Modalités de traitement du cholangiocarcinome

PERROD Guillaume Présentation du 11/02/2012

Plan

I.  Rappels

II.  Classifications

III.  Traitements

a)  Curatifs 1)  Chirurgical 2)  Pré-chirurgical 3)  Autres thérapeutiques

b)  Palliatifs

IV.  Conclusion

I) Rappels

•  Deuxième tumeur maligne du foie, (5-30 %)

•  Adénocarcinome

•  2/3 des cancers se développent à partir de 65 ans •  En cours d’augmentation :

▫  En France :   1,5 cas pour 100000 habitants, soit 2000 cas/an

▫  Aux USA :   + 165% en 30 ans   1,2 cas pour 100000 habitants, soit 3000 cas/an (en 1997)

Patel Y et al Am J Med 2001

•  Facteurs de risques :

▫  Généraux :   Age > 65 ans, Tabagisme, Obésité, Diabète

▫  Post-chirugicaux   Anastomose bilio-entérique

▫  Pathologie inflammatoire chronique :   Cholangite sclérosante primitive +++   Maladie de Caroli   Hépatite B, C, VIH, Cirrhose

▫  Infections   Douve (Opsthorchis Viverrini, Chlonorchis Sinensis)

▫  Iatrogène   Thorotrast, Dioxine, Asbestose, Nitrosamine

Murad Aljiffry et al, Am J of Surg 2008

II)Classifications

• But évaluer : ▫  la résécabilité de la tumeur ▫  l’envahissement local

•  Se fait après bilan d’extension..

• On distingue : ▫  Les CK intra-hépatiques ▫  Les CK extra-hépatiques, dont péri-hilaires

Schéma explicatif :

CK intra -hépatique

CK extra-hépatique Hilaire

CK extra-hépatique distal

---- Ligament hépato-duodénal

•  Les CK intra-hépatiques :

▫  Tumeurs situées au dessus du ligament hépato-duodénal

▫  Représente 5-10 % des CK

▫  Diagnostic à un stade tardif -> mauvais pronostic

Green FL et al, American Joint Comittee on Cancer Staging 2002

TNM intra-hépatique :

Stade Tumeur Critères Ganglions Métastase

I T1 Tumeur isolée sans envahissement vasculaire

N0 M0

II T2 Tumeur isolée avec envahissement vasculaire Ou tumeurs multiples mais toutes < 5 cm

N0 M0

III A T3 Plusieurs tumeurs > 5cm Ou envahissement d’une branche V porte ou hépatique

N0 M0

III B T4 Envahissement des organes de voisinages ou perforation péritonéale

N0 M0

III C Tous T N1 M0

IV Tous T Tous N M1

Rentrent en jeu : -  Envahissement vasculaire

-  Taille de la tumeur

-  Atteinte des organes de voisinage

•  Les CK extra-hépatiques :

▫  Au dessous du ligament hépato-duodénal

▫  Divisés en 2 sous groupes :

-> Tumeur péri-hilaire (ou de Klatskin), 60-70 % -> Tumeur distale, soit 20-30 %

  5 % de tumeurs multi-focales

Green FL et al, American Joint Comittee on Cancer Staging 2002

•  Classifications ▫  Non spécifique : TNM

▫  Spécifiques aux CK hilaires :

-> Classification de Bismuth-Corlette +++

  type de chirurgie   inefficace pour évaluer la résécabilité

-> Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)

  évalue la résécabilité : ▫  T1 = 59 % de lésions résécables ▫  T3 = 0% de lésions résécables

TNM : extra-hépatique (tous types)

Stade Tumeur Critères Ganglion Métastase

O Tis In situ N0 Mo

I A T1 Confinée au canaux biliaires N0 Mo

I B T2 Traverse la paroi du canal biliaire

N0 Mo

II A T3 Envahie : le foie, la VB, le pancréas OU une branche unilatérale de la v porte / a. hépatique

N0 Mo

II B T1-3 - N1 Mo

III T4 Envahie : la branche principale de la v. porte, l’artère hépatique commune OU une structure adjacente

