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Management of sickle cell disease
Mariane de MontalembertService de Pédiatrie Générale, Necker Enfants Malades, ParisCentre de Référence des Syndromes Drépanocytaires majeurs
Labex GR-ExRoFSED
Definition-EpidemiologyAutosomal recessive disease characterized by the presence of hemoglobine S (HbS)(b6 Glu> Val)- In homozygous status on both b-globine alleles (HbSS disease)- Associated with HbC on the other b-globine allele (HbSC disease)- Associated with b-thalassemia on the other b-globine allele (HbS/b-thalassemia)- More rarely, associated with another mutation of b-globine gene
Rees DC et al. Lancet 2010
A% S% A2% F% Hb g/l MCV fl
SS 0 S N 0 - 20 60 -100 N
SC 0 S = C N 0 - 5 100 -130 N
Sb0 thal 0 S 5 - 10 80 -100 < 80
S b+ thal A S 5 - 20 70-110 < 80
AS A S N N N N
<
>
Sickle cell disease syndromes
Isoelectric focusing (IEF)
Confirmatory tests
- IEF- HPLC- Capillary electrophoresis
manuallower cost
Conventional methods
- HPLC- Capillary electrophoresis
semi-automatedhighest cost (kits)
Innovative high throughput methodsMass spectrometry (MALDI-TOF)
fully automatedhigh cost of materialno reagents
Maldi-TofAutopuncher
70-80.000 tests/year
2-300.000 tests/year
Newborn Screening
Courtesy of Jacques Elion
Mayotte
n Rennes-Brest-Caen 67
n Toulouse82
n Montpellier45
n Nantes-Angers 89
n Poitiers-Orléans-Tours 116
n Clermont-Fd –Limoges – St Etienne
160n Bordeaux
107
n Lille 133
n Rouen –Le Havre –Evreux – Amiens –Lisieux 208
µ Lyon – Marseille434µ Guadeloupe – Martinique
2109
µ Paris area 5636
n Guyane255
n Mayotte – Réunion174
¥ Nimes 14
¥ Grenoble 14
¥ Nice 31
¥ second-line centres
(75, 77, 78, 91, 92, 93, 94, 95) : 1548
DOM-TOM
µExpert CentresnFirst-line centres¥Second-line centres
IdF 2015 FKP SCDN pts 13 191incidence 1/14056 1/649
HaemolysisNO
Endothelial dysfunction
Platelet activation
Hypoxia reoxygenationInflammation
Increased RBC adhesion
Red celldehydration
HbS/HbF
Reproduced from Stuart MJ, Nagel RL. Lancet. 2004;364:1343-60 © 2004, with permission from Elsevier.
Modified by M de Montalembert.
Pathophysiology
Polymerization ofdeoxhHbS
Sickling
Inflammation implicatedin vaso-occlusive crises
Enhanced understanding of endothelial activation points to new therapies
E-selectin
Neutrophil
RBCPlatelet
ESL
aMb2 integrin
Leukocyte Activation
Leukocyte Adhesion toEndothelium
Vasoocclusion
Inflammatory CytokineSecretion
Sickle Erythrocyte Adhesion to Leukocytes
Endothelial Cell Activation _ E- and P-Selectin expression Endothelial integrin activation ICAM-1, VCAM secretion
Platelet Activation
Role of adherent sickle erythrocytes
Red cell sicklingRed cell sickling
Spleen dysfunction infectionsequestration
Vasoocclusion: painVasocclusion: painVasculopathy: stroke, PHT, renal disease..
