REPUBLIQUE DE COTE D'IVOIRE UNION - OISClPLINI: - T1lA V AIL

MINISTERE DE L'ENSEIGNEMENT SUP~UR

U.F.R. DES SCIE!'iCES MEDICALES

THESE Année : 2003-2004

pour l' oblcnlion du

DOCTORAT El'i MEDECll'IE (DIPLOME D'ETAT)

INTOLERANCE A L'ASPIRINE~ CHEZ L'ASTHMATIQUE

A propos de 9 cas colliaa en consultations externes de Pneumolotrie au C.H.U. de Cocody

/W$ffdh,t __ ,,,,.,,._k11/ll.,.Hl4

Par

OHOUO BROU Samuel

ÇOMPQSIDQN DU JUBY :

Monsieur le Professeur SANGAJΠAMADOU

Monsieur Je Professeur Agrégé KOFn N'GORAN BERNARD Monsieur le Profes.,eur Agn!aé Y API ACHY

Monsieur le Profos.,eur Agn!gé GIIAZI GOGOUA CASIMIR

UNIVERSITE DE COCO DY U.F.R. DES SCIENCES MEDICALES

LISTE DU PERSONNEL ENSEIGNANT DE L'UfR DES SCIENCES MEDICALES D'ABIDJAN

2003-2004

DOYENS HONORAIRES

"Pierre IIUARD - t'scrrc 11!:NH - l:.dmund Bl:.'R11UND - AI.LANGHA K0/·1-1 'l11é11dor1· - Amome }ANCiNI-AN(iA'fJ:: - 'MANI.AN Kassl Léopold Eloi -

DJEDJ.-': André-Théodore - KA!)/() A11g11src Dieudonne - N·DRI-YOMAN Aya Thcrésc

PROFESSEURS HONORAIRES

'"ASSAI.E N'Dri -AS.~'/ A!)Oll ./JrrJmi: - '"AIT/A l'AO Ro;.:er- .:.AYE Hypolite - /JA/)(>l/AI. .lcun - !!UJA Yau Bernard • l!ON/J{II/AN/J Alain • 8/JNHOMM/i Jean - BONN/-.T IJl·:-J';I//J.UU-.'/S François - "Jacques L'OUCIIEU. A11g11sre HOUUGEADE - JJOUVRY Georges - HOllïUOS-!ON) Ferdinand - A1ichel J.!OUVHY - BR.EïTES Jean- Philippe - BURT-.AU Jean-Paul - "(";tJJAJ\iNES Rayrnond > CLERC IY.'ichel. •COFFI Dick Syfr11i11 - CORNE/' t.ucten - C0/11.11!,H.Y Onezstn Andre - COULIBA/..Y Nangbélé - COJVl'PLI-BONY Kwassy Kwadjo Philipfll' Alphowe - ..,DAGO 1:XRJBI Augustin - *DANON Gisèle - DJ/80 William - D!ARRA Samha - "terre DEI.ORM,IS - DOUCET Jean - Marcet DUCHASSIN - l'au/ ESSOH Nome/ - li17l:' Amhro,."' - EDE Marr.:el - "Dougoutikl FAD/(,"A - GAIÀIS Hervé - *GARANGO - GIORDANO Christian - GUF:SSE!vD Konadio Georges - HAFl'Nlil/ Georges - Max HAZEIIA - HE/10/N l'ierre - *KEIJE t.,.'emel Jean-Baptiste - '"KEITA Clu:iklt Amadou Tùliaue - Pierre Kl~IU·ïJ.IJXJl !·.' - 'Fenlinard Sie KETEKOU - 0/WUASSI Mm111ssé - MICHOU Michel - LANCHOll - 1./él!JIA.I' Michel - ·LEGUY,WEI/ Amuuul - /.ONSDORFE/1 Jean - 1.0UBIERE Robert. ·MANI.AN Kas,,i Lévpold Eloi -METIUS Donnmone -A40RLJER Georgette - JUIN Jean-Dtdter - Rl~NA {JI) Robert - RJTTER Jean - ROUX Co11s1w11 A111oi11e dit S}'LLA - "OUATTARA Kounmé - I'OTOKI Bernant - SA.NGA~~ Souleymane - SA!v'GAJU:T Maùck Auguste - SANllNI Jean-Jacques - SERRL Jean­ Jacques - SOUHl,l'!IAND .Jacques • 1 '/LASCO Jacob - Î',IINDIŒNNE Claud, - WAOIA Coulrbal; Alexandre - WFJ.J,ï-J:flS-1:XNA Jeanne Marie Christiane - ..,YAO-DJE Cltri.,·tophe.

-Dècèdé

DOYEN

ASSESSEURS:

0101\IANOE

NANDJUI DA SILVA-ANOMA ETI

MOl-!ENOU ISIDORE JEAN-MARIE

MANSE BEATRICE SYLVIA HELENA LUISA EDMOND

PROFESSEURS TITULAIRES

1 AGUEBOUNDE Cosme Chirurgie Pédiatrique 2 ANDOB Joseph Pédiatrie 3 BA Zézé Vincent Neurochirurgie 4 BAMBA Méma Om-Rhino-Laryngologie ; BEDA Yao Bernard Médecine Interne 6 BISSAGNENE Emmanuel Maladies Infectieuses et Tropicales 7 BOGUI Pascal Physiologie et Exploration Fonctionnelle 8 BOBOUSSOU Kouadio Marcellin Gynécologie-Obstétrique 9 CAMAR<\ Benoît Mathieu Hépato-Gastro-Eruèrologie JO DAH Cyrille Serge Physiologie et Exploration Fonctionnelle Il DANGUY-AKA KOUASSI Wangah Elisabeth Pneumophtisiologie 12 DELAFOSSE Roger Charles Joseph Psychiatrie 13 DlALLO Amadou Demba Néphrologie 14 Dl0MA1'-0E Mohénou Isidore Jean-Marie Anatomie Pathologique 15 DJEDJE André- Théodore Imagerie Médicale 16 DJEDJE Mady Alphonse Urologie 17 DOSSO-DRETIN Mireille Carmen Bactériologie- Virologie 18 ECHIMANE Kouassi . Antoine Cancérologie 19 EHOUM.Al'I" Armand Léon Guillaume Histo-Ernbryo-Cyto-Génétique 20 BONDE Michel Anatomie Pathologique 21 BOUENOU-AGDO Yveline Marie-Thérèse Pédiauie-Néo-Natalogie 22 GADEGDEKU A.nani Samuel Stomatologie et Chirurgie Maxillo-Faciale 23 KAD10 Auguste Dieudonné Maladies Infectieuses et Tropicales 24 KANGA Jean-Marie Dermatologie- Vénérologie 25 KANGA M.iessan Chirurgie Générale et Digestive 26 KEITA Abdoul Kader Imagerie Médicale 27 KONE Marnourou Gynécologie-Obstétrique 28 KO'<E Nouhou Gyoécolcgie-Obstètrique 29 KOUAKOU N' Zué Marcel Rhumatologie 30 KOt:AME Konan Joseph Pédiatrie 31 KOUASSI Beuzré xeurolocie 32 KOOASSJ Kon;n Bertin O.R.L. eÏ Chirurgie Cervico-Faciale 33 LAMBTh" Yves Chirurgie Orthopédique et Traumatologie 34 LOKROU Lohourignon Adrien Endocrinologie 35 MJGNONSIN David A . .nesthêsie-Réanimation 36 J\10BJOT Mandou Léonard Chirurgie Pédiatrique 37 N'DORI Abouo Raymond François Cardiologie 38 N'DRI Koffi Dominique Anesthésie-Réanimation 39 N'GUESSAN Henri Alexandre Antoine Chirurgie Générale et Digestive 40 Gl\Al\AZANDI Konan Gabriel Anatomie-Urologie 41 NAMA-DL\RRA . Alirnata Jeanne Santé Publique et Méd. Communauraire 42 NIAMIŒY Ezani Kodjo Emmanuel Médecine Interne 43 ODEBOUR! Koudou Paul Maladies Infectieuses et Tropicales 44 ODJ Assamoi Marc Cardiologie 45 ROUX Constant Antoine Chirurgie. Pédiatrique 46 SANGARE Amadou Hématologie Clinique 47 SANGARE Ibrahima Sèga Urologie 48 SANOGO Jbrahîma Hématologie Clinique 49 SESS Essiagne Daniel Biochimie Médicale 50 SOMllO Mambo François Immunologie Générale et Médicale

51 TAGLIANTE- SARACINO CRAPMAN

52 TEA 53 TIMJTE-KONAN S4 TOURE-COULIBALY 55 TOUTOU 56 TURQUIN-Tfü\ORE S7 VARANGO 58 WELFFENS-EKRA

Janine Adele Félicienne Claire Daignékpo Norbert Adjoua Marguerite Karidiata Toussaint Henri Guy Gaston Jeanne Marie Christiane

Santé Publique et Méd. Communautaire Hématologie Clinique Pédiatrie Gynécologie-Obstétrique Médecine Interne Chirurgie Générale et digestive Chirurgie Orthopédique et Traumatologie Gynécologie-Obstétrique

MAITRES DE CONFERENCES AGREGES

1 ABBY 2 AB1SSE

ADJOUA ADOH

5 ADOM 6 AKA 7 AKA 8 AMAN! 9 AMON-DICK 10 AMONKOl: Il ANONGBA

12 AOUSSJ 13 ASSA 14 ASSE 15 ASSOUMOU 16 ATT!A 17 BAMBA 18 BAI\A 19 BAKKOLE-SAN/1~ 20 BOA 21 BONI 22 BONNY 23 COULIBALY 24 D'BORPOCK 25 DA SILVA-ANOMA 26 DANHO-KAKOU 27 DICK 28 DIE-KACOU 29 DJEHA 30 DJESSOU 31 EDOH 32 EBOUO 33 EITTJA 34 EKRA 35 ET! 36 ETTE-AKRE 37 FANY 38 FAYE-KETIE ACID

Blaguer Clément Agba Ritb Pascal Adoh Ahoussi Hilaire Gblanh Kassy François-Philippe Joseph N'Goran Flore

Imagerie Médicale lmmunologie-Transfusion Sanguine Oto-Rhino-Laryngologie Cardiologie Médecine Interne Sromarologie et Chirurgie Maxillo-Faciale Biostatistique et informatique Médicale Psychiatrie Pédiatrie

Akpo . Antoine Anesthésie-Réanimation Danho Simplice Florentin Rodgers Eba François Allou N. Dri Henri Aka Koffi Alain Insa Abdoulaye Roumanatou Yapo Félix Ehouman Serge Auguste Jean Sylvain Gaoussou Ahoua François de Sales Svlvia Helena Luisa B3ssin Jeannette Kobinan Rufin Henri Maxime Djokouéhi Sossé Prosper Vincent Florent Somian Francis Frédéric François Alain Edmond Evelyne Elie Adama Yaobla Hortense

Gynécologie-Obstétrique Maladies Infectieuses et Tropicales Stomatologie et Chirurgie Maxille-Faciale Chirurgie Plastique et Réparatrice Parasitologie Héparo-Gasrro-Entérologie Chirurgie Orthopédique et Traumatologie Chirurgie Orthopédique et Traumatologie Chirurgie Pédiatrique Neurologie Gynécologie-Obstétrique Médecine du Travail Pneumophtisiologie Anatomie Pathologique Chirurgie Pédiatrique Hématologie Clinique Chirurgie Pédiatrique Pharmacologie Clinique Dermatologie- Vénérologie Biochimie Médicale Bactériologie-Virologie Oto-Rhino-Laryngologie Chirurgie Générale et Digestive Cardiologie Rhumatologie Oto-Rhino-Laryngologie Ophtalmologie Bactériologie-Virologie

39 GBAZI Gogoua Casimir Imagerie Médicale 40 GNAGNE Yadou Maurice Anatomie 41 GJ•HONSAHE Dazé Appolinaire Néphrologie 42 KAKOU Aka Rigobert Maladies Infectieuses et Tropicales 43 KAKOU Guikahué Maurice Cardiologie 44 KAKOU Konan Médard Anatomie Neurochirurgie 45 KANGAB ·Diékouadio : Pédiatrie-Néo-Natalogie 46 Kassanyou SALAMI Anatomie-Chirurgie 47 KOFFI Eric Martin Alain Sénou Chirurgie Générale et Digestive 48 KOFFI Kouamé Santé Publique et Méd. Communautaire 49 KOFFI N'Goran Bernard Pneumophtisiologie 50 KOFFI N' Guessan Marcel Santé Publique et Méd. Communautaire 51 KOKOUA Alexandre Anatomie-Chirurgie 52 KOl'Œ Drissa Psychiatrie 53 KONE Safédé Ophtalmologie 54 KOUASSI Jean-Claude Chirurgie Générale et Digestive 55 KOUASSI Kanga Chirurgie Cardia-Vasculaire 56 LOBOUES-KOUACOc Marie Jeanne d. Arc Hépato-Gastro-Emérologie 57 MANZAN Konan Uroloeie 58 MEITE Mori Immunologie Générale et Médicale 59 N'DRJ-YOMAN Aya Thérese Hépato-Gastro-Entérologie 60 N'GBESSO Roger-Daniel imagerie Médicale 61 N'GOM Abdoukarim Séverin Pneurnopmisiologie 62 NAI\DJUI Manse Béatrice Rééducation Fonctionnelle (Physiatrie) 63 OUATTAR~ DilaïNoël Imagerie Médicale 64 OUATTAR~ Doignan Médecine lmeme 65 OUATIARA Souhaliho Physiologie et Exploration Fonctionnelle 66 OUATIARA Ossénou Chirurgie Pédiatrique 67 OUEGNIN Georges A.rmand Alexis Urologie 68 OUBON Jean Parasitologie 69 OULAI Soumahoro Pédiatrie 70 RJCHARD Kadic Michel Chirurgie Plastique, Reconst et de l'Esthètique ïl SEKA As.si Remi Imagerie Médicale 72 SONM- AFFOUNDAB-

DOUAYOUA Thérèse Aàélaide Armait Neurologie 73 TANA.UR Yves Raymond Chirurgie Thoracique 74 TOURE Stanislas André Chirurgie Orthopédique e1 Traumatologie 75 VARLET Guy Gervais Aka Neurochiruraie 76 YAI'I Achy Pneumophtisiologje 77 YAI'l-YAPO Chia Paulette Radiologie 78 YAPOBI Yves René Anesthésie-Réanimation 79 YAVO Jean-Claude Pharmacologie Clinique 80 YOBOUET-YAO Pauline Dermatologie- Vénérologie-Allergologie

MAITRES-ASSISTANTS

ACHY 2 ADEOTI

ADINGRA ACBO-GROGA BADA ADJOBI

5 ADO-ADO-MENSAB 6 ADONIS

ADOU-BRYN AGOB

9 AHNOUX-ZAllSONRE 10 AKA-KOFFI 11 AIŒ-TRABOULS! 12 AKOUA-KOFFl 13 AMORJSSA1'-i-FOLQUET 14 ANKOTCHE 15 ASSI 16 Bakary 17 BOKA 18 Brahima 19 BURAIMA 20 BOKOSSA-Jl'L'JIIBO 21 CASAN.ELLI 22 CISSE-CAMARA 23 COULIBALY 24 COULIBALY 25 DABOIKO 26 DAGNAN 27 DASSE 28 DATIE 29 DIETB 30 DOMOt;A 31 EBOULE-ABOA 32 EBOUE 33 FAL 34 GBERI 35 GOTTA 36 GUEDEGBE 37 KACOU-N'DOUBA 38 KELI 39 KENDJA 40 KODJO 41 KOFF! 42 KOFFI 43 KOK<\N 44 KONAN 45 KONAN 46 KONE 47 KOUADIO 48 KOUAKOU 49 KOUAME

Ossey Benin Mansour Franck Raymonde Marie Happie Ello Jean René Marie Isabelle Apo Laurence Ya Kofli Daho Serge Antoine Biansoit Yoboukoi Agbatouhabéba Viviane Emilie Colette (Ama) Evelyne Léonore Gnankon Chantal Amah Madeleine