Tous N Mo

IV Tous T - Tous N M1

Rentrent en jeu : - Atteinte transmurale -  Atteinte des organes de voisinages

-  Atteinte vasculaire

Classification de Bismuth–Corlette (CK hilaire):

Bismuth H, Corlette MB, Surg Gynecol Osbt 1975

Pas d’envahissement de la confluence

Envahissement de la confluence

Envahissement : - confluence - voie biliaire droite OU gauche

Envahissement : -  confluence -  voies biliaires droite ET gauche - Bifurcation des canaux secondaires

Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (CK hilaire):

Stade Critères

T1 Tumeur envahissant la confluence biliaire avec ou sans extension unilatérale à un canal biliaire secondaire

T2 Tumeur envahissant la confluence biliaire avec ou sans extension unilatérale à un canal biliaire secondaire, avec envahissement d’une branche de la veine porte homolatérale sans atrophie lobaire hépatique homolatérale

T3 Tumeur envahissant le confluence biliaire avec -  Extension bilatérale aux canaux secondaires -  Ou extension unilatérale à un canal biliaire secondaire avec atrophie lobaire controlatérale

-  Ou envahissement de la veine porte

A retenir : -  Utile pour les chirurgiens

-  T1 = 59 % résection

-  T3 = 0 % de résection

Schéma récapitulatif :

CK intra -hépatique

CK extra-hépatique Hilaire

CK extra-hépatique distal

---- Ligament hépato-duodénal

III) Traitements :

a)  Curatifs 1.  Chirurgical 2.  Pré chirurgical 3.  Autres thérapeutiques

b)  Palliatifs

a)  Curatifs

• Chirurgical : ▫  Seul traitement efficace ▫  Problèmes :  Diagnostic tardif ++   20% des patients radiologiquement opérables   1 patient sur 2 récusé en per opératoire..

▫  Mauvais pronostic ++

• But de la chirurgie = marges RO

▫  >1 cm pour les formes infiltrantes ▫  >2 cm pour les formes papillaires

•  Facteurs de mauvais pronostic

▫  Invasion péri-canalaire et péri-neurale ▫  Invasion vasculaire ▫  Marge de résection ▫  Présence de nodule fille

Ebata T et al, Br J surg 2002

•  Critères radiologiques de NON résécabilité : ▫  Envahissement local:

  Envahissement bilatéral des canaux biliaires   Envahissement/occlusion de la veine porte   Atteinte d’un canal biliaire secondaire avec

envahissement/occlusion vasculaire (ah ou vp)   Atrophie lobaire hépatique avec envahissement/

occlusion controlatérale vasculaire (ah ou vp)   Réserve hépatique insuffisante

▫  Envahissement à distance :   Ganglions au-delà du ligament hépato-duodénal   Métastase à distance

•  Soit les stades III et IV des classifications TNM

Anderson CD et al, Oncologist 2004

•  Critères radiologiques de NON résécabilité : ▫  Envahissement local:

  Envahissement bilatéral des canaux biliaires   Envahissement/occlusion de la veine porte   Atteinte d’un canal biliaire secondaire avec

envahissement/occlusion vasculaire (ah ou vp)   Atrophie lobaire hépatique avec envahissement/

occlusion controlatérale vasculaire (ah ou vp)   Réserve hépatique insuffisante

▫  Envahissement à distance :   Ganglions au-delà du ligament hépato-duodénal   Métastase à distance

•  Soit les stades III et IV des classifications TNM

Anderson CD et al, Oncologist 2004

•  Critères radiologiques de NON résécabilité : ▫  Envahissement local:

  Envahissement bilatéral des canaux biliaires   Envahissement/occlusion de la veine porte   Atteinte d’un canal biliaire secondaire avec

envahissement/occlusion vasculaire (ah ou vp)   Atrophie lobaire hépatique avec envahissement/

occlusion controlatérale vasculaire (ah ou vp)   Réserve hépatique insuffisante

▫  Envahissement à distance :   Ganglions au-delà du ligament hépato-duodénal   Métastase à distance

•  Soit les stades III et IV des classifications TNM

Anderson CD et al, Oncologist 2004

•  CK intra-hépatiques = résection du segment hépatique atteint

▫  En cas de résection RO survie à 5 ans allant de 41-63% !