Chronic inflammation
Intimal hyperplasiaImpaired NO-induced vasodilation
Des complications aiguës et une évolution chronique
1973 1994 2014
years
10
50
70
14.3
42
58
Adapted fromElmariah H, Am J Hematol 2014
Daily peni: 1986Neonatal screening:1988
HC: 1995TCD: 1998
Median life expectancy in male patientswith homozygous sickle cell disease is increasing
Indeed, the disease remains severein many patients
Median age at death at:ü38 yrs M, 42 yrs F (USA, Lanzkron,
Public Health Report 2013)ü37 yrs (France, Ngo, ASH 2014)
Morbidity of SCA is high:ü chronic pain, unpredictable painful events,ü organ failure, neurocognitive defects (silent infarcts)ü multiple drugs (transfusion, chelation)
There is a sub-population of highly severe patients, needing early intensification of treatment
• Cohort of 2478 patients followed-up in one French center• 96 deaths between 2001-2013• Median age at death: 36 yrs• Main causes:
– Acute organ failure in a context of chronic organ impairment (22,9%)– ACS (16,7%)– Infection (16,7%)– Cerebral hemorrhage (10,4%)– Drug overdose (7,3%)– Acute right heart failure (5,2%)– Delayed hemolytic transfusion reaction (4,2%)
– 6 deaths during pregnancy– History of kidney failure (p=0,01) and positive irregular antibodies (p=0,04)
risk factors for premature death
Causes of death in SCD adult patientsNgo S, ASH 2014, abstract 2715
Axes prioritaires de la prise en charge d’un patient drépanocytaire adulte
• Prise en charge optimale des complications, surtout de la douleur
• Prévention des complications aiguës et chroniques
• Mise en place d’un traitement de fond si nécessaire
• Prise en compte des répercussions psychologiques et sociales
CVinfection
Severe vasocclusion:ACS, stroke,..
pain
Worseningof chronic anemia
Management of complications
Vicious circle !
• Incidence: # 30 VOC /100 pt-yrs (personal data), but – highly variable according to patients
• Increased by: cold, dehydration, infection, hypoxia, stress…
• Pain, decreased motility, � local inflammatory signs, � fever– Long bones +++: femur, humerus– Vertebrae– Ribs (risk of ACS)
Vaso-occlusive crises
Management of acute pain
Prevention– Hydration– Eviction of cold, dehydration,…– NSAID unless contraindicated– Acetaminophen, tramadol, codein if > 12yrs
Treatment- Shortened time in trial- Hydration- Opioids- Regular and continuous assessment of pain and relief- Encourage non pharmacological and psychological
support Ballas SK et alHematol/oncol Clin N Am 2005
Vasooclusive crisis (VOC)
Ostemyelitis
Key messages
• Neutrophils, CRP weakly discriminant between VOC and infection • Rx useless•Ultrasonography helpful; MRI?•Salmonella are frequently responsible for osteomyelitis •Treatment of osteomyelitis need high dosages of antibiotics
A frequent pitfall in diagnosis in SCD patients:acute bone pain
?
• Jeune fille SS de 22 ans, hospitalisée pour douleurs dos et MI.
• A l’arrivée, auscultation pulmonaire nle, RxThorax : opacités LIG, SatO2: 100%
• Persistance douleur malgré morphine; à H5, Sat O2 : 76%
• H10, Sat O2: 40%, intubation,
• Transfusion simple puis échange, ATB large spectre, NO
• Décès à H48
NEJM 2005; 352:2425
Management of acute chest syndrome1. DiagnosisFever and/or acute respiratory symptoms accompanied by a new pulmonary infiltrate on X-ray2. Multiple causesInfectionPainPulmonary embolismHypoventilation…3. Treatment In intensive care unitAdequate pain reliefNon invasive ventilationAntibioticsConsider transfusion or exchange transfusion
Consider Hydroxycarbamide for preventing a recurrence
Howard J, et al. Br J Haematol 2015.