Nicole

A.mos Amonchyépo Ablan Berthe OUATTA.RA Boni Michel DlARRA Fataho Ernestine D'Istria Ange Jean-Marie Massara Adama Makan Félix Jean-Claude N'Cho Simplice Séry Romuald Ange Michel Atafy Gaudens Kouao Médard Serge Alloua Corinne Serge Paul Arame lldevert Patrice Séry Fréjus Félix Sêraphin Adéle Elie Kouassi Flavien Hyppolyte Richard Kouakou Emmanuel Kouassi Gustave Alexis Victorien Kouadîo Emmanuel Kouamé Paul Gérard Brahima Kofli Germain Firmin Dibi Benin

Biophysique Biochimie Médicale

Médecine interne Gynécologie-Obstétrique Histo-Ernbryo-Cyto-Génétique Pédiatrie Parasitologie

Chirurgie Orthopédique et Traumatologie Ophtalmologie Oto-Rhino-Laryngologie Cardiologie Pédiatrique Bactériologie- Virologie Pédiatrie Médecine Interne Neurologie Stomatologie et Chirurgie Maxille-Faciale Anatomie Pathologique Chirurgie Générale et Digestive O,o-Rhino-Laryngologie Gynécologie-Obstétrique Chirurgie Générale e1 Digestive Biochimie Médicale Chirurgie Générale et Digestive Maladies Infectieuses et Tropicales Rhumarolozie Santé Publique et Médecine Sociale Immunolozie Générale et Médicale Réeducati;n Fonctionnelle (Physîatrie) Chirurgie Pédiatrique Pneumophtisiologie Cardiologie Maladies lnîecrieuses et Tropicales Chirurgie Orthopédique et Traumatologie Dermatologie- Vénérologie Anatomie Chirurgie Orthopédique et Traumatologie Bactériologie-Virologie Chirurgie Générale et Digestive Chirurgie Thoracique Gynécologie-Obstétrique Anatomie Pathologique Hématologie Clinique Irnacerie Médicale Stomatologie et Chirurgie Maxillo-Faciale Urologie Chirurgie Orthopédique et Traumatologie Chirurgje Générale et Digestive Gynécologie-Obstétrique Chirurgie Pédiatrique

50 KOUA!"1E Yao Julien Chirurgie Générale et Digestive 51 KOUASSI François Xavier Ophtalmologie 52 KOUTOUAN Annick Biophysique 53 MOB Elloh Nicolas Félix Chirurgie Pédiatrique 54 N'GOAN-DOMOUA Anne-Marie Imagerie Médicale 55 N'ZJ Kouassi Paul Imagerie Médicale 56 NIANGUE-BEUGRE N'Drin Martine Pédiatrie 57 OREGA Marc Euloge Dessus Pédiatrie 58 OUEDRAOGO-YANGJl;J Yolande Médecine Interne 59 PRINCE Agboàjan Adjétè Pédiatrie 60 QUENUM Guillaume David Cyprien Gynécologie-Obstétrique 61 TANO-AIE Arnenan Laure Gynécologie-Obstétrique 62 TANON-ANOB Blah Marie José Oto-Rhino-Laryngologie 63 TETCHJ Yavo Denis Anesthésie-Réanimation 64 TRE-YAVO Mireille Histo-Ernbryo-Cyto-Génétique 65 SORO Lacina Anesthésie-Réanimation 66 YU.ASCO Brigitte Emma Anesthésie-Réanimation 67 WOGNIN Sangah Barthélémy Médecine du Travail 68 YAO Toutoukpo Hématologie Clinique 69 YAPO Patrice Chirurgie Générale et Digestive 70 Y APO-AEVOUELŒ

KOUASSJ Florence Cardiologie 71 YAPO-ETTE Hélène Abouheu Médecine Légale 72 YEBOUE-KOUAME Brou Yves Médecine du -Travail 73 YEN01' Kacou Sébastien Chirurgie Générale et Digestive 74 YEO Ténéna Niona Louis-Philippe Anesthésîe-Rèanimarion

MAITRE-ASSISTANT MONO-APPARTENA1'T

N'KO Marcel Biochimie

ASSISTANTS-CHEFS DE CLINJOUE

ABAULETH 2 ACKOUNDOU-

li'GUESSAli ADJORLOLO-SANOGO ADOUBI AKA A.NGHùl-DIARRA AKAFFOU-ADJA AKE-ASSI AKE ALLAH

10 ANOUMOU 11 ANZOUAN-KACOU

12 ANZOUAN-KACOU 13 ASS1 14 AYE 15 BA 16 BAKASSA 17 BASSA 18 BE 19 BENIEBI 20 BERETE 21 BINLIN-DADŒ

22 BLEGOLE 23 BONI 24 BONI 25 CISSE 26 COUITCHERE GUE! 27 COULŒALY 28 COULIBALY 29 COULIBALY 30 COULIBALY 31 COULIBALY 32 COULIBALY 33 COULIBALY 34 COULIBALY-DIDI-

KOUKO 35 COULIBALY-ZERBO 36 COWPPLI-BONY 37 DAIX 38 DEDE 39 DEKOU 40 DLABATE 41 DIOMANDE 42 DJE BI DJE-ASSl 43 DREESEN 44 ECRA-ELIDJE

Yao Raphaël

Kan Clément Adjoua Christiane -Innocent Evelyne Marie-Françoise Adjoua Evelyne Marie Hélène Sassor Odile Purifine Kouadio Emile N'Guessan Michel Evelyne Reine Marguerite Anoumon Jean-Baptiste Constant YikpéDenis Ndoungou (à titre étranger) Traoré Lamine Serge AJex.is Kouadio Modeste Jeancis Vroh Joseph Rokia Renée Hélia Ayakan Gnanrninlin Wôhadjinan Oblé Clément N'Guessan Raymond Séverin Lassina Line Sylvie Abou Ali Bakary (à titre étranger) Fahan lido Noël Ramata

Ournou Judith Férima Ahou Pascale Ahou Thomas Joseph N'Dri Simon . Angoran Hyjin Aboubakar Sidiki Abdoulaye Valérie Lou-Nahié Alice Julienne Joseph

dite

Gynécologie-Obstétrique

Néphrologie Ophtalmologie Cancérologie Neurologie Pédiatrie-Néo-Natalogie Pédiatrie Santé Publique et Méd. Communautaire Hépeto-Gastro-Entérologie Chirurgie Orthopédique et Traumatologie

Sromatologie et Chirurgie Maxille-Faciale Cardiologie Hépato-Gastro-Entérologie Anesthésie-Réanimation Héparo-Gastro-Emèrologie Chirurgie Cardiaque Cardiologie Chirurgie Orthopédique et Traumatologie Santé Publique et Médecine Sociale Ophtalmologie

Anesthésie-Réanimation Chirurgie Générale et Digestive Neurochirurgie Ophtalmologie Pédiatrie Pédiatrie Chirurgie Orthopédique et Traumatologie Radiolozie Chirurgie Pédiatrique Ophtalmologie Cardiologie Urologie Pédiarrie

Cancérologie Pédiatrie Neurologie Pneumophtisiologie Imagerie Médicale Urologie Radiologie Stomatologie et Chirurgie Maxillo-Faciale Chirurgie Orthopédique et Traumatologie Anesthésie-Réanimation Dermawiogie-Vénérologie

45 EBOUNOUD Hyacinthe l ean Clotaire Anesthésie-Réanimation 46 EHUI Eboï Maladies Infectieuses et Tropicales 47 EKRA Kouadio Daniel Santé Publique et Méd. Communautaire 48 ELOIFLII\ Banga Anesthésie-Réanimation 49 EN0B Slanziahuélie Jacob Euloge Pédiatrie 50 FAI,L Aïssatou Santé Publique el Méd. Communautaire 5] GBE Kassieu Ophtalmologie 52 GOGOUA Dalle Raphaël Chirurgie Orthopédique et Traumatologie 53 GONDO Diomandé Gynécologie-Obstétrique 54 GUIE Yéret Privat Gynécologie-Obstétrique 55 HARDING EkouéDiana Cardiologie 56 HARDING Mouan Béatrice Stomatologie et Chirurgie Maxillo-Faciale 57 HORO Gninlgnînrin Apollinaire Gynécologie-Obstétrique 58 KABA Lanciné Chirurgie Plastique et Reconstructrice 59 KACOU Aka Désiré Chirurgie Orthopédique et Traumatologie 60 KISSI Henriette Ya Hèpato-Gastro-Entérologie 61 KOFFI Kouadio Achille Gynécologie-Obstétrique 62 KOFFI Kouakou Anesthésie-Réanimation 63 KONAN Blé Rémy Gynécologie-Obstétrique 64 KONAN Konan Denis Oxyologie (Médecine d'Urgence) 65 KONAN Kouassi Jean Oxyologie (Médecine d'Urgence) 66 KONAN Yao Lucien Maaloire Chirurgie Générale et Digestive 67 KONAN-TOURE Akissi Marîe-i,;uise Ophtalmologie 68 KONE Seydou Chirurgie Orthopédique et Traumatologie 69 KONE Tahirou Radioloaie 70 KOSSOKO Issa Hyppolyte Chirurgie Plastique et Reconstructrice 7] KOUADJO N'Dri Laurent Chirurgie Générale et Digestive 72 KOUAME Kanga Dermatologie-Vénérologie 73 KOUAME Kouadio Joseph Anesthésie-Réanimation 74 KOUAl'\1E N'Goran Jmagerie Médicale 75 KOUASSJ Aya Colette Ophtalmologie 76 KOUASSI Boko Alexandre Pneumophtisiologie 77 KOUASSI YaoMathurin Oto-Rhino-Laryngologie 78 KOUKOUGNON Gbodo Michel . Anesthésie-Réanimation 79 KOUYATE Salifou Gynécologie-Obstétrique 80 KRA.1\10H Kouadio Euloae Cardiologie 81 LAGOU Delphine Amélie Néphrologie 82 LASME-GUILLAO Berthe Evelyne Pédiatrie 83 M'BRA Kouassi Cancérologie 84 MAHASSADI Kouarné Alassan Hépato-Gasrro-Entérologie 85 MANOU Kofii Benjamin Rééducation Fonctionnelle (Physiatrîe) 86 MOUSSA Bakary Chirurgie Générale et Digestive 87 N'DRJ Oka Dominique Neurochirurgie 88 :-1' GUESSAN Koffi Gynécologie-Obstétrique 89 N' GUESSAN Konan Edouard Gynécologie-Obstétrique 90 N'GUESSAN-KOFFT Isabelle Léa Rosine Oto-Rhino-Laryngologie 91 NANDIOLO KONE-

ANELONE Rose Chirurgie Pédiatrique 92 /ŒOLTABE Modjirom (à titre étranger) Santé Publique et Méd. Communautaire 93 J\JOBLE Ghislain Anesthésie-Réanimation 94 OUALI Boubacar Rhumatologie

95 OUATIARA Baly Rhumatologie 96 SANGARE Abdoulaye Dermatologie- Vénérologie 97 SANOGO Sindou Médecine Interne 98 SEl'l:l Konan Gynécologie-Obstétrique 99 SICA Asso (!RF ADZOPE) Chirurgie Plastique 100 SIE Essoh Jean-Baptiste Chirurgie Orthopédique et Traumatologie 101 SISSOKO Ja:cques Auguste Souleymane Anesthésie-Réanimation 102 SORO Kountélé Gona Bakary Chirurgie Générale et Digestive 103 SORO-KONE Mariam Pédiatrie 104 SOUAGA Kouassi . Antonin Chirurgie Cardia-Vasculaire 105 TANON Koffi Aristophane Maladies lnfectieuses et Tropicales 106 TEGNAN Ebba Jacques Arsène Gynécologie-Obstétrique 107 TIEM:BRE lssaka (à titre étranger) Santé Publique et Méd. Communautaire 108 TOURE-ECRA Ana F atoumata Gynécologie-Obstétrique 109 TRa\ORE Lassina Chirurgie Générale et Digestive JJO VE Diomandé Psychiatrie Ill YAO Bathaix Mamert Fulgence Hépato-Gastro-Enrérologie 112 YAO Blaise Urologie 113 YAPO Yapo Paul Anestbésie-Réanimarion 114 YEO Sitiènèhin Chirurgie Plastique et Reconstrucoice 115 YEO-TEJ'ŒJ\A Yessonauilana Jean-Marie Psychiatrie 116 YODA Moussa- Oro-Rhine-Laryngologie I 17 YOFFOU-ANDR.E Liliane Ophtalmologie 118 YOTJO Ayékpa 010-Rhino-Laryngologie

ASSISTANTS-CHEFS DE BJOCLINIOUE

AKRE BAKAYOKO BAL-1.YSSAC BONI-CISSE BOTTI BROALET DA UBREY-POTEY

8 ETTE-DIENG 9 KAKOU 10 KEITA li KOUM:Π12 KOUASSJ-M'BENGUE 13 KOUASSI 14 MONDE 15 N'DHATZ- COMOE 16 1'ANBO 17 1'1GUE 18 OUATTARA 19 SAKHO 20 SIRANSY-BOGUI 21 TOLO 22 TROB 23 TUO 24 VM1Y 25 YAO 26 YAPO 27 ZUNON-KIJ'RE 28 ZUNON-KIPRE

GUESSENND-KOUADJO HŒN KOFFI KOUAME-KOUABEKA TOURE

ABBY-BAILLY

AKA KAHAN

Dagra Paul Souleymane Eric Wenceslas Joseph Cho N'Din Cethérine Koffi Maman Y ou Espérance Thérèse Cotran Elisabeth Augustine Mustapha dit Moussa Kouassi René Aya Alphonsine Yao Mathias Aké Absalome Emeraude Eba Chantal Danho Clotaire Luc Djibril Charles Guillaume Sidi Samba Kouabla Liliane Aïssata Emile Nalourao Gboignon Michel Gnangoran Victor Chia Gisèle Eric Emile Gnogbo Yvan Jacques-Olivier Toualy

Immunologie Générale et Médicale Bactériologie- Virologie Pharmacologie Clinique Bactériologie-Virologie Médecine Légale Anatomie-Neurochirurgie Pharmacologie Clinique Anatomie Pathologique Pharmacologie Clinique Physiologie e1 Exploration Fonctionnelle Anatomie Bactériologie- Virologie Médecine du Travail Biochimie Médicale Hématologie Clinique Hématologie Clinique Biostatistique et Informatique Médicale Anatomie Histo-Ernbryo-Cyto-Génétique Immunologie Générale et Médicale Hématologie Clinique Anatomie Pathologique Physiologie et Exploration Fonctionnelle Pharmacologie Clinique Histo-Embryo-Cyto-Gènetique Parasitologie-Mycologie Biophysique A . .natomie-Neurochirurgie

ATTACHES DE RECEŒRCHE

Aya Nathalie Sansan Kouadio Dominique Adj a Henriene Attiényo Honoré

ENSEIGN"EME1'T SECONDAIRE

Hortense Philomène

Marie-Thérèse

Mossouma Georgette Koffi Pierre

Anglais Anglais Anglais

IN T OU :RA NC E ,\ L·Asl'IRJ1"f" c:m:t L.:\STl]MATlQVf.

l,NtRODZUCTION

l'Ht:St: DE DOCTORAT EN ~IEDEC:l~E l'RESlt:-TF,t; ETSOIJI t;NJ;E Pt.:BLIQIJ,.;MENT PAK M. S:ani11~1011ouo nncu ,~ 18tOJ ,2004

IY TO t.t:RAKCE A 1: .-\ !o.1 -'I IU N f.• cnsz L·ASTllkUTIQt:E

Depuis un peu plus d'un siècle, l'acide acétylsalicylique {Aspirine®) a

été largement utilisé pour ses propriétés antipyrétiques, analgésiques, anti­

inflammatoires et anu-aqréqant plaquettaire. Cependant, peu après son

introduction dans la thérapeutique, de nombreuses manifestations que l'on

qualifiera de "type allergique" ont été rapportées, mais avec une fréquence

rare par rapport à la grande utilisation en prescription ou en automédication

de l'aspirine. Le mécanisme de ces manifestations étant encore largement

débattu malgré les recherches de ces 30 dernières années, il est apparu

prudent de ne pas utiliser le terme "allergie" mais de se contenter de celui

d'hypersensibilité ou d'intolérance à l'aspirine (50) ..