Auteur Année N = Survie à 5ans Survie à 5 ans des RO

De Oliveira 2007 34 40 % 63 %

Miwa 2006 41 29 % 36%

Jan 2005 81 15 % NR

Ohtsuka 2003 50 23 % NR

Uenishi 2000 28 27 % 67 %

Inoue 2001 52 36 % 55 %

Yamamoto 1999 83 23 % 53 %

Madariaga 1998 34 35 % 41 %

Shimada et al, Br J Surgery 2001 Aljiffry et al, J Am Coll Surg 2008

•  CK extra-hépatiques hilaires =

dépend du type de tumeur (Bismuth-Corlette)

-> Type 1 :   Résection complète de la VBP   Curage ganglionnaire   Cholécystectomie

->Type 2 :   Idem + exérèse du segment I

-> Type 3 :   Idem + hépatectomie homolatérale

-> Type 4 :   Rarement opérables..   Peut se discuter la TH ?

Nimuraet al, World J Surg 1990

•  Résultats tous « types » confondus de CK EH hilaires

•  En cas de Ro, survie à 5 ans de 30-50% !

Auteur Année N = Résection hépatique

Ro Survie à 5 ans

Survie à 5 ans des R0

Hasegawa 2007 49 92 % 78 % 40 % 50 %

DeOliveira 2007 173 20 % 19 % 10 % 30 %

Dinant 2006 99 38 % 31 % 27 % 33 %

Hemming 2006 53 98 % 80 % 35 % 45 %

Rea 2004 46 100 % 80 % 26 % 30 %

• CK extra-hépatiques distaux: ▫  1/3 inférieur :

Duodéno-pancréatectomie céphalique (DPC) ▫  1/3 moyen :

Exérèse monobloc de la VBP avec curage ganglionnaire +/ DPC

▫  1/3 supérieur = CK hilaire type 1

Association française de chirurgie digestive, Rapport 1988

•  Résultats tous « types » confondus de CK EH distaux

•  En cas de RO, survie à 5 ans de 27-54 % !

Auteur Année N= Survie à 5 ans

Survie à 5 ans Ro

De Oliveira 2007 229 23 % 27 %

Cheng 2007 112 25 % 26 %

Murakami 2007 36 50 % 62 %

Yoshida 2002 26 37 % 44 %

Fong 1996 45 27 % 54 %

III) Traitements :

a)  Curatifs 1.  Chirurical 2.  Pré chirurgical 3.  Autres thérapeutiques

b)  Palliatifs

a)  Curatifs :

•  Pré –chirurgicaux

▫  Intérêt d’une laparoscopie exploratrice afin d’exclure les patients non opérables ?

▫  Intérêt d’un drainage biliaire préopératoire chez les patients symptomatiques ?

▫  Intérêt d’une embolisation portale préopératoire ?

•  Laparoscopie exploratrice :

▫  But :   carcinose péritonéale ?  métastases intra-hépatiques occultes ?

▫  Certaines études ont montré son intérêt

▫  Recommandations TNCD : si résection curative envisagée (grade C)

Weber et al, Ann Surg 2002 Recommandations thésaurus national de cancérologie digestive 2008

• Embolisation portale sélective

▫  Permet hypertrophie du foie restant de 15-20 %

▫  A envisager lorsque

  Volume de foie sain restant estimé < 20 %   Volume de foie malade restant estimé < 40%

Hemming AW et al, Ann Surg 2003

• Drainage biliaire :

▫  Aucun intérêt en systématique (méta-analyse)

▫  Dans certaines situations :

  Infectieuse : angiocholite ++  Dénutrition majeure par malabsorption   Résection hépatique majeure

Sewnath et al, Ann Surg 2002

Aly et al, Dig Surg 2001 Seyama et al, World J Gastroenterol 2007

III) Traitements :

a)  Curatifs 1.  Chirurgical 2.  Pré chirurgical 3.  Autres thérapeutiques

b)  Palliatifs

a)  Curatif

•  Place des autres thérapeutiques ? ▫  Traitement néo-adjuvant

▫  Traitement adjuvant

▫  Transplantation hépatique

•  Traitement néo-adjuvant

▫  Souvent impossible (AEG, ictère, etc..)