Rees DC et al. Lancet 2010
Les complications infectieusesL’asplénie fonctionnelle est responsable d’une vulnérabilité aux germes encapsulés. Toute q > 38°5 impose une ATB probabiliste active contre le Pneumocoque
PneumopathiesAmoxicilline en première intention + macrolide : d’emblée si STA ou germe atypique suspecté, secondairement si pas d’évolution favorable sous amoxicillineRisque d’évolution vers STA
OstéomyélitesDiagnostic difficile: intérêt de l’IRMFréquence des salmonellesRecherche de porte d’entrée : dents, voies bilaires, KT
SepticémiesPeuvent être fulminantesGermes les plus fréquents : pneumocoque, E. Coli, salmonelles, staph doré
Management of acute worsening of chronic anemia
Median baseline Hb in patients with HbSS and HbS/b0-thalassemia is 8± 1 g/dL (retics ≈200 G/l)
Baseline Hb higher in patients with HbSC and HbS/b+-thalassemia
Worsening anemia may be related to- acute splenic sequestration in children, hypersplenism
- transient aplastic crisis secondary to Parvovirus B19 infection
- hyperhemolyis related to acute infection or painful crisis
- delayed hemolytic transfusion reaction
Decision to transfuse relies on:- Hb level and retics response
- Clinical tolerance of anemia
-Past history of allo-immunization and/or blood group genotype
Transfusion will match as close as possible patient’s extensively phenotyped blood group
And will bring Hb level close to its baseline level (Risk of increasing blood viscosity)
• Overt stroke: 1.02/100 pt-years between
2 and 5 yrs (Ohene-Frempong K, 1998)
• Silent cerebral infarctsu21.8% SS children aged 6 to 19 yrs (Pegelow CH, 2002) u 37% SS children by their 14th birthday (Bernaudin F, 2011)
Related with cognitive impairments (DeBaun MR, 2012)
• Moya-Moya (progressive stenosis of distal ICA + abnormal network of collaterals) : 20% in children with strokes (Moritani T, 2004)
Epidemiology of neurological complications in SCD
Intracranial segment of left internal carotid artery in a HbS/HbS patient who had a stroke: lumen entirely filled with proliferated intima
The proliferated intima was considered the likely primary event which led to formation of thrombi
Classic example of cerebral vasculopathy in SCD
Merkel KH et al. Stroke 1978;9:45–52
Epidemiology• Overt strokes
Age (years)
Haz
ard
func
tion
10 20 30 40 50
Hemorrhagic CVA
Ischemic CVA
0.0010
0.0020
0.0025
0.0030
0.0035
0.0040
0.0015
Ohene-Frempong K, Blood 1998
Prevalence 11% by 20 yrs of age in SS patientsMaximal incidence (1.02 per 100 patient/yr) in SS children aged 2-5 yrs
c
Calvet D, et al. Blood advances 2017
Infarctus cérébraux silencieux chez des patients adultes drépanocytaires
Priapisme
– complication fréquente: 6% des enfants 42% des adultes
– deux modes :– les priapismes intermittents,
spontanément résolutifs en moins de 3 h – les priapismes aigus– Protocole de prise en charge de priapisme :– traitement per os par EffortilÒ (étiléfrine) dès
que les épisodes intermittents apparaissent
Traitement de priapisme aigu
– si < à 3 heures : injection en intracaverneux, 0.6 ml d’une amp. d’EffortilÒ à répéter 20 min plus tard si la détumescence ne se produit pas.
– si > à 3 heures : drainer les corps caverneux , il s’agit d’évacuer par écoulement le sang, sans aspirer ni laver, puis d’injecter l’EffortilÒ.
– Échange transfusionnel
Complications chroniques de la drépanocytose
Ware RE, et al. Lancet 2017
Hypertension artérielle pulmonaire
• Associée à un phénotype hémolytique (anémie, élévation LDH, ulcère de jambe, priapisme)
• Echo coeur : tricuspid regurgitant jet velocity ≥2.5 m/sec
• Gladwin NEJM 2004: présente chez 30% des patients
• Facteur de risque de décès (rate ratio, 10.1; 95% confidence interval 2.2 to 47.0; P<0.001)
Prothèse totale de hanche
DouleurRaideur
50% de descellements septiquesou aseptiques à 5 ans
Can we decrease mortality in young adults with SCD?
