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DOSSIER Neurologie et gynécologie

Généralités

Les méningiomes représentent environ un tiers des tumeurs intracrâniennes. En réalité, la décou-verte fortuite, chez le sujet âgé, est une éventualité fréquente (1 %) qui suggère une incidence beaucoup plus importante. Les méningiomes sont 2 à 3 fois plus fréquents chez la femme. Ils se développent à partir des cellules arachnoï-diennes des méninges qui entourent le cerveau et la moelle épinière. Les méningiomes sont classés en 3 grades suivant la classification OMS : le grade I (bénin, > 90 % des cas), le grade III (anaplasique, 1 à 3 % des cas), et le grade II intermédiaire (atypique, 5 à 7 % des cas). La prévalence féminine est observée uniquement dans les méningiomes de grade I, les formes méningo- théliales, fibroblastiques et transitionnelles consti-tuant les plus fréquentes. En revanche, on observe une discrète prépondérance masculine dans les grades II et III.À côté des rares formes liées à la neurofibromatose de type II et d’exceptionnels cas de méningiomes familiaux, un locus a été identifié sur le chromo-some 10, récemment associé à la survenue de ménin-giomes sporadiques (1). Parmi les facteurs de risque environnementaux, en dehors du rôle possible des hormones exogènes (cf. infra), le principal facteur de risque de méningiome est constitué par les radia-tions ionisantes, notamment chez des patients ayant été traités dans l’enfance pour une leucémie ou un médulloblastome. Sur le plan moléculaire, l’altération la plus fréquente est l’inactivation du gène NF2, présente dans plus de la moitié des méningiomes. Le rôle clé de l’inac-tivation du gène NF2 a été clairement établi dans la tumorigenèse méningée. Les méningiomes de grades II et III sont caractérisés par des anomalies génétiques additionnelles (2).

On distingue, sur le plan anatomique, les ménin-giomes de la convexité et les méningiomes de la base du crâne, plus difficiles d’accès, mais souvent aussi d’évolution plus lente, et très rarement de grade II ou III.Le traitement repose sur la chirurgie. Le taux de récidives est étroitement lié au caractère complet de l’exérèse et au grade histologique de la tumeur. La radiothérapie est indiquée en cas de tumeur évolutive et de localisation inaccessible, ou incomplètement accessible à la chirurgie. À l’heure actuelle, aucun traitement médical n’a réellement fait la preuve de son efficacité, en dehors de cas isolés, qu’il s’agisse de la chimiothérapie (hydroxyurée notamment), des antiangiogéniques (bévacizumab) dans les grades II et III, ou des traitements hormonaux (cf. infra) dans les grades I.

Récepteurs hormonaux dans les méningiomesL’hormonodépendance des méningiomes est d’abord suggérée par des observations cliniques : préva-lence plus importante chez la femme, accélération de la croissance observée pendant la grossesse ou la deuxième phase du cycle, association, encore controversée, entre méningiome et cancer du sein. Ces données suggèrent avant tout une dépendance à la progestérone.La présence de récepteurs de la progestérone a en effet été rapportée dans les méningiomes dès les années 1980 (3) et apparaît plus fréquente chez la femme (80 %) que chez l’homme (40 %). Le taux, élevé dans la majorité des méningiomes de grade I, notamment le sous-type méningothélial, est inverse-ment corrélé au grade, et les méningiomes de grades II et III sont habituellement dépourvus de récepteurs à la progestérone.

Méningiomes et hormonodépendance Meningiomas and hormonal dependencyGentian Kaloshi*, Pietro Ciccarino**, Marta Rossetto**, Marc Sanson***

* Clinique neurochirurgicale, hôpital M è re -Te re s a , T i ra n a , A l b a n i e . ** Clinique neurochirurgicale, u n i v e r s i t é d e P a d o u e , I t a l i e . *** Service de neurologie II, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris.