Parmi les manifestations de cette intolérance à l'aspirine, l'asthme

semble occuper une place prépondérante. L'asthme est une maladie

inflammatoire chronique des bronches qui, chez des individus

génétiquement prédisposés, entraîne des épisodes d'oppression

thoracique et de toux, particulièrement la nuit et/ ou au petit matin.

Ces symptômes sont généralement associés à une obstruction bronchique

d'intensité variable réversible spontanément ou sous l'effet de la

thérapeutique. Cette inflammation entraîne une majoration de l'hyper réactivité bronchique à divers stimuli. En 2001, dans le service de

Pneumologie du CHU de Cocody, KOFFI a montré que l'asthme est une

pathologie fréquente en Côte d'Ivoire. En milieu hospitalier, elle représente

5% des malades hospitalisés et 25% des malades vus en consultation de

Pneumologie (32). Cette même étude a révélé, à partir de l'interrogatoire

des patients, que 6,76 % des asthmes sont d'origine médicamenteuse et

que dans cette variété, l'aspirine est au 1er rang des médicaments

incriminés (66,67 % des cas ).

TH~SE OE IX>CTORAT EN ~11:.DECr.-.'E PH:f.SENTEE t:TSOlJJl-'.SUt; PUD!.JQliE~H;NT l'AR M. s.,,..,.~1011ouo nROU le 111103/2004

Il nous est alors apparu important d'étudier cette forme particulière

d'asthme qui jusqu'ic i n'a fait l'objet d'aucune publication en Côte d'Ivoire

bien que revêtant une gravité potentielle .

L'objectif général de notre étude est d'identifier le profil de l'asthmatique

sujet à une intolérance à l'aspirine.

Les objectifs spécifiques sont de :

Identifier le profil épidémiologique des patients asthmatiques sensibles à

l'aspirine

Préciser les caractéristiques cliniques de la maladie de WIDAL

Préciser les aspects paracliniques de cette affection.

Déterminer les principes thérapeutiques et apprécier l'évolution à moyen

terme de l'asthme à l'aspirine.

................. ··-··"······ ··-···· ·-· THESI:. DE IX>CTOKAT EN MlmEC.:JNt; PRESE:-.TEE ETSOUTENUt: l'UBUQUEMENT PAR

M.S,,murlOIIOUOUROU lot 18/0)fl004

IN Tt)L l. l{ , \ '.\ ( .'E A L ',\S l1IH.Jt..l('" {.'IJEZ t·As111M,\110l 1,

VVfMltVt VA~llt : / t;t~tl2ALITt~

'JlH:SF. l)E rxx-rox.cr 1:-:N MLl)l,('JNE 1'1u:sr:~TJ::I:: ETSOLlliNtlf, l'UDUQUJ\~Œ~~r PAR ~l.S:11nurlOIIOllO!lllOIJ li 18/0)1206"

CHAPITRE 1 : GENERALITES SUR L'ASPIRINE

1- HISTORIQUE

L'histoire de l'aspirine commence il y a plusieurs millénaires avec les

Sumériens qui utilisaient les feuilles de saule comme antidouleur, puis

HIPPOCRATE (env. 460-377 av. J.C.) qui préconisait, pour soulager la

fièvre, une décoction d'écorce de saule blanc (sa/ix a/ba). Au XVllléme

siècle, un pasteur, Edward STONE, de Chipping Norton (Oxfordshire,

Angleterre) utilise ce même breuvage comme remède antidouleur et

antypirétique. Son raisonnement se fonde sur deux observations qui, bien

que peu scientifiques, sont caractéristiques des débuts des médicaments.

• Première constatation : la saveur amère de la décoction

de saule lui rappelle celle de l'écorce de quinquina

(principe actif : quinine) importée depuis peu par les

Jésuites en Europe pour soigner la malaria. (Même

saveur, même propriétés et .. moins chère).

Deuxième constatation : la théorie des signatures. A

cette époque, les fièvres étaient fréquentes dans cette

région humide de l'Angleterre. Or le saule est un arbre

qui affectionne les régions marécageuses et qui

supporte donc l'humidité. Il doit donc contenir les

principes qui lui permettent de résister à de telles conditions.

Un pharmacien français, Pierre J. LEROUX (1795-1870), applique à

l'écorce de saule les "recettes" utilisées pour extraire la quinine de l'écorce

de quinquina. Il isole et teste le principe actif qu'il nomme la salicifine.

THl-:Sf, ce DOCTORAT EN MEl>ECJ~E PRl::St:l\TIE ET SOUTE.NUE VUBIJQUf:~tENT PAR M.S.mutlOUouonnou le tll/OJ/1004

.''."!? _LERANCE A L'ASPlRJ.sE'•cHE2: 1_.·'."sTIH,·IATlQUf:.

En 1835, à Berlin, Karl J. LÔWIG, isole et identifie l'acide salicylique

comme étant le principe actif d'une plante à propriétés antipyrétiques, la

reine des prés ou spirée ulmaire (spirea u/maria). Peu après Raffaele

PIRIA de l'Université de Pise (Italie) retrouve cette substance à partir de la

saliciline qu'il identifie comme étant le résultat de la condensation de

l'alcool orthohydroxybenzylique et du glucose.

L'acide salicylique n'est pas le remède parfait Il présente différents

effets secondaires tels qu'une saveur très désagréable et l'irritation de la

bouche, de l'estomac et de l'intestin. En masquant certains groupements,

il est possible d'atténuer ces désagréments tout en gardant les aspects

positifs de la molécule. En 1853, Charles GERHARDT à Montpellier

(France) réalise la synthèse de l'acide acétylsalicyiique.

~a méthode de GERHARDT étant difficilement réalisable, Félix

HOFFMANN met au point une nouvelle métnode de synthèse de l'acide

acétylsalicylique. L'histoire raconte qu'HOFFMANN avait été poussé dans

ses recherches par le désir de soulager les douleurs de son père atteint de

rhumatisme articulaire très douloureux.

Cette molécule fera l'objet en 1899 d'un brevet sous le nom

d'ASPIRINE®. Ce nom provient de la conjonction du préfixe a- (la réaction

d'acétylation et de -spirine pour la spirée. Les premiers comprimés seront fabriqués par BAYER en 1900 .

..••.•....•.......•................................................... ,_ ,_ -.- --·- THESE DE 1XX..'TORAT EN m:m:CJNF. PRESE!\"TEE ET SOlJTENUE l'UHI.JQL:IC:.MENT PAR

!1.I.S..111utlOIIOUORROU t.: 18/0312004 6

11- PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES (84)

L'aspirine est l'ester salicylé de l'acide salicylique. Elle est

rapidement hydrolysée in vivo en acétate et salicylate. Elle se présente

sous la forme d'une poudre blanche cristalline ou de cristaux blancs qui

peuvent avoir une légère odeur. Elle est partiellement soluble dans l'eau et

complètement soluble dans l'alcool.

Chaque gramme d'aspirine contient approximativement 760 mg de salicylate.

La stabilité de l'aspirine dépend du degré d'humidité, de la

température et du pH. Plus la température et le degré d'humidité sont

importants, plus l'aspirine est hydrolysée en acétate et en salicylate,

émettant une odeur vinaigrée La stabilité de l'aspirine est maximale pour

un pH compris entre 2 et 3, intermédiaire pour un pH de 4 à 8 et minime

pour des pH inférieurs à 2 ou supérieurs à 8.

Des solutions aqueuses peuvent être obtenues à partir de poudres

ou de comprimés effervescents tamponnés. Le pH de ces solutions se

situe entre 6 et 7 et l'aspirine reste non hydrolysée à plus de 90% pendant approximativement 1 o heures à température ambiante.

111- PHARMACOCINETIQUE

La pharmacocinétique de l'aspirine est variab!e selon la forme galénique.

111-1 RESORPTION

Lors d'une administration orale, l'aspirine, massivement résorbée au

niveau de l'estomac et du duodénum (80 à 100%), est hydrolysée partiellement au niveau de la muqueuse intestinale et lors du premier passage hépatique.

THESE DE DOCTORAT EN Mrn1-:c1:-iE rRESENTEE ET SOlfl"FlWI:: J>UBUQUE~-IENT PAR M.S11nmtlOIIOUOHkOU le 111/0JllOCM

La biodisponibilité de l'aspirine non hydrolysée issue des formes

gastro-résistantes serait moindre que celle issue des formes galéniques

habituelles, qui est de 40-50%. Le pic plasmatique est atteint en 20

minutes à 2 heures pour les formes solubles et à libération rapide et en 6 à 8 heures pour les formes gastro-résistantes. Ces dernières peuvent être

résorbées plus rapidement si elles sont croquées (11). En cas d'administration rectale, la résorption est lente et dépend du

temps de contact. En général, de 20 à 60 % de la dose est résorbée si le

suppositoire reste en place pendant 2 à 4 heures et de 70 à 100 % si le contact est d'au moins 1 O heures.

111-2 DISTRIBUTION

L'aspirine a un volume de distribution de 0, 15-0.2 1/kg. Elle diffuse

dans la majorité des tissus et des fluides corporels. A la différence de

l'acide salicylique, elle est peu liée aux protéïnes plasmatiques.

Cependant, l'aspirine peut acétyler l'albumine sérique, gênant la fixation

d'autres molécules comme la phénylbutazone. L'acétylation de l'albumine sérique est. quant à elle inhibée par le salicylate (9).

111-3 METABOLISME

La demi-vie plasmatique de l'aspirine est de 13 à 31 minutes. Une

partie est hydrolysée en acétate et salicylate par les estérases présentes dans la muqueuse gastro-intestinale.

Après absorption, l'aspirine non hydrolysée est hydrolysée par les

estérases principalement hépatiques, mais aussi plasmatiques, érythrocytaires et du liquide synovial.

TUF.SE DE 00Cll)JUT EN MEDECl~J:: PRESENTEE ETSOLrfl;,\"UF, PUDUQUF.MENT P,\R M.Sa,u11~1ououonRou 1c 181<1112004

l~ 'l(ll.t.KA :'1.CE ,, J,'M il'III.IN t;"' (;111'..i'. l.'ASTIIM ,\llO llE

Après hydrolyse, la pharmacocinètique est celle de l'acide salicylique.

Son volume de distribution est faible (0, 12 à 0, 14 1/kg}, car aux

concentrations thérapeutiques, il est fortement fixé aux protéines

plasmatiques et en particulier à l'albumine. Le métabolisme de l'acide

salicylique est hépatique et se fait par quatre voies métaboliques. Il est

dose-dépendant pour des doses inférieures à 300 mg, suivant une

cinétique de premier ordre (linéaire}, alors que pour des doses supérieures

la capacité d'élimination de l'acide salicylique par le foie est limitée, ayant pour conséquence son accumulation (9).

111-4 ELIMINATION

Seulement 1% de la dose d'aspirine est excrétée sous forme

inchangée dans les urines. Une faible partie de l'acide salicylique non

métabolisé est éliminée par le rein, le reste l'étant sous forme de métabolites inactifs (9).

111-5 MECANISME D'ACTION

Ce n'est que dans les années 70 que les travaux de VANE ont mis

en évidence les conséquences de la dégradation des lipides des

membranes cellulaires, dans le cadre de phénomènes associés : fièvre, inflammation, douleur (89).

L'aspirine bloque une enzyme clé de la cascade de l'acide

arachidonique de manière irréversible, d'où ses actions ubiquitaires.

La prostaglandine endoperoxyde synthétase (PGHS) ou cyclo-oxygénase

(COX) est l'enzyme clé de cette cascade aboutissant à la formation des

prostaglandines et de molécules apparentées : thromboxanes et prostacyclines. (Fig. 1)

l'IIESE ee IXX.'TUKAT IS .\IEl)ECINE l'IŒSEN"IU~ ~-1· SOlJl'ENUt: l'UBUQUF.MI\NT l'AK .\t.Sa11u, •. 1011ouonuou lo! 11ttOJ1200~ 9

INTO I.ERANCE A l.'A S l'Jlt l~'r.-'< .:J IFZ l. 'A !.T ll~ ·IA T l()U E

PHOSPHOLIPIDES MEMBRANAIRES

l ACfDE ARACHIDONIQUE

i ENDOPEROXYDASES

CYCLO-OXYGENASE I COX-!

ASPIRINE®

0

~ cox.z ASPIRINE®

COX-! ~ 0

'~ PROST,'KITLINE - VASODIT.ATATEUR - ANTI-AGREGANT PLAQUETIAIRE

THROMBOXANE - V ASOCONSTRJCTEUR - AGREGANT PLAQUETTAIRE

LEUCOTRIENES - ANTI­ INFLAMMATOIRE

PAROI VASCULAIRE

1 PLAQUETI"ES

Figure 1: Schéma du métabolisme de l'acide arachidonique et du mécanisme d'action de l'aspirine

A dose faible, l'aspirine a un effet anti-agrégant plaquettaire. A dose moyenne, l'aspirine a un effet anti-inflammatoire et antalgique A dose forte, l'aspirine a un effet agrégant plaquettaire.

TIIESf,; DE IXlCTOltAT «x i·lt:l)F.CJNl: PRfSENTF.E ET SOlITtNUt: l'UDUQUt:Mt:NT PAR M.SamudOIIOUOUllOU le 1810)/1004 10

La COX possède 2 sites catalytiques : le premier a une activité cyclo­

oxygénase qui transforme l'acide arachidonique en prostaglandine G2 (PG

G2) et le second a une activité péroxydase, qui transforme la PG G2 en

prostaglandine H2 (PG H2). La PG H2 est ensuite transformée par des

isomérases spécifiques en prostaglandine E2, F2a , 12 (prostacycline) et en thromboxane A2.

Il existe 2 types de COX (39 ;74):

COX-1 est constitutive de la paroi des cellules et localisée

préférentiellement dans les cellules nerveuses, les plaquettes, les

cellules de la muqueuse gastrique et celles des tubules rénaux. Elle

est donc exprimée de façon ubiquitaire dans l'organisme et assure la

synthèse physiologique des prostaglandines dans le but de maintenir

l'homéostasie. Elle est impliquée dans la synthèse de prostacycline

au niveau de l'endothélium, de thromboxane A2 au niveau de l'estomac et de PG E2 au niveau du rein.

COX-2 est localisée préférentiellement dans les cellules

inflammatoires et dans celles des articulations. Elle est induite en

rèponse à des stimulations spécifiques (cytokines, facteurs de

croissance) et assure la synthèse de prostaglandines qui ont pour finalité les fonctions de défense de l'organisme (8 ; 31 ; 65 ; 88)

notamment la lutte contre l'inflammation.

Globalement, l'aspirine bloque l'activité des cyclo-oxygénases dans les

membranes des cellules et empêche donc la production de prostaglandines.

11

......... ~~?.!!'._~~~-!:: A 1.'A~PIK~~~"CIIFZ L'ASTHMAllQUt.:

IV- APPLICATIONS THERAPEUTIQUES (84)

IV-1 EFFET ANALGESIQUE (84) Lors de lésions inflammatoires, de nombreuses molécules comme la

sérotonine, l'histamine, la bradykinine et les prostaglandines sont libérées

par les cellules endommagées. La sérotonine, l'histamine et la bradykinine

activent les récepteurs à la douleur, qui émettent des messages

douloureux. Les prostaglandines, elles, sensibilisent ces récepteurs

nociceptifs en abaissant leur seuil minimal de stimulation. Une stimulation

peu douloureuse au départ le devient sous l'action des prostaglandines,

puisqu'elles augmentent la sensibilité à la douleur.

L'aspirine, en bloquant l'activité des cyclo-oxygénases, empêche la

production de prostaglandines à l'endroit même de la lésion. Elle élève le

seuil de stimulation des récepteurs, donc diminue la sensibilité à la

douleur.

L'effet analgésique de l'aspirine s'exerce au niveau périphérique et

central. L'action centrale ce l'aspirine ne s'accompagne d'aucun effet

secondaire sensoriel, moteur ou du SNA.

russe D~'. DOCTON.AT F.N ~IEJlf.CIN~: PKfJiE:-..'TEE l:TSOlJIUll.iE Pl.i13LIQUEMt.:N'r PAR ~I.S..murt0110uom~ou le 1810)/2004 12

INTO[,t-;KANC.:J:: A L'ASPIRINE., CIIEZ L' ASTIIMA11QUE

Figure 2 : Effet analgésique de l'aspirine [1]

L'aspirine combat la douleur en réduisant la sensibilité des

récepteurs nociceptifs et en réduisant la libération de substance P par la PG E2 [1].

uœse DE l'\OC'l'()IUT EN MEDf.CINE PRF.SENTf.F. er SOlITENUt: PUDLIQUE.\U;ITT PAR M.S.m'"'IOIIOUOBROU le 11/03/200• 13

IV-2 EFFET ANTIPYRETIQUE (84)

La régulation de la température corporelle résulte d'un équilibre

entre production et perte de chaleur. L'intégration de ces données est réalisée au niveau hypothalamique.

