

4 0 0 0 0 0

IL-6

(p

g/m

L)

p = 0 .0 0 5

J0

HD

0

1 0 0

2 0 0

3 0 0

IL-1

7A

(p

g/m

L)

p = 0 .0 3 1

J0

HD

0

2 0 0 0

4 0 0 0

6 0 0 0

IL1

0 (

pg

/mL

)

p = 0 .0 5

J0

HD

0

5 0 0 0 0

1 0 0 0 0 0

1 5 0 0 0 0

2 0 0 0 0 0

INF

- (

pg

/mL

)

p = 0 .0 0 1

J0

HD

0

1 0 0

2 0 0

3 0 0

4 0 0

IL-1

2p

70

(p

g/m

L)

p = 0 .0 0 0 3

Th17 TReg Th1

• Activation de la voie Th17

• Inhibition de la voie Treg, Th1

• Pas de modification de la voie Th2 0 5 0 1 0 0

0

5 0

1 0 0

IL -1 7 : R O C o f M N v s H D

1 0 0 % - S p e c if ic ity %

Se

ns

itiv

ity

%

p = 0 .0 3

A U C = 0 .65

S e u il à 6 0 p g /m L

S e = 8 9 % , S p = 5 3 %

Mode de vie et Profil cytokinique

IL 1 7 + IL 1 7 -

0

5

1 0W in te r

S p r in g

S u m m e r

F a ll

p = 0 .0 3

Urb

an

Ru

ral

HD

0

1 0 0

2 0 0

3 0 0

IL-1

7A

(p

g/m

L)

G lo b a l p v a lu e = 0 .0 2

0 .1 6 1

0 .0 1 8

Off

ice

Man

ual

HD

0

1 0 0

2 0 0

3 0 0

IL-1

7A

(p

g/m

L)

G lo b a l p v a lu e = 0 .0 0 0 5

0 .0 0 3 1

0 .0 0 0 5

Ato

pic

No

t ato

pic

HD

0

1 0 0

2 0 0

3 0 0

IL-1

7A

(p

g/m

L)

0 .0 1 2 1

0 .0 0 2

G lo b a l p v a lu e = 0 .0 0 2

IL 1 7 + IL 1 7 -

0

1 0

2 0

C a n c e r

A u to im m u n e d is e a s e

A to p y

In f lu e n z a

N o n e

p = 0 .0 1 8

IL 1 7 + IL 1 7 -

0

1 0

2 0

3 0V T E

N o V T E

p = 0 .0 1 6

V e n o u s T h ro m b o e m b o lic E v e n t (V T E )

Profil cytokinique et

complications thrombo-emboliques

Figure 3.TIF

In review

Nolin et al. 2016

Physiopathologie des GEM

Physiopathologie des GEM

Mild disease

Spontaneous remission Severe disease

1er évènement: anti-CysR activité

2ème évènement: Intramolecular epitope spreading

Temps

+ Autre voie ?

Induction de Treg

Inhibiteurs du

complément

Rituximab d’emblée à Fortes doses

Vers l’Immunothérapie

Enquête Nationale GIRCI 2018 CD 2017

Sur 20 centres:

- Questionnaire environnemental

- Biopsie rénale

- Ac anti-PLA2R1, THSD7A

- ADN

Sur 8 centres:

- Profil cytokinique

- Questionnaire environnemental

- Données PM

- Ac anti-PLA2R1, THSD7A

- ADN

- Microbiote

Merci

Allergie et Théorie de l’Hygiène