0-1 yr 2 yrs 3-5 yrs 6-9 yrs 10-15 yrs 16-18 yrsPhysical examination
Transcutaneous O2 sat
Laboratory tests*
Assessment of adherence to tt and appointmentsTCD
Liver/gallbladder ultrasoundAcademic performance
Pulmonary function testsHip x-ray
ECG
Ophthalmological evaluation**
* CBC, liver profile, electrolytes, BUN, creatinine, µalbuminuria, ferritin if transfused, calcium metabolism, parvovirus B19 serology until positive. ** Since the age of 6 yrs if Hb SC disease.
de Montalembert, Am J Hematol 2011.
Recommended exams to be performed annually
Increased survival rate in adults under Hydroxyurea treatment
Steinberg MH, J Am Med Assoc. 2003 Voskaridou E, Blood 2010
Mechanisms of action of HU
Rees DC, Haematologica 2001
Bartolucci, JASN 2015
Multivariate determinants of albuminuria
- HU use= OR: 0,28 (95% CI: 0,11-0,75), p=0,01
Laurin, Nephrol Dial Transplant 2014
Hydroxyurea and ACE could limit worsening of renal impairment
Indications for hydroxycarbamide (HC)
2 current options
To propose HC to all patients, whateverthe severity of theirdiseaseYawn BP et al, JAMA 2014
To select indications
- Recurrent VOC and or ACS (RCT)- After a period of transfusion
and normalization of TCD in patientshaving had abnormal TCDand having normal MRI (RCT)
- Baseline Hb level < 7 g/dl- Renal impairment- Hypoxemia- Multiple cerebral silent infarcts- Conditional velocities on TCD
RCT: based on randomized controlled trial
Stroke
Start chronic transfusion
3 VOC/yr> 2 ACS
Hb < 7g/dL
Abnormal TCD
Look for HLA-id. sibling
HSTC Chronic transfusion + chelation
HUMinimal tt of 6-9 mo
Failure↓ VOC/ACS :success
Silent cerebral infarct
switch to HU
TWiTCH trial
SIT trial
Yes No
EHA, Stockholm 2013
Deaths observed in the international survey
Gluckman et al, Blood 2016
OS (%) EFS (%) Graftrejection
(%)
a GVH (%) C GVH (%)
92.9 91.4 2.3 14.8 14.3
1000 SCD patients transplanted with HLA-id siblingØ 846 children: median age at HSCT: 9 yrs (0,3-16)Ø 154 adults: median age at HSCT: 20 yrs (16-54)
70 deaths:
Ø infection: 14Ø GVHD: 9Ø toxicity: 9Ø hemorrhage: 3Ø secondary malignancy: 2Ø no specified cause: 33
Myelo-ablative HLA-matched sibling transplants in SCD
Walters Panepinto Bernaudin Locatelli Mahesh--wari
Lucarelli Dedeken
year 2000 2007 2007 2013 2014 2014 2014
Median F.U. (yrs)
4.8 (3.2-7.9) 5.1 (0.25-14.8)
6 (1.6-17.5) 5.8 (1-12.5)
3 (1.3-9) 7.7 (0.4-21.3)
N 50 67 87 160 16 42 50
Conditioning BU,CY, ATG or CAMPATH
BU, CY, other BU, CY,ATG>1992
BU, other BU, CY, ATG BU, CY, other BU, CY, ATG > 1991
Age yrs 3.3-15.9 2-27 2-22 1.2-19.3 2-16 0.9-31.8
Primaryengraftment %
98 100 97.6 94
Graft rejection %
10 15 3 [>1992] 0 0 8
Acute GVHD % 10 GII: 11.6G III-IV: 8.1
GII: 13G III-IV: 0
GI-II: 30GIII-IV: 17.5
GI-II: 12G III-IV : 10
Chronic GVHD %
22 12.6 0 5 20
Death % 6 3 5 > 2000 3 0 9 6