La fièvre est la conséquence de la libération d'un facteur pyrogène

dans la circulation systémique, qui atteint le SNC et stimule l'aire hypothalamique préoptique.

En cas d'infection, les macrophages qui interviennent libèrent de !'interleukine 1 {IL 1) au site de l'infection. Cette interleukine est véhtcutée par la circulation générale jusqu'à !'hypothalamus, structure du SNC où se

trouvent des cellules nerveuses thermosensibles qui constituent le « thermostat » de l'organisme.

L'IL 1 induit la production de prostaglandines, et notamment de PG E2, par

les cellules de !'hypothalamus Cette PG E2 infiuence les neurones

thermosensibles dans le sens d'une élévation de la température du corps.

Chez un sujet fébrile, le « thermostat hypothalamique » est réglé pour une

température plus élevée que la normale. Les neurones thermosensibles

vont déclencher une série d'actions destinées à accroître la production de

chaleur en augmentant l'activité musculaire (frissons et tremblements),

mais aussi à diminuer les pertes de chaleur, par vasoconstriction cutanée.

L'aspirine, en bloquant l'activité de la cyclo-oxygénase, interrompt la

production de prostaglandines dans !'hypothalamus. Le réglage des

neurones thermosensibles revient à la normale et la défervescence se

produit, traduite par les pertes de chaleur par sudation et par vasodilatation.

' ' ~ . Tltl\SI\ llli l>OCTOR,\T 1-::,,., ~IEDECENE l'RESENTF.E 1-~l"SOIJTENUt: PUIJUQU~;Mt;tJT PAR

~I.Samut'IOIIOUOBltOU le llf/03110()4 14

IN TO L ERAN C E A L ',\S l'IR ISr.°C llf.Z L 'A ST il~ AT IQ U I::

Figure 3 : Effet antipyrétique de l'aspirine [1]

L'aspirine agit contre la fièvre en bloquant la cyclo-oxygénase, ce qui interrompt la production de PG E2 dans l'hypothalamus. Le règlage du

« thermostat » de l'organisme revient à la normale.

THESE DE DOCTORAT EN MEDECINE PRESENTEE ETSOlITENUE PUDUQUEMENT PAN. M.SaJ11uclOHOUOHROU le ll/OJ/2004 15

IN To tH tA NC :" A J."A S l'lk lS E"C ll~:Z l.'A ST IIM A 11Q lŒ

IV-3 EFFET ANTI-INFLAMMATOIRE (84)

Une inflammation, provoquée par exemple par un traumatisme,

consiste en une vasodilatation locale (rougeur, chaleur) avec œdème

tissulaire. La COX-2 est alors synthétisée abondamment, engendrant une

production accrue de prostaglandines, ce qui amplifie l'inflammation. De

plus, ce phénomène inflammatoire nourrit l'induction de la douleur et de la

fièvre évoquées plus haut. En effet, l'œdème comprime localement les

termina.sons douloureuses et engendre des messages douloureux.

D'autre part, parmi les globules blancs qui interviennent dans le

foyer inflammatoire, les macrophages libèrent de l'IL 1, une des molécules à l'origine de la fièvre.

L'aspirine empêche la production locale de prostaglandines et met

donc fin à l'amplification du phénomène inflammatoire.

Cependant, au niveau des tissus enflammés en général, c'est la

COX-2 qui est en jeu ; or l'aspirine a une affinité pour la COX-1 150 à 200 fois plus importante que celle qu'elle a pour la COX-2 (65).

C'est la raison pour laquelle les doses d'aspirine permettant d'avoir des

effets anti-inflammatoires sont supérieures aux doses à visée antalgique

ou antipyrétique. 11 est admis aujourd'hui que l'effet anti-inflammatoire de l'aspirine apparait pour des posologies supérieures ou égales à 3 g/j.

TIU:Sf m. l)(l('TOIU1 D,' ~lEUECINE l'ltl·.Si.,\'TU'. t,;TSot,,T,NIJE l'lilll.lQtJEMf:NTl'AI( ~I. S,,n111rlOIIOUO OH.OU 1~ llf/03/20()4 16

c- ro u soxc e A L'J\SPIRINE•cHF,Z L'ASTHMAl"IQUt.:

Figure 4 : Effet anti-inflammatoire de l'aspirine [1]

A dose relativement forte, l'aspirine inhibe la COX-2 et interrompt la

production des prostaglandines mises en jeu dans l'inflammation, ainsi que l'amplification de la réaction par l'intermédiaire des macrophages.

·- - ------ TIIESE Dt: DOCTORAT t:N MEDECINE PRESENTEE !:.ï SOIJl'ENUt: PUBLIQUEMF.NT PAR ] 7 M.SllmudOIIOUOUROU le 18/0)/2004

111-4 EFFET SUR LA COAGULATION

L'aspirine intervient dans l'hémostase à plusieurs niveaux (50).

L'action essentielle est une inhibition de la production du thromboxane A2

par les plaquettes, par l'intermédiaire du blocage de la COX-1plaquettaire,

qui est irréversible par impossibilité de synthèse de novo de cyclo­

oxygénase. Cette action intervient pour des posologies d'aspirine entre 50

et 325 mg/j. Il en résulte une diminution de l'agrégation plaqùettaire et un

effet relaxant vasculaire. Il existe également une inhibition de la production

par les cellules endothéliales de prostacycline ou PG 12, puissant

antiagrégant endogène, ayant non seulement la capacité d'inhiber

l'agrégation plaquettaire, mais aussi de disperser les agrégats déjà formés.

Son action est brève, inférieure à 30 minutes in vivo.

D'autres mécanismes d'action ont été évoqués, tels l'inhibition dose­

dépendante des fonctions d'adhésion plaquettaire, l'augmentation de la

fibrinolyse ou l'inactivation de la coagulation plasmatique par un effet anti­

vitamine K (ne se manifestant pas pour des doses de 1500 mg/j) ou une

inhibition de la formation de thrombine (pour des posologies de 300 et 500

mg).

Des posologies de 75, 325, 650, 1300 mg réduisent dans les mêmes

proportions le risque d'infarctus du myocarde et de décès chez des

patients angineux en phase aiguë (86). Une dose de 75 mg/j permet

d'obtenir les mêmes résultats chez des angineux en phase chronique (30).

Ce bénéfice est retrouvé pour des doses comprises entre 75 et 325

mg/j chez des patients aux antécédents d'infarctus du myocarde, d'AVC

constitué ou transitoire mais aussi pour des patients présentant une artérite

des membres inférieurs. une arythmie par fibrillation auriculaire, un diabète

ou bénéficiant d'explorations ou de prothèses valvulaires.

1111-:sE me IX>CTORAT F,N ~n:m:CIJl.'E PRESENTEE F.T SOlITENUE PUHUQIJE~ŒNT PAR M.SamuelOHOUOBROU 1~ 18/03/2004 18

Le bénéfice n'est, en revanche, pas significatif pour les sujets à faible

risque thrombo-embolique (3 ; 50).

Des doses plus faibles (30 mg /j) ont prouvé leur efficacité dans la

prévention des AVC (85). De fait, l'effet dose-dépendant des complications

digestives (18; 21) conduit à proposer des posologies de 75 à 300 mg/j dans cette indication.

V- EFFETS INDESIRABLES

V-1 RISQUE HEMORRAGIQUE

L'aspirine à elle seule n'entraîne pas d'hémorragies. Son effet

antiagrégant plaquettaire ne peut être séparé de son action

antithrombotique. Le risque relatif de saignement ou d'accident

thrombotique doit. être évalué chez chaque patient. Le problème se pose

en post-opératoire pour les accidents cérébraux hémorragiques et les saignements d'origine digestive.

L'hypertension a souvent été considérée comme une contre­

indication à l'aspirine dans la crainte d'un risque d'accident hémorragique

cérébral plus important que le bénéfice secondaire à la prévention des

accidents cardiovasculaires. Toutefois, l'étude de HANSON et al. (26) sur

le traitement optimal de l'hypertension est rassurante dans la mesure où

elle n'objective pas d'augmentation de risque d'accident cérébral chez les

hypertendus traités par l'aspirine chez lesquels la pression artérielle était bien contrôlée.

De même, le risque d'AVC hémorragique ou de rupture d'anévrysmes chez les patients traités par l'aspirine semble faible, de

l'ordre de 1/1000 patients/ année, dont moins de la moitié serait attribuable à l'aspirine.

··········-· _. . - . TIIESE DE J)IX:TORAT 1::x ~1EDECJNf PRESf.NTEE El' SOllrENUE l'UBUQIJJ'.ME:\T PAR

M. Samutl OIIOUOlJROU Je 18103/200.; 19

IN TO IJ \IU Nl't. ,\ 1. \S l'llt lN !, • . C lll·.Z l: 1\ST IIM ,\T IO lï

Cependant une telle constatation ne s'applique qu'à distance (au

moins 2 à 4 semaines) d'un AVC ischémique. Chez ces patients, le risque

est dix fois plus important, mais seulement 7 à 20% des accidents seraient imputables à l'aspirine (3).

Le risque de saignement per- ou post-opératoire a été évalué chez

4000 patients traités par aspirine et 4000 sujets contrôle ; sept patients ont

nécessité une transfusion dans le groupe aspirine, contre 4 dans le groupe témoin. La perte de sang péri-opératoire a été de 30% supérieure dans le

groupe traité par aspirine (3). De fait, l'hémostase doit être particulièrement

soigneuse chez les patients traités par aspirine, et, si possible, le

traitement arrêté 10 jours avant l'intervention. Ce risque hémorragique, tant

cérébral que post-opératoire, n'est pas dépendant de la posologie utilisée,

contrastant avec l'effet hémorragique potentiel gastro-duodénal dose­ dépendant.

La toxicité gastrique de l'aspirine a pu être évaluée au cours de nombreux essais cliniques. Elle est dose-dépendante dans un intervalle de

posologies allant de 30 à 1300 mg/j. Ce profil est attribué à la fois à

l'inhibition dose-dépendante de la COX-1 gastrique, reflétée par la

diminution de la sécrétion de PGE2 et PGl2, et à l'inhibition dose­ indépendante de la COX-1 plaquettaire.

L'inhibition de la COX-1 gastrique est peu affectée par une prise

unique de 100 rng d'aspirine ; Cependant des doses répétées de 30 à 50

mg/j peuvent induire des saignements digestifs importants (50).

Tl/[~[ os lXX.'TOR.l\T ëN MWJ~CINE 1'1Œs1:::-.1EE ET SOllrF.Nut; PUllLl()UF.~ŒNT J' AR \l.~mlll'IOIIOUOutmu le 1810)12004 20

V-2 EFFET HEPATIQUE

L'aspirine peut dans de rares cas être responsable d'hépatites

cytolytiques, apparaissant dans un délai d'une semaine à 5 ans, pour des

posologies de type anti-inflammatoire.

Elles sont le plus souvent modérées. Le mécanisme est toxique,

dose dépendant et corrélé aux taux sériques de salicylate (le plus souvent

supérieur à 200 mg/1). L'évolution est le plus souvent favorable dès l'arrêt du médicament (22).

V-3 SYNDROME DE REVE

Il a été décrit pour la première fois en 1963 aux USA. Il s'agit d'une

maladie aiguë de l'enfant qui associe une encéphalopathie aiguë non

inflammatoire à une dégénérescence graisseuse du foie (stéatose),

survenant principalement chez les enfants au décours d'une infection virale, traités par l'aspirine

Aux USA, un lien épidémiologique fort a été établi en 1950 entre sa

survenue et la prise d'aspirine au cours d'un épisode viral aigu chez

l'enfant. Ce constat a été conforté par la faible fréquence de survenue du

syndrome de REYE au Royaume-Uni et en Australie, où la paracétamol est le traitement antipyrétique de choix chez l'enfant.

Depuis la recommandation faite aux prescripteurs de ne pas

administrer d'aspirine aux enfants atteints de varicelle ou de syndrome

grippal, l'incidence annuelle du syndrome de REVE a considérablement

diminué (de 0,62 cas/100 000 naissances en 1980 à 0,06 cas en 1984) en France (4).

mESE 01:-: DOC'ùnt .. \T EN MEDECINE PRES1-:NT1:Œ ETSOlITE~u~Ï•uouQrnMtNT PAR 21 M.~nmdOIIOl/OIJnOU 1~ JR/0)/2{1(1.:

IN T OU KA NC E A l.'A S l'JK IN E '°C H l:Z L 'A ST HM A T !Q t:[ . --·-··---·-·-··-·-·-·-

VI- INTOXICATION AUX SALICYLES (84)

Elle est fréquente notamment chez les enfants (surdosage

thérapeutique et intoxications accidentelles) et les personnes âg,~es

(surdosage relaiif par rapport à une fonction rénale surestimee).

L'accumulation de salicylate s'explique par sa double cinétique d'élimination.

Elle survient pour des posologies supérieures aux doses maximales

thérapeutiques : 3g chez l'adulte, 2g chez la personne âgée et 50 mg/kg chez l'enfant.

Elle se traduit cliniquement par des bourdonnements d'oreilles, une

sensation de baisse de l'acuité auditive, des céphalées, des vertiges et des

nausées. A ce stade, la diminution de posologie peut être suffisante.

Lors de surdosages plus importants, apparaissent de la fièvre, une

hyperventilation, un collapsus cardio-vasculaire, une insuffisance respiratoire ou une acidose métabolique, voire un coma.

Du point de vue biologique, il existe une cétose une alcalose respiratoire ou une hypoglycémie sévère.

Le traitement n'est que symptomatique après lavage gastrique.

VII- GROSSESSE ET ALLAITEMENT (84)

Le salicylate traverse la barrière placentaire et passe dans le lait

maternel. Cependant, si un effet tératogène est décrit dans les études

animales, chez la femme, les études portant sur des traitements ponctuels

n'ont pas permis de mettre en évidence un tel risque. Mais les données

sont encore insuffisantes pour écarter ce risque lors de traitements chroniques à des posologies supérieures à 150 mg/j.

··-···· ···················-···················- TIIESE DE OOCTOR;\T EN /11EDECl:-it; PRESENl.EE F.TSOUTENUE l'UULIQt;L\IENT l'AR

~I. S11111u.,J OIIOIJO Dl(OU le 18/0J (200'1 22

INTOl.f.lUNCE ,\ L"ASPIRIXE'"CIIF.Z J:Aim1;>,.·IATIOUL

Par ailleurs, la prise d'aspirine au cours de la grossesse ne semble

pas augmenter le risque hémorragique maternel ou fœtal, comme le

témoigne une méta-analyse récente (29).

Pour des posologies importantes et prolongées, il existe un risque de

fermeture du canal artériel et d'altération de la fonction rénale. A partir du

5•m, mois, le traitement par aspirine à des doses antalgiques,

antipyrétiques ou anti-infiammatoires expose à une toxicité cardio­

pulmonaire par fermeture prématurée du canal artériel avec hypertension

pulmonaire ainsi qu'à une altération de la fonction rénale pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale avec oligohydroamnios.

Des études réalisées chez des femmes traitées par des doses

inférieures à 325 mg/j n'ont trouvé aucune augmentation du risque relatif de fermeture du canal artériel (29).

Enfin, du fait de son passage dans le lait maternel, la prise d'aspirine est déconseillée pendant l'allaitement.

VIII- INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES (84)

L'aspirine est hydrolysée par les carboxylestérases en acide salicylique. Même si des interactions métaboliques sont théoriquement

possibles entre l'aspirine et d'autres médicaments, il n'existe pas à ce jour d'éléments permettant d'affirmer que l'hydrolyse de l'aspirine soit affectée.