▫  Pas d’étude de haut niveau de preuve:   Chimiothérapie ?   Radiothérapie ?   Radiochimiothérapie ?

▫  Une étude (n=7) avec CK péri-hilaire montre l’intérêt de la photothérapie dynamique..

Wiedmann M et al, Cancer 2003 Thésaurus national de cancérologie digestive

Aucun intérêt à l ’heure actuelle

•  Traitement adjuvant :

▫  Pas de bénéfice prouvé, mais souvent réalisé : 5 FU ? Gemcitabine ? ▫  Recommandations américaines (NCCN

guidelines) :

  CK extra-hépatique :   Ro, No: 5-FU possible   R1, ou N1 : 5-FU recommandée

  CK intra-hépatique :   Ro, No : pas de chimiothérapie   R1 ou plus : chirurgie ou 5 FU ou gemcitabine

National Comprehensive Cancer Network guidelines , www.nccn.org

•  Transplantation hépatique :

-> Pour qui ?

▫  Difficulté d’obtention de marges saines ▫  masse hépatique restante insuffisante

-> Comment ?

▫  Technique en cours d’abandon +++ ->taux de survie à 5 ans de 10-20 % ▫  A noter : protocole MAYO CLINIC, patients HYPER sectionnés, radio-chimiothérapie néoadjuvante

->n= 90, taux de survie sans récidive à 5 ans de 82 %

Suden et al, Am J Transplant 2002 Rosen et al, Am J Transplant 2008

III) Traitements :

a)  Curatifs 1.  Chirurgical 2.  Pré chirurgical 3.  Autres thérapeutiques

b)  Palliatifs

b)  Palliatif

•  Survie médiane en cas de tumeur non résécable de 9 mois

•  But : maintien ou amélioration de la qualité de vie

•  Moyens :

-> Drainage biliaire ++ ▫  Par voie endoscopique ou per cutanée

▫  Privilégier les secteurs fonctionnels

▫  Pose de prothèse métallique >6mois, sinon plastique.

Khan SA et al, Gut 2002

Prat F et al, Gut 1998

-> Chimiothérapie palliative : ▫  Pas de protocole officiel de première ligne

  Drogues les plus utilisées :   Gemcitabine-oxaliplatine +++,   5 FU-Cisplatine, LV5FU-Cisplatine, Capeciatbine-Oxaliplatine..

  Une étude récente (n=241) : stade localement avancé ou métastatique d’emblée ou en récidive :

▫  Gemcitabine ▫  Gemcitabine + cisplatine

->Résultats : Gemcitabine + cisplatine +++

▫  Survie médiane = 11,7 M vs 8,1 M; HR= 0,65 [0,52-0,80] ▫  Survie sans progression = 8 M vs 5 M; HR=0,63[0,51-0,77]

Valle J et al, N Engl J Med 2010

Thésaurus national de cancérologie digestive

-> Chimiothérapie palliative : ▫  Pas de protocole officiel de première ligne

  Drogues les plus utilisées :   Gemcitabine-oxaliplatine +++,   5 FU-Cisplatine, LV5FU-Cisplatine, Capeciatbine-Oxaliplatine..

  Une étude récente (n=241) : stade localement avancé ou métastatique d’emblée ou en récidive :

▫  Gemcitabine ▫  Gemcitabine + cisplatine

->Résultats : Gemcitabine + cisplatine +++

▫  Survie médiane = 11,7 M vs 8,1 M; HR= 0,65 [0,52-0,80] ▫  Survie sans progression = 8 M vs 5 M; HR=0,63[0,51-0,77]

Valle J et al, N Engl J Med 2010

Thésaurus national de cancérologie digestive

-> Chimiothérapie palliative : ▫  Pas de protocole officiel de première ligne

  Drogues les plus utilisées :   Gemcitabine-oxaliplatine +++,   5 FU-Cisplatine, LV5FU-Cisplatine, Capeciatbine-Oxaliplatine..