DFS% 84 85 95>2000 92 100 91 85.6
Non myelo-ablative HLA-matched sibling transplants in SCD
Bhatia Krishnamurti Hsieh KingReduced toxicity Reduced intensity conditioning
year 2014 2008 2014 2015
Median F.U. (yrs) 2.9 (0.4-7.5) 4 (2-8,5) 3.4 (1- 8.6) 3.4 (0.7-11.8)
N 18 7 30 43 SCD + 9 thal
Conditioning BU, Flu alemtuzumab BU, Flu, ATG, TLI Alemtuzumab, TBI(300cGy), sirolimus
Alemtuzumab, Flu, melphalan
Age (yrs) 2.3-20.2 6-18 17-65 0.8-20. 3
Primaryengraftment%
100 100 87 96
Graft rejection% 0 14 (N=1) 13 2
Acute GVHD% GII-IV: 17G III-IV : 11
GII: 14 (N=1) 0 GI-III: 23
Chronic GVHD% 11 14 (N=1) 0 13
Death% 0 0 3 7
TR-infections N=6Sirolimus-toxicity N=5Continuedimmunosuppr.= N=10
Continuedimmunosuppr. N=3
EFS% 100 86% 87 91
Outcome of patients receiving haplo-identical hematopoietic stem cell transplant
N Medianage (yrs)
OS% Rejection%
DFS% GVH% TRM%
Bolanos-Meade (2012)
14 22 100 43 57 0 0
Dallas(2013)
8 9 75 38 38 38cGVH 25
De la Fuente(2015)
13 SCD + 3 TM
10 94 6 12.5aGVH6.3cGVH
6
Dedhin(2016)
5722
26.418.110
100
86.4
60
9.1 81.828.5aGVH18.2aGVH+cGVH
13.6
Ribeil JA, …Leboulch P and Cavazzana M, NEJM 2017; 376: 848-55
Improving life expectancyneeds
Early screening
Effective treatments
Patient’s adhesion
And !
Discontinuation of chronic blood transfusions after transition to adult care?
A retrospective analysis of 22 SCD patients (10 males, 12 females) with childhood stroke who were referred to adult programmes between 1993 and 2009
Results● Patients who were non-compliant with blood transfusion or who refused to be maintained on
chronic transfusions were hospitalized for painful crises 5.7 ± 5.00 times annually ● All 5 patients who refused to be maintained on chronic blood transfusions died within
3 years after transition
One third of patients with SCD and stroke died within 3 years of transitionto adult care due to discontinuation or poor compliance with
blood transfusion regimens
Ballas SK. Blood. 2010;116:[abstract 1629].Slide created by Bart Biemond for the GIS, March 2012
1/3 patients take HU 1 day/ 2Reasons for non compliance:Ø omission (39 %)
Ø tiredness (13 %)
Ø side effects (9 %) % of omission according to treatment
32%
57%
35%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
HU Folic acid other
High rate of non observance in adolescents and young adults
369 patients in France, median age 35 ±12 yrs (Foïs E, et al. Hematologie 2013;19:5
Some references…• La Revue de Médecine interne. Mai 2015. 36, Supp. Au
n°5, S1-5S54.• Yawn BP, Buchanan GR, Afenyi-Annan AN, et al.
Management of sickle cell disease. Summary of the 2014 Evidence-Based Report by Expert Panel Members. JAMA 2014; 321: 1033-1048.
• Howard J, Hart N, Roberts-Harewood M, et al. Guideline on the management of acute chestsyndrome in sickle cell disease. Br J Haematol 2015; 169: 492-505.