Cependant, un certain nombre de médicaments sont connus pour modifier

la résorption de l'aspirine. Il s'agit des anti-acides, du charbon activé, de la

cholestyramine et du métoclopramide. La caféine et le mélopropo/

augmentent le pic d'acide salicylique après absorption d'aspirine et la prise

conjointe de dipyridamole et d'aspirine entraine des concentrations plasmatiques plus élevées d'aspirine (28).

TIIE.°'t; DE DOCTOIUT f.N MEDECt:,.;t: PRESE~Tf.E. f.TSOIJŒNUE PUBLIQUl:.M~;NT PAR ~I.S:11m1t'IOIIOUOBROU t.: 18/03/2004 23

L'acide salicylique est fortement fixé aux protéines plasmatiques et la

plupart des interactions décrites font intervenir un déplacement des

médicaments associés des protéines plasmatiques. C'est le cas pour les

sulfamides hypoglycémiants, les anti-vitamine K, le méthotréxate, le

diclofénac, le f/urbiprofène, l'isoxicam, le kétoprofène, le naproxène et la onénvtoïne.

Le déplacement de ces médicaments des protéines plasmatiques

s'accompagne d'une augmentation de leur clairance et, par voie de

conséquence, d'une diminution de leur concentration plasmatique.

L'acide salicylique peut inhiber le métabolisme de certains

médicaments associés : salicylamide, acide valproïque et zomépirac. Il

s'agit probablement d'une inhibition compétitive car le métabolisme de

l'acide salicylique est également inhibé. Enfin, pour l'acide valproïque et le

zomèpirac, il existe de façon concomitante un déplacement des protéines

plasmatiques, comme en témoigne l'élévation des concentrations des médicaments non liés aux protéines plasmatiques (28).

Certains médicaments peuvent modifier le métabolisme de l'acide

salicylique; une inhibition de son métabolisme a été décrite pour l'acide

benzoïque, le salicylamide, le zomépirac et la cimétidine. A l'inverse,

l'élimination de l'acide salicylique est augmentée par les contraceptifs

oraux et les corticoïdes. En dépit du fait que seule une faible quantité

d'acide salicylique est excrétée inchangée dans les urines, celle-ci est

néanmoins capable de diminuer la clairance rénale de certains

médicaments. L'acide salicylique déplace des protéines sériques et réduit

la clairance de l'acétazolamide et du méthotréxate, entrainant une

augmentation de la fraction libre circulante. Il réduit aussi la clairance

rénale de vtnaométectne, mais dans ce cas la clairance hépatique augmente, la résultante n'étant pas significative.

··············--·-·-··········· .. ····················-·····-···· TIIESE DE DOCTOKA'r tN MEDECl'.\'E rRESENTEf. f:TSOUTE~UE PUDLIQUf.MEr,,-r PAR

M. Samuc,IQHOUO 13ROU le 18/03/201.H 24

INTO l,H I.A NCf. ,\ 1.',\S l'lR IX F.'''C llF..Z L 'A STHM ,\llQ \l~

Enfin, l'aspirine diminue l'effet uricosurique du probénécide et de la

benzobromarone par compétition au niveau des tubules rénaux.

Enfin, il n'est pas inutile de rappeler que chaque prescripteur doit

tenir compte de l'effet hémorragique cumulé qui apparaît lors de la

prescription conjointe d'aspirine et de thrombolytiques, d'héparmes,

d'anticoagulants oraux, d'autres antiagrégants plaquettaires ou autres

AINS.

THESE DE DOC."TOl!,.\T u,; Ml:'.Ul:'.CINE PRESEJ\'TEE F,T .SOIJll:JWE PUBUQUfrn:;xr PAR .1.1. Sumul"IOIIOliO UROU le lil/0)(200-1 25

iNTOI.F.RA:--<:E ,\ 1:1\SPTRINF..._ CIIF.7.1.'ASTIIM,\TIQIT,

CHAPITRE Il : GENERALITES SUR LA MALADIE DE WIDAL

1- DEFINITION

Forme clinique particulière de la maladie asthmatique, la maladie de

Fernand WIDAL se définit par la triade : Intolérance à l'aspirine, polypose

naso-sinusienne, asthme (6 ; 23 ; 25 ; 33 ; 42 ; 48 ; 55 ; 66 ; 71 ). Il s'agit

d'un syndrome clinique caractérisé par le déclenchement de crises

d'asthme après prise d'aspirine et/ou d'autres AINS indépendamment de la forme galénique.

Cet asthme est généralement intrinsèque (48), sévère (60), hypersécrétoire, évoluant rapidement vers la dyspnée continue et

nécessitant souvent une corticothérapie au long cours (23 ; 60 ; 62 ; 66 ; 71)

La maladie de WIDAL pose donc un double problème :

pneurnologique et rhinologique. En effet, tant que la symptomatologie est

dominée par l'asthme, elle demeure du ressort du pneumologue ; mais

lorsque la symptomatologie est à prédominance nasale, une coopération étroite avec le médecin ORL s'avère indispensable (66).

Il- HISTORIQUE Les premières manifestations d'intolérance à l'aspirine ont été

individualisées 5 années à peine après sa commercialisation.

Ainsi, dès 1902, HIRSCHBERG décrivait l'apparition d'une urticaire 3

heures après ingestion d'1 gramme d'aspirine (14 ; 27).

Depuis, de nombreuses manifestations que l'on qualifiera de « type

allergique» : œdème de QUINCKE, urticaire, rhinite, asthme, choc

anaphylactique, ont été rapportées, mais avec une fréquence rare par

TIIF~'iH m; DOCTOR,\'r l:.N MEDECI~E PRES~:NTEE. ET SOUTE:.'\'UF. PUBLIQUEMf.NT PAR ~1.S.,mudOIIOUOUROU le 111:/0)12004 26

INTOI.ERAKCF. A J •. ASPIR!Nt:•c11F.l, l.'ASTll,\.1ATIQUE .. ·-· -·-· ~·-· ·-·-·-· ··-·-·-·-·--·--·-·- .. ····.

rapport à la grande utilisation en prescription ou en automédication de l'aspirine (7 ;13).

En 1919, COOKE décrit I' « asthme à l'aspirine» comme une

maladie ayant une gravité potentielle (23) mais ce n'est qu' en 1922 que

W!DAL, ABRAMI et LERMOYEZ individualisent un syndrome clinique

associant asthme, intolérance à l'aspirine et polypose naso-sinusienne (6, 23, 33, 48, 55, 71 ).

VAN LEUWEEN étudie, en 1928, un cas d'asthme à l'aspirine en

soulignant la gravité des crises pouvant aller jusqu'au collapsus (25). Depuis cette période, la maladie de WIDAL a, pendant longtemps, été

considérée comme exceptionnelle (20). Puis, à partir de 1968, elle a fait

l'objet de nombreuses publications notamment SAMTER et BEERS qui ont

établi de manière succincte l'évolution clinique de cette maladie (61 ).

Les différentes recherches sur les mécanismes physiopathologiques

de cette affection ont permis, à partir de 1975, de remplacer

l'expression « asthme allergique à l'aspirine » par « asthme avec

intolérance à l'aspirine » ou mieux « idiosyncrasie respiratoire à l'aspirine » (23) ; ces recherches ont également permis, d'une part, d'élargir le

concept d'intolérance à l'aspirine à tous les AINS (81) et d'autre part de rejeter l'hypothèse allergique pour s'orienter vers l'hypothèse d'un

mécanisme biochimique : l'inhibition de la synthèse des prostaglandines

par blocage de ia voie de la cyclo-oxygénase (6 ; 66 ; 71). En effet,

rappelons que les symptômes que sont l'œdème de QUINCKE, l'urticaire,

le choc, la rhinite, etc.. ne sont pas exclusivement de mécanisme

allergique puisque d'autres mécanismes physiopathologiques tels que

l'histamino-libération directe, l'action pharmacologique, l'action toxique,

etc., peuvent parfois en rendre compte. Un même symptôme peut donc être de mécanisme physiopathologique différent.

111ESE Dl~ (XX;TOR,\T •:N MEDECl~E PIŒSEN1liE ETSOlITF:NUE PUDIJ()\iEMl:Nf l'AR M. s~u,udOIIOUO BUOU le 18/0J /2004 27

Plus récemment, la plupart des auteurs se sont accordés pour

distinguer 2 types de manifestations de l'intolérance à l'aspirine et aux AINS (6 ; 80) :

-1•' type associant: bronchospasme, obstruction nasale, rhinorrhée -2•m, type (cutané) associant: urticaire ou œdème de QUINCKE

Ill- EPIDEMIOLOGIE

111-1 FREQUENCE

Les données portant sur la fréquence de la maladie de WIDAL sont

très variables selon les populations étudiées et surtout selon les critères utilisés par les auteurs (20 ; 25).

Pour GENERO-GYGAX et GUEf31N (23), les enquêtes fondées sur

l'interrogatoire la situe entre 1, 7 et 5,6% des asthmes de l'adulte tandis

que les tests de provocation orale à l'aspirine l'estiment à 8-28% chez l'adulte.

BENITAH (33) affirme que 3% des asthmatiques ont une histoire

évocatrice de maladie de WIDAL et que cette fréquence passe à 10% en

utilisant les tests de provocation orale quand DELANEY, lui, trouve respectivement 1, 7% et 20%.

Dans une revue de la littérature, GRILLIAT et coll. (25) relèvent d'autres résultats portant sur des patients asthmatiques :

- 1, 7% pour CHARPIN sur 3494 dossiers

- 3% pour HALPERN SUR 2610 dossiers

- 2,3% pour BRUCE et PERSON sur 1205 dossiers

SAMTER, quant à lui, estime que la maladie de WIDAL toucherait 0,2% de la population générale.

Tlllt'it: DE 00<..~rORAT EN MtOECINf. PRESE~"TEE ET SOUTENUE PUHUQUEMENT PAIi. M.S:11uu •. r oncuo unou ,~ tlf/OJ/2004 28

Certaines études ont évalué la fréquence de la maladie de WIDAL

chez les patients porteurs de polypose naso-sinusienne .

11,5% pour KOUBAA et coll. (33), fréquence sous-estimée

puisqu'il n'a pas pratiqué de tests de provocation orale systématique chez ces patients

SERRANO et WESSEL (71) rapportent que 5-25% des porteurs de polypose font une maladie de WIDAL

111-2 AGE

L'âge de survenue est la première singularité de la maladie de

WIDAL puisque les asthmes infantiles sont très rares alors que l'enfance

constitue la période d'éclosion des manifestations réaginiques (25). Dans

la majorité des cas, la maladie de WIDAL n'apparaît qu'à l'âge adulte (23):

entre 30 et 50 ans pour GRILLIAT et coll. (25)

39 ans (avec des extrêmes de 28 et 60 ans) pour KOUBAA et coll. (33)

- 44,5 ans pour SERRANO et WESSEL avec des extrêmes de 22 et 65 ans (71)

PRADALIER et coll. (55) révèlent que l'âge moyen d'apparition

de l'asthme est 39+/-12 ans avec des extrêmes de 7 et 63 ans ;

et que l'âge moyen d'apparition de l'hypersensibilité est de 42+/- 11 ans avec des extrêmes de 20 et 64 ans.

111-3 SEXE

Le sexe féminin semble être le plus souvent intéressé avec par exemple 55% pour KOUBAA et coll. (33), 58% pour PRADALIER et coll. (55) et 57-70% pour GENERO-GEYNAX et GUERIN (23).

11JESE DE 1>0CTORAT t;N ~fEDECIN"~; PRESENTÉE E1:S0tJTENUt: l'UJJUQt1~'.MENT PAR 29 M. S..muclOIIOUO Bl~OU le 18/03/2004

lN'T (>l.l.ll:1\NCF. A J: ,\S l'IIUN E.,C llE7. l.',\S"rllM A 11Q \JE

Cependant, SERRANO et WESSEL (71) font ressortir dans leur

étude une égalité d'atteinte des 2 sexes chez les patients porteurs de

polypose alors que, 15 ans plus tôt, SERRANO et coll. (66) avaient

recensé 26 hommes et 5 femmes (sur un effectif de 31 patients porteurs de polypose) soit respectivement 84% et 16%.

111-4 ATOPIE

Le problème de terrain atopique est controversé (23). Il s'agit

habituellement d'un asthme intrinsèque (6 ; 25 ; 33 ; 48 ; 71 ) mais

certains auteurs trouvent un pourcentage d'atopiques non négligeable

parmi leurs patients asthmatiques à l'aspirine. Ainsi, la fréquence des

antécédents familiaux atopiques est de 21 % et celle des antécédents

personnels atopiques de 26% dans l'étude de PRADALIER et coll. (55) ;

des antécédents personnels d'atopie (eczéma, urticaire, rhinite allergique)

ont été notés chez 30 % des patients dans la série de KOUBAA et coll.

(33). Ces variations dépendent de la population étudiée, du mode de

recrutement des patients et des critères d'atopie pris en compte (20).

111-5 ROLE DE L'INFECTION

La plupart des auteurs (20 ; 55) ont émis l'hypothèse selon laquelle

les infections ORL -surtout des voies aériennes supérieures et inférieures­

d'étiologie bactérienne et à caractère récidivant joueraient un rôle

déterminant dans la fréquence des poussées d'asthmes d'ou la nécessité d'une surveillance O.R.L. régulière tant clinique que radiologique (23).

THEst: DE DOC.,1>RAT I\N MEDECIN!:-; rRtsENTE..E &TSOUll:NUE rU81.JQUE:,IE;\T rAR ~1.SamudOIIOUOllHOU le lllf0lf2004 30

111-6 TERRAIN GENETIQUE

De rares cas familiaux ont été rapportés mais l'hérédité semble nulle.

Une fréquence particulière du groupe HLA DQWZ a été signalée sur des échantiilons restreints (23).

IV- PHYSIOPATHOLOGIE

La maladie de Fernand WIDAL a suscité jusqu'aujourd'hui de nombreuses controverses pathogéniques non encore closes.

JV-1 LE FACTEUR GENETIQUE (56)

Les formes familiales d'œdéme de QUINCKE, d'urticaire et/ou d'asthme induits par l'aspirine sont très rares.

Cependant, MULLARKEY e: al. (45) ont observé une augmentation

de HLA-DQW2 chez les deux tiers des malades ayant une intolérance aux AINS comparativement aux autres asthmatiques.

DEKKER et al. (16) n'ont pas retrouvé ce fait mais une augmentation

de fréquence de HLA-DPB10301, par contre DPB10401 serait diminué (non observé par L YMPANY et al. (38) ).

QUILRATE et al. (57) ont étudié le système HLA de patients

sensibles aux AINS et à l'aspirine mais ne présentant que des manifestations de type urticaire et /ou œdéme de QUINCKE ou de choc.

Cela par comparaison à un groupe de patients ayant les mêmes

symptômes non provoqués par les AINS. La symptomatologie de ces

patients avait été confirmée par les tests de provocation orale. La

fréquence des allèles HLA-DR11 était de 58,8% dans le groupe AINS

sensible présentant un choc anaphylactoïde mais seulement 15,9% dans le groupe contrôle.

········-· - . TIil'~~"; m: cocroa.cr ~:N MEl>":C'[:-;E PRl:Sl::NTEE ETSOUTEXUE PUBLIQUEMENT PAR

M. S..m11~1011ouo IIROU le 1BI0)/2{Jl}.I . 31

Il n'y avait pas de différence significative pour cet allèle chez les

patients répondant par urticaire ou oedème de QUINCKE seul aux AINS.

IV-2 THEORIE IMMUNO-ALLERGIQUE (48; 56)

Les réactions cliniques déclenchées par l'aspirine chez les sujets

asthmatiques sensibles rappellent les réactions de l'hypersensibilité de

lype immédiat. Un mécanisme sous-jacent de type antigène-anticorps a été évoqué.

Néanmoins, de nombreuses études visant à démontrer l'existence

d'anticorps spécifiques dirigés contre l'aspirine et ses dérivés n'ont pas été

concluantes (64). Ni les différences en bic-accessibilité de l'aspirine, ni la

transformation de l'acide acétylsalicylique ne semble contribuer aux réactions provoquées par l'aspirine.

DE WECK et BUNGAARD (17), dans les années 75, ont insisté sur

l'importance immunogène des impuretés de l'acide acétylsalicylique

contenues dans les préparations commerciales d'aspirine. Depuis, de

meilleures techniques de préparations de l'aspirine ont probablement complètement supprimer ces impuretés.