  Une étude récente (n=241) : stade localement avancé ou métastatique d’emblée ou en récidive :

▫  Gemcitabine ▫  Gemcitabine + cisplatine

->Résultats : Gemcitabine + cisplatine +++

▫  Survie médiane = 11,7 M vs 8,1 M; HR= 0,65 [0,52-0,80] ▫  Survie sans progression = 8 M vs 5 M; HR=0,63[0,51-0,77]

Valle J et al, N Engl J Med 2010

Thésaurus national de cancérologie digestive

▫  Place des biothérapies ?

▫  Existence de nombreuses études de phase II

▫  Résultats prometteurs en association au GEMOX ▫  Bevacizumab (anti VEGF) ▫  Cetuximab (anti EGF) ▫  Erlitinib ▫  Sunitinib ▫  Etc..

-> Piste thérapeutique ? -> Nécessité de RCT !

Park BK et al, Am J Clin Oncol 2006 Philip PA et al, J Clin Oncol 2006

▫  En 2 ème ligne :

  Par analogie au pancréas : Folfiri ?

  CK IH : émergence de la radio-embolisation

-> études préliminaires ont montré une amélioration en terme de survie globale

-> Une étude récente (n=62), stade IIIA, amélioration de la

survie globale après une séance (cisplatine, doxorubicine, mitomycine-C, ethiodol)

▫  Survie médiane à 15 mois ▫  Survie à 1, 2 et 3 ans de 61%, 27% et 8 %

-> Un protocole en cours à St Antoine depuis 2011 :

CHOLANGIOSIR

Salem et al, Cancer 2008 DL Maris et al, Ann Surg Oncol 2009

Matthew V et al, Cancer 2011

Thésaurus national d’oncologie digestive

▫  En 2 ème ligne :

  Par analogie au pancréas : Folfiri ?

  CK IH : émergence de la radio-embolisation

-> études préliminaires ont montré une amélioration en terme de survie globale

-> Une étude récente (n=62), stade IIIA, amélioration de la

survie globale après une séance (cisplatine, doxorubicine, mitomycine-C, ethiodol)

▫  Survie médiane à 15 mois ▫  Survie à 1, 2 et 3 ans de 61%, 27% et 8 %

-> Un protocole en cours à St Antoine depuis 2011 :

CHOLANGIOSIR

Salem et al, Cancer 2008 DL Maris et al, Ann Surg Oncol 2009

Matthew V et al, Cancer 2011

Thésaurus national d’oncologie digestive

▫  En 2 ème ligne :

  Par analogie au pancréas : Folfiri ?

  CK IH : émergence de la radio-embolisation

-> études préliminaires ont montré une amélioration en terme de survie globale

-> Une étude récente (n=62), stade IIIA, amélioration de la

survie globale après une séance (cisplatine, doxorubicine, mitomycine-C, ethiodol)

▫  Survie médiane à 15 mois ▫  Survie à 1, 2 et 3 ans de 61%, 27% et 8 %

-> Un protocole en cours à St Antoine depuis 2011 :

CHOLANGIOSIR

Salem et al, Cancer 2008 DL Maris et al, Ann Surg Oncol 2009

Matthew V et al, Cancer 2011

Thésaurus national d’oncologie digestive

▫  En 2 ème ligne :

  Par analogie au pancréas : Folfiri ?

  CK IH : émergence de la radio-embolisation

-> études préliminaires ont montré une amélioration en terme de survie globale

-> Une étude récente (n=62), stade IIIA, amélioration de la

survie globale après une séance (cisplatine, doxorubicine, mitomycine-C, ethiodol)

▫  Survie médiane à 15 mois ▫  Survie à 1, 2 et 3 ans de 61%, 27% et 8 %

-> Un protocole en cours à St Antoine depuis 2011 :

CHOLANGIOSIR

Salem et al, Cancer 2008 DL Maris et al, Ann Surg Oncol 2009

Matthew V et al, Cancer 2011

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IV) Conclusion

•  Tumeur de mauvais pronostic

•  Peu d’études de haut niveau de preuve •  Prise en charge multidisciplinaire

•  Centres experts •  Chirurgie = traitement de choix (RO+++) •  Chimiothérapie = Gemcitabine + Cisplatine/Oxaliplatine