• Ware RE, de Montalembert M, Tshilolo L, Abboud M. Sickle cell disease. Lancet 2017; 390: 311-23
Un adulte porteur d’une drépanocytose homozygote, déjà hospitalisé à 2 reprises dans l’année précédente, se présente aux urgences pour une crise douloureuse avec douleurs dorsales EVA à 9/10 :
Q1-Le délai de prise en charge du patient doit être court, de l’ordre de 30 minutes
-Le traitement débute par l’administration d’un antalgique de palier 2- La radio de thorax doit être systématique- L’examen clinique doit être succinct, pour éviter de mobiliser le malade, en raison de la douleur, et sera complété quand cette douleur aura diminué - L’utilisation de dérivés morphiniques lors des hospitalisations est fréquemment responsable d’une toxicomanie
Au 3ème jour d’hospitalisation, apparition d’une fièvre à 38,80C, sans point d’appel clinique :
Q2-En première intention, il faut considérer que la fièvre est probablement liée à la crise vaso-occlusive osseuse-La radio standard osseuse est utile-Les voies d’abord vasculaires, même en périphérie, représentent une porte d’entrée septique possible-L’existence d’une hyperleucocytose à 16600/dL dont 9600 polynucléaires et d’une C-réactive protéine à 172 sont en faveur d’une infection bactérienne- Dans tous les cas, l’antibiothérapie instituée doit être active sur le pneumocoque, même si le patient est à jour de la vaccination anti-pneumococcique
Q3Une polypnée est constatée, et l’auscultation retrouve des râles crépitants de la base droite :
-Une saturation de 97% sous oxygénothérapie de 3 l/min est rassurante-La kinésithérapie respiratoire incitative doit être instituée car elle a fait la preuve de son efficacité dans la prévention et le traitement du syndrome thoracique aigu-Atteinte pulmonaire bilatérale ou installation rapide des symptômes pulmonaires représentent des signes de gravité d’un syndrome thoracique aigu-Le manque d’habitude des équipes paramédicales dans les modalités de surveillance d’un syndrome thoracique aigu peuvent représenter une indication à transfert dans une unité de soins continus
• Un patient drépanocytaire SS de 25 ans arrive aux urgences pour une crise vaso-occlusive osseuse touchant les humérus et les tibias. Il n'y a pas de facteur déclenchant évident retrouvé si ce n'est un épisode de diarrhée il y a 48 heure qui a cédé spontanément.
• Ses antécédents sont les suivant: priapisme dans l'enfance, un syndrome thoracique aigu sans critère de gravité, il y a 2 ans (le patient fut perdu de vu depuis). Il n'a pas été cholécystectomisé. Son traitement de fond comporte uniquement de l'acide folique. Il est à jour de ses vaccinations.
• Il est fébrile à 38,2°C. L'auscultation pulmonaire est normale, fréquence respiratoire à 18/min. pression artérielle 110/60 mm Hg. Les leucocytes sont à 20 000/mm3 dont 18 000/mm3 polynucléaires neutrophiles, Hb 7,7 g/dl (Hb de base à 8,5 g/dl), Plaquette 550 000/mm3, CRP 200 mg/L.
Q1/ Quelle est votre prise en charge aux urgences la première heure? (0 à plusieurs bonnes réponses possibles)• Antalgie par morphine IV• Débuter des antibiotiques type
céphalosporines de 3° génération• Hydrater le patient en IV• Transfuser le patient en culots globulaires• Réaliser des hémocultures et un examen
bactériologique urinaire
Q2/ Après 7 jours d'hospitalisation, les douleurs se sont localisées depuis 2 jours sur le tibia où vous sentez une voussure sur la crête tibiale, très douloureuse à la palpation. La zone est très inflammatoire. Il existe des pics fébriles le soir à 39°C. Vous suspectez une ostéomyélite. Quel est votre attitude? (0 à plusieurs bonnes réponses possibles)• Je débute des antibiotiques couvrant le staphylocoque et les
bacilles gram négatifs• Je prélève des hémocultures• Je tente une ponction à l'aveugle de la zone prétibiale à visée
bactériologique• Je transfère le patient en réanimation• J'envisage une transfusion globulaire
Q3/ Finalement une hémoculture est positive pour salmonella sp sensible. Quel diagnostic retenez-vous et quelle est votre prise en charge ?• Il s'agit probablement d'une ostéomyélite du tibia
à salmonelle• Il s'agit probablement d'une crise localisée
associée à une gastroentérite à salmonelle• Il faut rechercher une porte d'entrée digestive par
une coloscopie• Il faut réaliser systématiquement une échographie
biliaire• Un traitement par fluoroquinolone d'environ 6
semaines sera proposé