Outre l'absence d'anticorps identifiables, différents éléments tendent à infirmer l'hypothèse allergique :

les patients sont le plus souvent des adultes ou des sujets

âgés chez lesquels on ne trouve pas d'allergie réaginique.

les symptômes surviennent souvent une heure et demie,

voire plus, après la prise d'aspirine, ce qui est bien long pour une allergie de type immédiat.

les nombreuses enquêtes immune-allergiques ont toujours été négatives.

,.................. . , ...................•.. "fllCSL DE IX>CTOIUT f:N t,,[F,Or.CIN"t: PRESE~ïJ::t: l:TSOl.rrENUt: l'tJlll,l()IJJ;MI\NT PAR

'-l.Sümuf'IOIIOUOUltoU hi 11110)/2004 32

INTOL,ERl\;'\CE 1\ L'ASflKINE'"'CHF.l. L'ASTll~i:\T!Ql_'ê . ···---•-. ·-·

les crises chez les patients aspirine sensibles peuvent être

déclenchées, non seulement par l'aspirine, mais également

par plusieurs autres AINS de structure chimique différente,

ce qui rend la réactivité croisée peu vraisemblable.

IV-3 THEORIE DE LA CYCLO-OXYGENASE

Dés 1975, SZCZEKLIK et al. (81) remarquent que les asthmatiques

sensibles à l'aspirine répondent également par un bronchospasme aux

autres AINS ; le mécanisme de ce bronchospasme r.e repose donc pas sur

une réaction antigène-anticorps mais dépend de l'action pharmacologique

du médicament sur le blocage spécifique de la cyclo-oxygénase dans les

voies respiratoires. Les arguments en faveur de cette théorie sont (48) :

les AINS avec une activité anti-COX déclenchent invariablement une

bronchoconstriction chez les patients sensibles à l'aspirine.

les AINS qui n'influencent pas l'activité COX ne provoquent pas de bronchospasme

il y a une corrélation positive entre la puissance inhibitrice des AINS

Vis-à-vis de la COX in vitro et leur capacité à déclencher les crises d'asthme chez les sujets sensibles

après l'induction d'une tolérance (ou accoutumance) à l'aspirine, il

apparaît également une tolérance croisée envers les AINS qui inhibent la COX.

De plus, chaque malade réagit à une dose qui lui est spécifique et les

patients très sensibles à l'aspirine sont également très sensibles aux autres AINS.

·-···· _ TIIESI: un DOC'TORAT E~ ~ŒOF.CINI: l'RFA~F.NTtE ET sccreaua l'l.UUQUEMl':NT PAR

M S..mut>IOIIOl;OnROU 1~ 1810)12004 33

SZCZEKLIK et al. suggèrent donc que l'action de l'aspirine et des

AINS sur la cyclo-oxygénase aboutit à l'inhibition de la production des

prostaglandines et, de manière préférentielle, à l'inhibition de production

des prostaglandines E, (PG E,) et E2 (PG E2), bronchodilatatrices, au

détriment de la prostaglandine F2a (PG F2 a), bronchoconstrictrice ; ce qui

pourrait conduire à une bronchoconstriction chez les sujets sensibles,

d'autant que la PG E, protège également les mastocytes de la dégranulation (20 ; 33).

Cependant, la production de PG F2a n'est en fait pas différente entre

asthmatiques sensibles ou non à l'aspirine. Aussi s'est développée

l'hypothèse de la déviation, par l'acide acétylsalicylique, du métabolisme

de l'acide arachidonique membranaire vers la voie de la lipo-oxygénase

(avec production de leucotriènes), par blocage de la voie de la cycle­ oxygénase.

La réponse de la cyclo-oxygénase s'est donc modifiée chez les

malades souffrant d'asthme à l'aspirine. Il est possible que cela résulte

d'un changement acquis dans le gène de cette enzyme, provoqué peut

étre par une infection virale latente (79). Cette molécule anormale pourrait

produire des métabolites stimulant la 5-lipo-oxygénase(5-LO) et conduisant à l'augmentation de la libération de leucotriènes.

Au cours de l'activation de la cellule par un stimulus spécifique,

l'acide arachidonique (AA), libéré par la phospholipase A2 cytosolique, est

métabolisé en leucotriène A,. (L T A4) par l'enzyme 5-LO. L T A4 peut être

métabolisé en L T 84 par les cellules qui possèdent la L T A4 hydrolase et en

leucotriènes cystéïniques (cys-L Ts) par les cellules qui possèdent la

synthase de leucotriène C4(L T c.). Le L T c. peut par la suite être métabolisé en leucotriène 04 (L T 04) et en leucotriène E4 (L T E4) (39).

THESE DL IX>C'TOKAT E:-1 ~Œm:clNE PRl~ENTfüi sr SOL'Tt:NUE l'UDIJQUEMEJ•;T PAR M.SonnudOIIOVOUROU k l!I/OJ/2004 34

IN TO LE R AN C E A L 'A S l'l~ l~ l:....,C lltl. L 't\ST IIM A T l<) l i

De nombreux auteurs confèrent une place particulièrement

importante aux cys-L Ts dans les réactions respiratoires induites par l'aspirine.

Les malades atteints d'asthme à l'aspirine se caractérisent

fréquemment par une production de base de cys-L Ts augmentée, mise en

évidence par la mesure de l'excrétion urinaire de L T E •. Il y a augmentation

de l'élimination urinaire de L T E4 après une réponse précoce à la

stimulation bronchique par un antigène, après un asthme post-exercice,

après stimulation bronchique au PAF-acéther et après provocation à l'aspirine par voie orale ou bronchique chez des sujets intolérants à l'aspirine.

Plusieurs auteurs ont montré qu'il existait une augmentation de la

libération de leucotriènes lors du test à l'aspirine chez les malades

sensibles à ce médicament présentant un bronchospasme, tant dans le

liquide nasal après provocation nasale à l'aspirine que dans le liquide de

lavage bronchique (75) après test d'inhalation à la lysine aspirine ou après

provocation orale ou au niveau de biopsies bronchiques (14; 41).

De même, une augmentation de L T E4 a été notée dans les urines (49) et celle-ci diminue après accoutumance à l'aspirine (47). Il est donc

possible que l'aspirine facilite la libération des leucotriènes en limitant la production de PG E2 (82), le produit principal de la cyclo-oxygénase dans

les voies respiratoires (51). ln vitro, la PG E2 réduit la synthèse des

leucotriènes dans de nombreuses cellules inflammatoires. ln vivo

également, une bronchoconstriction induite par l'aspirine et l'augmentation

de l'excrétion urinaire du L T E. qui l'accompagne, peuvent être inhibées

par inhalation préalable de PG E2 (72). Ainsi, les AINS peuvent déclencher

des réactions indésirables dans les bronches et dans les poumons, en

réduisant la suppression de la synthèse des cys-L Ts induite par la PG E2.

'' ,.,, ······· nuse DE lXX:TORAT ëN M•:m.;CJNI::'. l'UI\SESTEF. ET SOlJTENL:I::'. l'lirlLIOUEMJ::Vr PAR

:,.1 Sa1111.11·IOJlûUO UROU I" l8/0)1;:ut14 35

Néanmoins. des arguments supplémentaires sont nécessaires pour

expliquer le fait que les AINS ne déclenchent pas une augmentation

identique chez les asthmatiques tolérant l'aspirine.

La découverte de l'augmentation de l'expression de la synthèse de L T

c. dans l'asthme à l'aspirine (14) peut expliquer ce paradoxe. Bien que les

AINS puissent réduire effectivement la synthèse de la PG E2 chez tous les

sujets asthmatiques, seuls les malades intolérants à l'aspirine ont de

nombreuses cellules productrices de L T C4 pouvant être libérées de l'effet

inhibiteur de la PG E2. Cela conduirait à la libération des cys-L Ts et à une

bronchoconstriction uniquement chez les patients avec un asthme à l'aspirine.

Quoi qu'il en soit, le rôle des cys-L Ts semble être très important dans

l'asthme à l'aspirine La preuve du rôle fondamental de ces médiateurs

commence à être confirmer par l'utilisation des médicaments anti­ leucotriènes dans le traitement de ces malades.

Cette théorie de la cyclo-oxygénase ne peut cependant pas expliquer

tous les cas rencontrés en clinique puisque certains patients présentent

des réactions seulement à certains AINS, avant tout du groupe pyrazolé,

même si ces AINS « inactifs » sont de forts inhibiteurs de l'activité cycle­ oxygénase.

Par ailleurs, certains éléments s'intègrent mal dans cette théorie ( 55) :

la prévention du bronchospasme à l'aide du cromoglycate

l'existence d'une période réfractaire après l'induction d'un bronchospasme par /'aspirine

la possibilité d'une tolérance à ce produit par la prise régulière de celui-ci

l'effet préventif des vitamines C (anti-oxydant) et E

TIIF.SE DE üOCTORA'I' EN MF.DECINE PRESEN'rEF. ETSOUT~:NUE l'Ulll lQUE~H:NT PAR .\1.S...murl01101JODHOU le l8/0Jf2004 36

JNTOJ.EH.ANCI; A L'Al)l'IIUNl:~CIIEZ L'AS1l!M1\Tl(.)t'I

IV-4 AUTRES THEORIES (23)

4-1 Théorie de la dégranulation mastocytaire

L'aspirine pourrait initier la réponse d'idiosyncrasie respiratoire par le

biais d'une interaction non immunologique avec le mastocyte : interaction

soit directe au niveau membranaire, soit initiée par la chute soudaine de PG E2, produit qui stabilise les mastocytes et inhibe leur aécharge (54).

4-2 Théorie de l'activation plaquettaire

Les plaquettes étant particulièrement sensibles à l'effet des

inhibiteurs de la cycle-oxygénase, certains auteurs ont émis l'hypothèse

qu'une réponse anormale des plaquettes à ces produits pourrait participer à l'asthme à l'aspirine par le biais soit d'une libération des facteurs à effet bronchoconstricteur, soit d'une interaction entre plaquettes activées par

l'aspirine et d'autres cellules, conduisant à la libération de substances bronchoconstrictrices.

V- DIAGNOSTIC

V-1 ETUDE CLINIQUE

1-1 Forme typique de la triade de Fernand WIDAL

1-1.1 Polypose naso-sinusienne Ouvrant couramment la scène clinique (23 ; 63), elle débute souvent

par une rhinite vasomotrice, hypersécrétante, perannuelle, rebelle aux

traitements locaux, faisant rapidement place à une congestion nasale puis

à une véritable obstruction nasale. Il survient par la suite des troubles de l'odorat à type d'hyposmie voire d'anosmie (33).

TIIJ::SI:: l)J:: lXX:TOltAT 1::-1 ~U:lll~INI.: l'H.E.SF..NTIŒ Lï SOl,'TENUE l'UllUQUl:~11~:,.-r PAR M ~11m1wlC>IJCH'OIIHOII I<' Jl(10Jl2CNM 37

J~ l 'O J .i; IU NC F. A L 'A S l'IR IN E "'C IIE Z L 'A ST I-IM AT /O l'l

L'examen clinique objective une véritable polypose naso-sinusienne

le plus souvent bilatérale, symétrique, haute, postérieure, à point de départ

ethmoïdal (60). Il s'agit de polypes de taille variable, ronds, translucides,

groupés en grappe de raisin, avec une tendance proiiférative extrême.

Favorablement influencée par la corticothérapie, la polypose naso­

sinusienne peut réapparaitre après suspension ou réduction de celle-ci et est caractérisée par sa tendance à la récidive (23).

La polypose naso-sinusienne s'installe progressivement au cours des

années ce qui explique probablement les prévalences variables notées

selon les publications (56). Les céphalées d'origine sinusienne sont

fréquentes incitant à la surconsommation d'aspirine jusqu'à apparition de l'intolérance.

Certains auteurs ont même retrouvé, de manière systématique, la notion de rhinosinusite avec parfois plus de 5 épisodes/an (55). Cette

fréquence explique aussi celle des ponctions des sinus avec lavage

retrouvées parfois à l'interrogatoire et impose la pratique systématique d'une radiographie des sinus chez ces malades.

1-1.2 Asthme

Il débute généralement tardivement et est précédé le plus souvent par des manifestations nasales (23 ; 48). Il s'agit d'un type particulier

d'asthme touchant le plus souvent la femme adulte aux environs de la

quarantaine, s'accompagnant habituellement d'une rhinite, d'une très

fréquente polypose naso-sinusienne, ayant rarement des antécédents

familiaux atopiques (23 ; 33 ; 48 ; 71) et des tests cutanés aux

pneumallergènes positifs (23). Cette notion d'asthme « intrinsèque » n'est cependant pas constante puisque dans certaines études, 1/4 à 1/3 des

patients ont des tests cutanés positifs à un ou plusieurs allergènes (55 ; 56; 59).

1111;.SE Of. !JXTORAT ES Ml:OECINE PRESENTEE ETSOl.111::NUE PUUUQUHl~/\"T l'J\R \l.&u11ul'IOHOl/OIIROU k 11110)12004 38

INTO I.D l.1\;\'Cr. AL 'A Sl'lR J:,.:E"'C IIEZ l."A S 'l'll!.IA 11{)l"f

L'asthme induit par l'aspirine est généralement précédé par une

rhinite acqueuse, riche en éosinophiles, un flush facial, une rougeur

conjonctivale voire un léger œdéme palpébral (48 ; 56). L'aspirine est un

facteur déclenchant fréquemment retrouvé dans les crises d'asthme

mettant en jeu le pronostic vital. L'asthme est déclenché par des doses

variant de 30 mg-parfois moins à 500 mg, voire plus (55).

L'intensité de la crise serait proportionnelle à la dose, mais semble

aussi être fonction de la sensibilité individuelle du malade et du « pouvoir inhibiteur» de l'AINS ingéré par rapport à la cycle-oxygénase. L'asthme

induit par l'aspirine est volontiers grave, hypersécrétant, aggravé par des poussées de surinfection.

Son évolution se fait rapidement vers la dyspnée continue (avec

résistance aux traitements habituels). voire un asthme aigu grave

nécessitant souvent une corticothérapie au long cours.

C'est un asthme chronique qui évoluera pour son propre compte

malgré l'absence de prise ultérieure d'aspirine ou d'AINS du fait de

l'hyperréactivité bronchique non spécifique des malades aspirine sensibles (48)

1-1.3 Intolérance à l'aspirine (6; 23; 48; 56) L'apparition de la sensibilité à l'aspirine survient généralement après

celle de l'asthme. Elle survient souvent inopinément chez un sujet qui,

jusqu'alors, tolérait parfaitement ce produit, mais peut aussi survenir dés la première prise d'aspirine.

11tl~I·: DL DOCTORAT EX !.n:tH:CINE l'RJ;sENTEF. ET SOLT~;NUE l'tiULl(JUF.MF.NT l'AK \I S.u11urlOIIOIJOBKOIJ l.i lllfQ.)12004 39

L'intolérance à l'aspirine se caractérise par la survenue brutale, quels

que soient la dose et le mode d'administration, d'une réaction

bronchospastique de gravité variable, parfois violente, précédée d'une

rhinorrhée et d'une obstruction nasale, confinant à la détresse respiratoire.

Des réactions retardées, parfois après plus de 6 heures, sont signalées.

Les malades ayant donc un bronchospasme induit par des doses

minimes d'aspirine avec un « délai de réaction » retardé ne reconnaissent

pas le rôle de l'aspirine dans le déterminisme ou dans l'aggravation de leur asthme.

Le rôle de l'intolérance à l'aspirine dans le déclenchement je

l'asthme ainsi que son évolution sont difficiles à préciser. Si elle peut

introduire la première crise, elle apparaît souvent bien après le début de la

maladie asthmatique, et par la suite l'éviction du médicament ne paraît rien changer à l'évolution de celle-ci.

1-1.4 Chronologie d'apparition (23; 33; 66)

La chronologie d'apparition des trois éléments de la triade de WIDAL est variable, toutes les combinaisons étant possibles (23 ; 33).

La rhinite précède souvent l'asthme de plusieurs mois ou années. l'asthme apparaissant souvent après polypectomie.

L'asthme peut être le premier à apparaître, suivi de la polypose puis de l'intolérance ou alors la polypose peut être la première à ouvrir le tableau clinique (23).