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Points forts » La prédominance des méningiomes chez les femmes, l’accélération rapportée pendant la grossesse,

l’association entre méningiome et cancer du sein suggèrent que les hormones stéroïdes, notamment les progestatifs, jouent un rôle dans la croissance des méningiomes.

» De nombreuses études ont été réalisées in vitro avec des résultats souvent contradictoires. Bien que la majorité des méningiomes expriment les récepteurs à la progestérone, seul un petit nombre semble répondre à un traitement antiprogestatif.

» Le rôle de la contraception estroprogestative et du traitement hormonal substitutif demeure controversé suivant les études. Cependant, ils pourraient être associés à une augmentation du risque de développement de méningiomes.

Mots-clésMéningiomesRécepteurs à la progestéroneGrossesseTraitement estroprogestatif

Highlights » Higher prevalence in female,

growth acceleration reported during pregnancy, association of meningiomas with breast cancer suggests that steroids, and particularly progesterone, may be involved in menin-giomas growth.

» Despite the majority of meningiomas express proges-terone receptors, only a small percentage respond to antipro-gestative therapy.

» Although it still remains controversial, estroprogestative treatment may be associated with meningioma risk.

KeywordsMeningiomas

Progesterone receptors

Pregnancy

Estroprogestative treatment

La localisation nucléaire suggère dans la majorité des cas que ces récepteurs sont fonctionnels. Des études pré cliniques, effectuées sur des cellules en culture et sur la xénogreffe de souris, suggèrent, en dépit de quelques résultats contradictoires, que la progesté rone stimule la croissance des méningiomes et que les antagonistes (notamment la mifépristone) bloquent la croissance (2). Le rôle des récepteurs aux estrogènes et aux andro-gènes est beaucoup moins bien établi : ils sont retrouvés dans moins de la moitié des cas, à un taux faible. D’ailleurs, le traitement des méningiomes par tamoxifène n’a donné lieu à aucun résultat probant. En dehors des récepteurs aux stéroïdes, les ménin-giomes expriment fortement des récepteurs à la somatostatine : ils peuvent être mis en évidence par scintigraphie à l’octréotide. En revanche, leur rôle dans la croissance des méningiomes n’est pas claire-ment établi. De rares cas de réponses à l’octréotide ont été rapportés dans la littérature. Récemment, un essai de phase I a testé l’octréotide sur 11 patients, et aucune réponse n’a été observée (4).

Impact de la grossesse

L’aggravation au cours de la grossesse a souvent été rapportée. Une part de cette aggravation, commune à toutes les tumeurs, est liée à une augmentation du compartiment tumoral extracellulaire, réversible en post-partum. La régression de la taille tumorale en post-partum peut être aussi due à la baisse du taux de progestérone (5). En dehors de cet effet transitoire et réversible, l’impact de la grossesse sur la croissance du méningiome à moyen et à long terme n’est pas établi. En effet, la prévalence du méningiome a été associée au nombre de grossesses antérieures (6), avec un risque relatif de 1,8 chez les femmes ayant eu 3 enfants ou plus par rapport aux nullipares, alors que d’autres études ne trouvent pas de lien (7), ou même suggèrent au contraire un rôle protecteur (8).En conclusion, c’est surtout le risque d’aggrava-tion en cours de grossesse qui apparaît bien établi ; l’impact sur l’évolution de la maladie à long terme n’est en revanche pas démontré. En cas de locali-sation menaçante et difficilement accessible (fosse

postérieure, trou occipital, apex orbitaire), ce risque d’aggravation devra être pris en compte, la patiente sera informée et l’intervention sera discutée avec le neurochirurgien (9).

Association entre méningiome et cancer du sein L’association cancer du sein et méningiome a été suggérée par plusieurs études (le risque relatif, respectivement, de cancer du sein chez les patientes porteuses d’un méningiome, et de méningiome chez les patientes traitées pour un cancer du sein est de 1,5) [10, 11]. Cette association ne signifie pas pour autant un lien avec les hormones sexuelles : elle peut être due à des facteurs environnementaux autres ou à des facteurs génétiques. Quoi qu’il en soit, il s’agit d’un risque relatif très faible.