1 .. 1.s Intolérances associées (23)

Une intolérance à d'autres médicaments ou additifs alimentaires est fréquente, se manifestant par des crises d'asthme (24).

T1ms1: llE JXX'TOIUT l·:N MEDI.CISE •• l(t~'sENTEt. f.TSOlrJ'J:SlfJ\ l'UUI.IQU[~·IENT l'Ak ~l SmnudOIIOUOJmou t~ lll/OJ/2004 40

IN l 'O ] 1•:1nscE .\ l.',\Sl'IIU!\'I.' c:tll'.l,l.'1W11i:,,i,rTJ1)l

Il existe donc une susceptibilité croisée avec d'autres AINS. De ·1ombreuses observations en attestent.

Ainsi, en 1977, SZCZEKLIK démontre le rôle des AINS sur une série de 123 patients (81):

1) chez les asthmatiques intolérants à l'acide acétylsalicylique :

les AINS ayant une action inhibitrice sur la synthèse des

prostaglandines induisent un bronchospasme à l'inverse de

quelques autres AINS, sans action inhibitrice sur les prostaglandines.

La dose d'AINS nécessaire parait proportionneile à celle d'AAS.

et le délai de déclenchement est le même que pour l'AAS.

GEYNERO-GYGAX et GUERIN (23) affirment que les AINS

induisent ces réactions chez les asthmatiques avec des

intensités variables : l'indométacine serait le plus puissant, puis les fénamates et la phény/butazone.

2) les patients ayant une intolérance prouvée par test de

provocation orale à l'aspirine ont aussi une intolérance de

même type aux AINS inhibiteurs de la synthèse des

prostaglandines. Là encore, la dose d'AINS nécessaire paraît proportionnelle à celle d 'AAS et le délai voisin.

3) par contre, chez les patients ayant présenté un choc

anaphylactoide, on ne retrouve pas le plus souvent de susceptibilité croisée entre AINS (81 ).

Les colorants alimentaires peuvent également induire des réactions

croisées, en particulier la tartrazine (81 ), qui sert d'additif dans le

conditionnement de nombreux aliments industriels, de médicaments,

d'apéritifs et de jus de fruits. Les autres colorants : érythrosine, benzoate et les anti-oxydants sont moins souvent mis en cause (23).

-·-··············· , _ Tm:sr DE l>OCTOIUT tx :-.u:m:CINE l'RESl:NTEE ET SOUTENUE \'UllLIQUEME:O,,'T PAA

~I ·"'""""·llll\OliOJIROll 1., IR10Jllll-11-l 41

1-1.6 Evolution (23 ; 55)

Une fois la triade constituée, chaque élément évolue pour son propre

compte : extension de la polypose vers les sinus postérieurs ; aggravation

fréquente de l'asthme, même en l'absence de prise d'aspirine; une

Corticothérapie générale est souvent nécessaire. L'évolution de l'asthme

est émaillée de complications infectieuses favorisées par la porte d'entrée stnuslenne, complications qui déstabilisent l'état respiratoire.

Exceptionnellement, on peut noter la disparition spontanée de l'intolérance

à l'aspirine et aux AINS, coïncidant avec l'amélioration des manifestations respiratoires supérieures ou inférieures.

1-2 Formes cliniques (23)

La triade complète n'est constituée que dans 30 à 70% des cas. Il existe de nombreux aspects particuliers.

1-2.1 Formes lnapparentae

L'idiosyncrasie à l'aspirine est couramment inconnue des patients,

Qui ne font pas toujours le rapprochement entre la prise d'aspirine et la crise ou l'exacerbation des symptômes quand ceux ci ne revêtent pas une

allure cataclysmique. De telles formes sont mises en évidence par les tests de provocation orale à l'aspirine.

1-2.2 Formes incomplètes

Ce sont des formes dans lesquelles il manque un élément de la

triade : le plus souvent la polypose naso-sinusienne, ou l'asthme, absent en dehors de prise d'aspirine.

nuse DE llOC'TOltAT 1-;I'. MEDf.C/Nf: i'IU:st:NTEE er SOU"l'ENUJ-: PUOLIQUf:ME:NT PAR \1 SumudOIIOUOIHI.OU le II/OJIJ004 42

1-2.3 Formes associées (6)

il s'agit le plus souvent de manifestations cutanées à type de

purpura, urticaire, œdème de QUINCKE. Celles ci sont sans particularités

franches et peuvent être parfois isolées. L'œdème glottique est possible, mettant en jeu le pronostic vital.

Le délai d'apparition de ces symptômes est un peu plus long et un retard de plusieurs heures est possible.

Certains patients ayant une urticaire chronique apparemment

indépendante de l'AAS peuvent connaître une exacerbation avec ce produit.

1-2.4 Formes familiales Elles sont exceptionnelles.

V-2 DIAGNOSTIC

2-1 Diagnostic clinique (6; 23; 33; 48; SS; 71)

Le diagnostic de la maladie de Fernand WIDAL repose avant tout sur

l'histoire clinique et sur la chronologie des symptômes. L'association

asthme intrinsèque -polypose nasale doit faire soulever la question de la luit,rance à l'aspirine.

En effet, l'interrogatoire de tout asthmatique doit comporter systématiquement des questions sur l'aspirine, certains antalgiques

contenant de l'AAS, les autres AINS, les anesthésiques locaux et les aliments.

Cependant, il est parfois difficile de faire la relation de cause à effet car les formes incomplètes sont le plus souvent fréquentes, surtout en

début d'évolution de la maladie, et les formes mono-symptomatiques ne sont jamais suffisamment nettes pour établir un diagnostic.

TIIES~; OE DOCTûlUT F.N MEDECIN},; l'RF,SENTf.P. El SOLITENUE l'UBI.JQUEME'-T PAR ~·I S111nu.-JOJIOllORROIJ le lltf0}/200..

INTOLEKANC I:. A l,'ASPIRl'S'l:"'Clll:7. l.'ASTll~!.iTF>l·-

On peut évoquer la possibilité de survenue de la triade classique

devant (71) :

un asthme d'apparition tardive (après 40 ans), sévère (25% des

malades hospitalisés pour crise d'asthme sévère ont une

intolérance à l'aspirine alors que moins de 10% des

asthmatiques ont une intolérance à l'aspirine) .

une intolérance à l'aspirine surtout si celle-ci est sévère,

s'accompagne de gêne respiratoire, oedème et s'il existe des

épisodes d'intolérance aux AINS ou à certains aliments

(conservateurs, colorants).

une polypose naso-sinusienne aussi de survenue tardive et

même isolée, si elle est récidivante, sans allergie retrouvée.

Le diagnostic devient plus facile dès qu'il y a association de deux

svrnptômes et devient évident lorsque la triade est complète et que

l'on retrouve la notion de crises déclenchées par les AINS.

l'interrogatoire représente un temps capital dans la démarche

diagnostique de la maladie de Fernand WIDAL et ce d'autant plus

qu'il n'existe aucun test biologique réalisable in vitro susceptole d'affirmer avec certitude ce diagnostic.

2-2 Tests de provocation à l'aspirine (6 ; 23 ; 48; 66 ;74)

En l'absence de méthodes fiables de diagnostic in vitro, et en raison

de la valeur imparfaite de l'interrogatoire, les tests de provocation à

l'aspirine associés aux épreuves fonctionnelles respiratoires sont les seuls

éléments permettant d'établir avec certitude le diagnostic de maladie de WiDAL.

Tl rssa l}f. O..X'TORAT EN MIC:J)EC[~'F. r,u:SENTEI, ET SOLJTl':~UE PUBLJQUH1 ~:NT PAR ~I .":imurlOIIOUODROU k IIIIOJ/lUtJ.l 44

La pratique de ces tests s'est répandue après une longue période de

réserve voire d'hostilité, sans doute due au fait que les réactions adverses

à l'aspirine étaient suffisamment nettes au plan clinique chez les

asthmatiques idiosyncrasiques pour se passer ordinairement de

confirmation par tests de provocation. Cependant, la fréquence

relativement importante des intolérances alléguées et des intolérances méconnues a rendu courante la pratique de ces tests.

2-2.1 Les différents types de tests

Il existe trois types de tests selon la voie d'administration de l'aspirine : oral, inhalé et nasal.

2-2.1.1 Test de provocation par voie orale Test le plus souvent pratiqué, il doit toujours être effectué de manière

très prudente chez un malade en état stable.

Il consiste en l'administration de doses croissantes d'aspirine en général pendant 1-3 jours consécutifs.

Il existe dans la littérature plusieurs schémas de ces tests oraux (42 ; 66; 77).

2-2.1.2 Test de provocation par voie inhalée Dans ce type de test, on administre un aérosol de L-lysine aspirine.

Le test inhalé est plus court que le test oral.

Les symptômes sont habituellement limités aux voies respiratoires,

mais des symptômes extra-bronchiques (rhinorrhée, larmoiement) ne sont pas rares.

En général, les tests inhalés sont un peu moins sensibles et moins spécifiques (7).

TilESF, nt JXK:TORAT EN MF.DECINF. PRESE:-.TEE F.TSOLJH:'\"ut PU!ll.JQUE~F.NT PAR .\1 ,<;.,,.,L>d01JOU0BR0U I" 18/0)12004 45

INTOLLRANCE 1\ L .. ',\Sl'lltl~E.,CIIEZ L',\~'TIJ.\l,\T/1)1 "f

2-2.1.3 Test de provocation par voie nasale Le test de provocation par voie nasale peut être utilisê comme

méthode diagnostique en ambulatoire car il n'est pas dangereux.

Dans ce test, une dose de 16 mg de lysine-aspirine est administrée localement dans les cavités nasales (43).

La rhino-manométrie antérieure et les symptômes cliniques sont

évalués durant 2-3 heures après administration de l'aspirine. Le test est

positif si le flux nasal inspiratoire baisse de 40½ par rapport à sa valeur

initiale. Le test de provocation nasal est spécifique (95, 7%) mais un peu moins sensible (86,7%).

Il faut remarquer que, chez 20% des malades environ, les tests sont

d'interprétation difficile en raison de fortes diminutions du flux nasal difficile â évaluer en rhino-manométrie (43).

2-2.2 Principes et méthodologie

Le test de provocation orale à l'aspirine étant le plus pratiqué, il sera pris pour type de description.

2-2.2.1 Principes (23 ; 42) Les modalités sont variables selon les équipes mais obéissent à des

règles communes de prudence :

le test doit toujours être pratiqué sur des patients

asymptomatiques et dont le Vl':MS basal est supérieur à 1,51/s.

Pour s'assurer de la stabilité de l'état respiratoire, certains

effectuent un test placebo la veille du test et exigent une variation du VEMS inférieure à 15%.

HIESE m: DOCTORAT EN MEDf.Cl:,.:E PRESt-:NTliF. ET SOUTENUE PUHl.10t.!~:.\1E1'IT PAR M.Sitm11tlOIIOUOUROU le l!IIOJfW04 46

le test se déroule toujours selon un protocole précis, en milieu

hospitalier, avec du matériel d'urgence à proximité, sous

surveillance clinique et fonctionnelle strictes, non seulement

pendant le test mais aussi dans les heures qui suivent, du fait

de la possibilité de réactions retardées.

les traitements bêta-2-mimétiques en spray sont arrêtés 12

heures avant, le kétotifène et le cromoglycate disodique 2-3

jours avant. Les dérivés xanthiques et les corticoïdes ne sont en général pas interrompus.

l'aspirine est administrée sous forme de gélules toutes

identiques, à doses progressivement croissantes, en

commençant par une dose faible, voire très faible (1 mg par

exemple). Le passage à la dose supérieure, à intervalles

réguliers, ne se fait qu'en cas de non-réponse à la dose précédente

2-2.2.2 Méthodologie (42; 66)

Les différents auteurs adoptent généralement une méthodologie commune dans la réalisation des tests de provocation orale à l'aspirine.

Les différences 01,; variations se situent au niveau des doses initiales et des

doses successives d'aspirine, de l'intervalle de temps entre les prises des

différenies doses, de la périodicité et du type de surveillance, et des critères de positivité du test.

l'IIF~E ce DOCTORAT tN MEDECINE PRF..s~;NTEE ETSOUTE~UE l'UDLIOUEMt:."'IT P<\R ,\l &.mut'IOIIOUOBROU lte 18/0)/2004 47

IN T O I.E IU NC I; ,\ L' ,\SPIR[NE., Clff.Z L' ASTIIMA'flQl T

Ainsi, certains auteurs (42) préconisent une surveillance clinique et surtout fonctionnelle respiratoire régulière par mesure du débit de pointe

(D.M.E.) au Peak Flow Meler de WRIGHT, avant l'épreuve, puis toutes les

15 minutes, la meilleure des trois mesures successives étant inscrite sur la

feuille de surveillance. Le test est considéré comme positif quand le DME chute d'au moins 30% de sa valeur initiale.

SERRANO et coll. (66) instituent dans leur protocole une surveillance régulière toutes les 20 minutes avec ·

prise du pouls et de la température

recherche d'une réaction cutanée et/ou muqueuse (urticaire, œdéme)

recherche d'une obstruction bronchique infra-clinique par

mesure du débit de pointe (DEP) ou du débit maximal

expiratoire en utilisant le débimètre de WRIGHT. Seule la

meilleure des trois mesures successives est inscrites sur la feuille de surveillance.

Le test est considéré comme positif lorsqu'on observe un ou plusieurs des signes suivants .

chute du DEP supérieure ou égale à 25% de la valeur initiale établie

avant la première prise d'aspirine; PRADALiER et coll. (55) fixent leur seuil de positivité à partir d'une chute du VEMS supérieure ou égale à 20%.

réactivation de la symptomatologie ORL avec apparition d'une

rhinorrhée acqueuse, généralement accompagnée de symptômes

oculaires à type de larmoiement ou de prurit conjonctival

manifestations cutanée-muqueuses :urticaire ou œdème.

Tlff..SL DE IX>C:TORAT F.N !-.IEOECINE l'k.J::SLf'-<ïEE ET SOUTENUE l'lJULIQUEMl!NTPAR :M.SiinrntlOIIOUO/IROU Je ISIOJ/2004 48

IN T O l.t R A NU ; A L'ASPJRl'.\'l;"<.:1tEZ L'M:.Tm.lATJ()( l . ············•········ ...

Le test de provocation est bien sûr interrompu dès l'apparition de l'un

ou l'autre de ces signes. Si l'obstruction bronchique s'aggrave, un bêta -2-

mimétique et parfois un corticoïde sont administrés au malade.

Toutefois, les auteurs s'accordent à utiliser deux protocoles différents

selon que les patients à tester ont ou non, une intolérance connue ou alléguée à l'acide acétylsalicylique :

chez les patients supposés idiosyncrasiques ou présentant une

histoire clinique préalable d'intolérance à l'aspirine , SE:RRANO et

coll. (66) débutent par une dose initiale de 3 mg, puis 1 O mg, 30

mg, 1 oo mg, 300 mg et 500 mg toutes les 90 minutes ;

MIGUERES et MAILLET (42) débutent par une dose de

1mg,triplée toutes les 90 minutes (soit 3, 10, 30, 100 et 300 mg) si

nulle réaction bronchospastique, nulle chute significative du DME

(d'au moins 30%) ne sont enregistrées pendant ce délai.

chez les patients supposés tolérés l'aspirine, le protocole accéléré

est utilisé ; MIGUERES et MAILLET (42) débutent par une dose

de 30 mg, les doses ultérieures allant de 100 à 300 mg ;

SERRANO et coll. commencent directement par une dose de 100 mg puis 300 mg et 500 mg.

Les doses successives d'aspirine sont préparées en gélules de présentation standard.

2-2.2.3 Modalités du test de provocation orale A partir de leur étude et d'une revue de la littérature, MIGUERES et

MAILLET (42) ont établi une analyse comparative des différentes modalités de test de provocation orale à l'aspirine :

TJŒSE DJ; l>OCTOIUT EN ).!IDE.CINE t'RESf~",'ll~E ET SOUl"ENtlE l'UJJUQUJ:.Mf.NT l'AR M Sa1tu1t"I OIIOIJO UROU l~ 18103/2()1~ 49

• Test de confirmation chez les sujets supposés intolérants

La dose initiale, généralement basse, varie pourtant très largement : 0, 1

mg , 1 mg , 5 mg , 15 mg , 30 mg , 50 mg , 325 mg, rendant probablement

compte de la plus ou moins grande fréquence des flushes, de l'obstruction

nasale, des symptômes bronchiques, ORL ou généraux dans les publications.