Impact du traitement estroprogestatif (contraception orale et traitement hormonal substitutif)

Une vaste étude de cohorte suggère un lien, avec une fréquence de 865 méningiomes pour 100 000 chez les femmes ayant ou ayant eu un traitement estroprogestatif versus 366 pour 100 000 pour les femmes non traitées, ce qui correspond à un risque relatif de 2,2 pour l’ensemble de la population, mais de 4 pour les femmes de moins de 55 ans (12), confirmant des études antérieures (7). Toutefois, ce lien n’est pas retrouvé par d’autres auteurs (13, 14), certains suggérant même un effet protecteur de la contraception orale (8).En dépit de ces discordances, il faut considérer un trai-tement contenant des progestatifs comme pouvant possiblement favoriser la croissance tumorale. S’il s’agit d’un méningiome opérable et ayant bénéficié d’une exérèse complète, rien n’interdit un traitement estroprogestatif (en prévoyant un suivi radiologique). S’il s’agit d’une tumeur inopérable, et a fortiori d’une localisation menaçante, tout traitement progestatif doit être suspendu. Entre ces 2 situations, il faudra

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peser les bénéfices et les risques, et choisir, le cas échéant, le plus faible dosage en progestatifs.

Conséquence thérapeutique : traitement des méningiomes par antiprogestatifsBien que la majorité des méningiomes bénins expri-ment les récepteurs à la progestérone, l’effet des anti-progestatifs, suggéré par 2 études en ouvert (15-17), s’est révélé modeste et n’a pu être confirmé dans 2 études randomisées menées secondairement (et non publiées), mais cela peut être expliqué par un manque de puissance de l’étude, et l’absence de sélection des patients (par exemple, l’expression d’un taux élevé de récepteur à la progestérone semble être une condi-tion nécessaire, quoique non suffisante). Toutefois, le suivi au long cours suggère un bénéfice modeste chez 8 patients, notamment chez les femmes non méno-pausées (16). Par ailleurs, il existe des cas incontes-tables de méningiomes qui ont répondu au traitement par antiprogestatif (mifépristone [17β-hydroxy-11β-(4-dimethylaminophenyl)-17α-(prop-1-ynyl)estra-4,9-dien-3-one], ou RU486), voire un cas rapporté de régression d’une méningiomatose après simplement l’arrêt d’un traitement progestatif (18). De façon inté-

ressante, c’est également dans le cas d’une ménin-giomatose que nous avons observé la réponse la plus nette au RU486 (figure).Ces cas isolés renforcent la preuve de concept d’un traitement antiprogestatif des méningiomes. L’identification des méningiomes dépendant de la progestérone et candidats à un tel traitement requiert probablement une analyse biologique plus fine, prenant en compte des molécules corégulatrices qui pourraient expliquer l’hétérogénéité de la réponse aux antiprogestérones (19, 20).

Conclusion

Bien que l’hormonosensibilité des méningiomes et la présence des récepteurs à la progestérone soient connues depuis 30 ans, il n’y a pas eu, dans ce domaine, d’avancées majeures. En effet, l’hété-rogénéité de la réponse aux antiprogestérones est encore très mal connue. En attendant les progrès à venir, la prise en charge du méningiome repose sur la chirurgie et la radiothérapie. Dans l’impossibilité de prédire l’hormonodépendance d’un méningiome donné, la poursuite ou l’arrêt d’un traitement estro-progestatif doivent être discutés, au cas par cas, entre le neurologue et le gynécologue. ■

Figure. A. Patiente de 55 ans traitée pour une méningiomatose (convexité et sphénoïdal gauche). B. Nette diminution de taille des lésions après 9 mois de traitement par la mifépristone (RU486). La patiente est toujours contrôlée après 6 ans de traitement.

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DOSSIER

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