La conséquence pratique immédiate de la positivité du test est, chez

ces patients, l'éviction de tout médicament contenant de l'aspirine, mais

aussi de tous les autres AINS. La suppression définitive de ces produits

pouvant poser problème, MIGUERES et MAILLET proposent de vérifier, en

réalisant d'autres tests de provocation, l'absence de réaction d'intolérance

à d'autres antalgiques (comme le paracétamol). Ces produits testés pourront ensuite, si nécessaire, être prescrits sans danger.

La progression des doses, leur espacement varient aussi

notablement : toutes les 40 minutes, toutes les 90 minutes, voire toutes les

24 heures, certaines observations attirant l'attention sur les possibles réactions différées à l'aspirine.

Certains randomisent les tests avec des placebos, l'épreuve pouvant révéler de faux réacteurs par conditionnement psychique.

La surveillance clinique est systématiquement étayée par une

surveillance fonctionnelle : mesure du VEMS, des résistances bronchiques, du DME mesuré au Peak Flow Meler, toutes les 15-30 minutes.

L'incidence et !'intensité du flush, d'un bronchospasme brutal ou sévère

paraissent surtout liées à l'importance de la dose initiale ou au trop faible

espacement des prises successives entraînant un effet cumulatif.

TIIESE DE DOCTOIUT F.N MEDECINE PR.E.sF,:'1.TEE er SOtrrENUF. PUDLIQlJEMENT PAR .\lSamuc-lOIIOUOHllOU le l8f0ll2004 50

Les différents auteurs semblent démontrer la nécessité de débuter

prudemment chez le sujet supposé intolérant à l'aspirine, par une dose de

l'ordre de 1 mg, des réactions à une telle dose, voire à o, 1 mg étant

signalées. Ils suggérent un espacement des prises successives de deux

heures, les réactions retardées n'étant pas exceptionnelles.

Ces études soulignent, d'autre part, la simplicité et les avantages d'une surveillance fonctionnelle de l'épreuve par la mesure du DME au Peak

Flow Meler de WRIGHT, dont la facilité d'exécution et la répétition toutes

les 15 minutes permettent la détection d'une chute précoce des débits, avant la survenue d'accidents bronchospastiques sévères.

Cette surveillance garantit une innocuité de l'épreuve, de nature à

lever toute prévention à son endroit dans la mesure où elle est pratiquée en milieu hospitalier sous surveillance trés stricte.

• Test diagnostique pour la détection de l'intolérance à l'aspirine chez le tout-venant des asthmatiques

Chez les asthmatiques sans anamnése d'intolérance, des doses

d'emblée importantes sont couramment utilisées dans le but d'évaluer l'incidence de l'idiosyncrasie à l'aspirine.

Chez l'enfant et l'adolescent, RACHELEFSKY (58), administrant d'emblée 300 mg, détecte 28% de réactions positives.

Parmi les asthmatiques tolérant l'aspirine, les tests de provocation orale permettent de distinguer deux sortes de répondeurs :

les uns indifférents au produit quelle que soit la dose ingérée

les autres favorablement influencés par l'aspirine. Ce type

d'asthmatique a vu son DME augmenter de 58% en moyenne au cours du test

...... ·-·· -~·-···· l'IIE.sl\ Df. r:>CCTOIUT EN Mlil)t:CINE l'IU .. 'iENTl::E er SOlflëNUI; l'UUL!Ql:1'.MD,'l' PAR

\l..~murlOIIOUOUROU le IIIJOJ/200-' 51

Cet effet diamétralement opposé, provoqué par un inhibiteur de la

cyclo-oxygénase est connu. Cet effet est intéressant à connaître dans la

mesure où il peut justifier chez certains asthmatiques l'usage d'aspirine

comme broncho-dilatateur, ou du moins son utilisation sans danger comme

analgésique alors que d'aucuns ont une association asthme-polypose

nasale frappant de suspicion l'usage d'acide acétylsalicylique.

La dose d'aspirine qui déclenche le bronchospasme significatif constitue le seuil de sensibilité à l'aspirine du patient.

Ce seuil est très variable selon les patients et, chez le même patient, il peut varier dans le temps, la réponse bronchospastique au test de

provocation pouvant aller jusqu'à disparaître. Cela permet de comprendre

les discordances entre l'interrogatoire et la positivité du test de provocation.

Un test négatif n'exclut pas que l'asthme n'a pas été ou ne sera pas

associé avec des réactions induites par l'aspirine à un autre moment.

• Intolérances concomitantes

La recherche, selon un protocole similaire, d'intolérances concomitantes à d'autres AINS ou analgésiques, des additifs ou colorants

alimentaires(salicylate de sodium, tartrazine) a été proposée

occasionnellement ou méthodiquement (42), dans un but prophylactique chez les sujets atteints de maladie de WIDAL, candidats potentiels à de

telles médications ou consommateurs involontaires de ces additifs.

2-3 Radiographie des sinus (55)

est désormais établi qu'au cours de la maladie de WIDAL la

présence d'une sinusite est très fréquente d'où la nécessité de réaliser de

manière systématique un cliché radiographique des sinus, incidence de BLONDEAU.

THESE DE DOCI'ORAT t:N MEDECINE PRESE:-.TEE ëTS0lJ11~NUE l'UllLIQUEMENTPAR M.S.muflOIIOIIOIUU)l/ le lR/0311004 52

Le cliché pourra montrer un niveau liquide correspondant à l'infection

sinusienne ou simplement une hyperplasie muqueuse.

En cas de conditions optimales, on pourrait réaliser un examen

tomodensitométrique des sinus, qui aurait l'avantage d'apprécier le type et

le degré d'atteinte de tous les sinus.

2-4 Tests cutanés (55)

Les tests cutanés aux pneumallergènes courants (poussière de

maison, plumes, Dermatophagoïdes pteroyssimus, Oermatophagoïdes

farinae, tyrophagus, glyciphagus, pollens de graminés, poils de chats, poils

de chiens, mélange de moisissures, mélange de pollens d'arbres, mélange

de pollens de plantes) sont souvent négatifs, fonction du terrain atoplque.

Certaines études ont trouvé 73% de tests négatifs avec 21 %

d'antécédents familiaux atopiques et 26% d'antécédents personnels atopiques.

Les tests cutanés utilisant l'aspirine sous forme libre ou conjuguée sont négatifs.

2-5 Biologie (23)

La biologie n'apporte aucun élément spécifique :

une hyperéosinophilie n'est pas rare mais sans valeur d'orientation particulière

le taux d'lg E totales est habituellement normal chez les patients à

tests cutanés négatifs ; il est élevé chez les patients à tests cutanés positifs

les tests in vitro à l'aspirine sont souvent négatifs

diverses recherches d'anticorps anti-aspirine sont restées négatives

rmse DE DOCTORAT E:\' Ml::l>lcCINF. l'RESE:\ïU: F.T SOV1'f.NL1~ PUIJI.JQ{,"F:Mf'.NT r,\R :>.l.S1111uwlOIIOUOHllOU k lllf0}/2004 53

Par ailleurs, DRY, PRADALIER et AUBRY (20) ont étudié les

variations de l'histaminémie et de la sérotoninémie du sang total, au cours

de tests de provocation orale, chez trois asthmatiques sans sensibilité à

l'aspirine et chez cinq asthmatiques aspirine sensibles. Ils n'ont relevé

aucune modification significative de ces deux paramètres malgré

l'apparition d'un bronchospasme important chez les aspirine sensibles.

Ainsi, le mécanisme du bronchospasme induit par l'aspirine chez les

asthmatiques sensibles à ce produit, ne paraît pas, au vu de ces deux

études et des limites de celles-ci, être sous-tendu par des modifications de

l'histamine, de la sérotonine ou des prostaglandines circulantes.

VI- PRINCIPES THERAPEUTIQUES Vl-1 ASTHME A L'ASPIRINE

Le traitement de l'asthme à l'aspirine dans ses règles générales ne

diffère pas des méthodes et des schémas de traitement qui sont utilisés

dans les autres formes d'asthme bronchique. Il existe cependant quelques

spécificités qu'il convient de noter, visant à l'éviction de l'aspirine et d'autres AINS inhibiteurs de la COX.

1-1 Eviction systématique de l'aspirine et des autres AINS Les malades doivent avant tout éviter l'aspirine, tous les produits

pharmaceutiques qui en contiennent de même tous les AINS et

médicaments inhibiteurs de la COX (6 ; 23 ; 48 ; 56 ; 71). Les

médicaments ne doivent donc pas être prescrits sans reconnaissance

formelle de la bonne tolérance, d'où la nécessité de rechercher les

intolérances croisées par test de provocation lorsque la prescription de tels

produits est envisagée. Cela s'avère cependant difficile voire impossible dans nos conditions de travail.

THESE OE DOCTORAT E:-. MEDECIN!::: l'Rf.SE.NTEI! ET SOlJlf.NUE rUUUQUF.MES'r PAR ~i. s~mud OIIOVO UROU le 18/0l /7004 54

l~ IUU::l(.~'\Ct:. A L·.\SPIRINE"' CIIEZ L'AS'lllMATl(Jül:

Plus de 200 produits de la pharmacopée contenant de l'aspirine.

(Voir annexes), il est illusoire de remettre au patient une !iste de

médicaments à éviter, et même dangereux, car une telle liste risque de ne pas être exhaustive.

Il en est de même pour les AINS (Voir annexes). Il vaut mieux indiquer un

ou deux analgésiques de remplacement utilisables sans risque : acide

salicylique, les salicylates, le salicylamide, le dextropropoxyphène, la

benzamide, et le paracétamol, l'azapropazone (Voir annexes).

Quelques cas exceptionnels de réactions indésirables après prise de

paracétamol ont été décrits, surtout lorsque la dose dépasse 1000 mg (48). C'est pourquoi, il est plus prudent d'administrer d'abord un quart, puis la

moitié de la dose prescrite et d'observer le malade pendant 2-3 heures.

r1 ff:SI, 1)1' [X)(ïOKAT J:N MEDl\(1~1: l'IŒSF:NTEE f:T SOI rrF.)\UF. l'IJIII.IQUE:>.·mNT 1'1\R .\1. S~tnu.·IOIIOUU UROU le 18/0J/'2004 55

1-2 lndur.tion de tolérance ou accoutumance à l'aspirine

Après une réaction bronchospastique à l'aspirine, il existe une

période réfractaire pendant laquelle une nouvelle prise d'aspirine ne

déclenche pas de nouveau bronchospasme (23 ; 55 ; 59). Les méthodes

d'induction d'une tolérance à l'aspirine ont pour but d'entretenir

indéfiniment la période réfractaire par consommation quotidienne

d'aspirine, en sachant qu'il existe des phénomènes d'induction de tolérance croisée aspirine - AINS (23).

Certaines études ont suggéré l'intérêt de l'accoutumance à l'aspirine pour l'amélioration de la maladie de WIDAL (5; 11; 19).

STEVENSON {77) a, le premier, en 198.0 mis à profit la période réfractaire

faisant suite à un test de provocation pour continuer à administrer chaque

jour des doses croissantes d'aspirine, jusqu'à ce que la dose de 600mg

soit bien tolérée, maintenant ainsi l'état réfractaire du patient. Ensuite,

l'aspirine est administrée régulièrement à une dose journalière de 600 à

1200mg. En outre, STEVENSON et coll. (78) avaient remarqué que chez

les patients ainsi traités, la dose d'entretien de corticostéroïdes pouvait être

diminuée et que l'état du malade était amélioré tant en ce qui concerne

l'asthme que la rhinosinusite. On notait une amélioration de la rhinosinusite

chez tous les patients et une amélioration de l'asthme chez 50% d'entre

eux. Pour l'asthme, l'amélioration des symptômes paraît dépendante de la dose d'entretien d'AAS.

Ainsi, dans cette étude, 54% des patients ayant pris régulièrement la forte

dose d'aspirine (2,6 g/24h) avaient une amélioration de leur asthme contre 25% de ceux traités à plus faible dose.

TIIE.Slè DF. DO':TOWAT F.N ~IF.DRCJXF. l'RF.SENTF.F. HSOlJJ"E;'<UJ; l'IJHUQUE!-.lhXT PAR M.S..mul•IOIIOUOll».ou le 18/0)/2tkH 56

A l'inverse, BALDOCHI et coll. (5), CASTILLO et coll. (11) et PRADALIER

et coll. (55) concluaient à l'inefficacité de l'accoutumance vis à vis de l'asthme.

En plus de ces résultats contradictoires, il est capital de noter que la

tolérance à l'aspirine disparaît dés que le traitement est arrêté plus

de 48 - 96 heures (23 ; 55; 56 ; 59). Cette tolérance acquise

nécessite donc, de façon absolue, que le patient n'oublie pas la prise

quotidienne de son médicament de peur de se trouver à nouveau

dans le même état que précédemment (c'est à dire intolérant à l'aspirine). De plus, la méthode n'est pas sans danger. STEVENSON

(59) soulignait lui-même que les tests de provocation à l'aspirine et

l'induction de l'accoutumance ne pouvaient être effectués qu'en des

centres spécialisés par des médecins trés entraînés et disposant

d'unités de soins intensifs. Les indications de cette méthode se

trouvent ainsi singuliérement réduites (56 ; 59) : asthmatiques

aspirine-sensibles ayant des symptômes respiratoires non contrôlés

malgré un traitement optimal par corticothérapie inhalée ; ceux dont

les symptômes sont contrôlés par de fortes doses de corticostéroïdes

par voie orale ; ceux nécessitant de manière fréquente polypectorrie ou chirurgie sinusienne.

Enfin, bien sûr, ceux qui nécessitent de l'aspirine ou un autre AINS

pour d'autres affections telles que polyarthrite ou prévention de la maladie thromboembolique.

Cependant, PRADALIER et VINCENT (56) sont p!us réservés que

STEVENSON et coll. sur l'accoutumance à l'aspirine dans la mesure où le

risque gastrique et hémorragique n'est pas nul aux doses préconisées

fortes, où un arrêt de quelques jours détruit l'accoutumance et surtout, ce

type de traitement ne permet généralement pas de supprimer la corticothérapie.le>cale ou 1·a~tibigthér;api1:J~5), _ _

TflESC DE lX>CTORAT C7" ~IEl)IX'INI·: PRF-'ŒNrEE ET SOlITENCJt: PIJUl.JQl;f,~fENT PAR \{. ,-.;.11111<'1()11()1'() IUU)IJ I_. IKf0)/2004 57

1-3 Gestion et éviction de tous les facteurs aggravants (16)

Les facteurs aggravants de la symptomatologie doivent être

identifiés, supprimés. voire traités. Même lorsque ces facteurs ne sont ni

évitables, ni curables, leur connaissance peut permettre au malade de majorer préventivement le traitement et ainsi d'éviter une aggravation.

Ces facteurs sont: tabagisme, infection dentaire, reflux gast10-

oesophagien, exercice, inhalation d'air froid ou d'air humide, stress

psychologique, menstruations et médicaments a bloquants.

L'éviction allergénique ne peut être envisagée qu'aprês une enquête

allergologique soigneuse reposant avant-tout sur l'interrogatoire et les tests

cutanés. Les allergènes les plus souvent incriminés sont : déjections

d'acariens, moisissures, pollens, poils de chat et de chiens, blattes.

Ces mesures doivent entrer dans le cadre général de l'éducation du

sujet asthmatique dont le contenu devra porter sur la connaissance des

signes de gravité, des éléments de sévérité et sur les mesures de gestion de crises. Cette éducation s'attellera à expliquer au patient :

le rôle et l'utüisation des médicaments (traitement de crise, traitement de fond)

effets secondaires éventuels

technique de prise des aérosols (tableau 1)

utilisation de la chambre d'inhalation (tableau 1)

utilisation du débitmètre de pointe

Tllf..SE DJ: IXJCTOKAT ex MF.DF..CINE l'IŒSESTU; UT SOUTENUE l'lJIJLIQUEMt:NT PAR M San11.1t"IOIJOUOIJROll le 11tl03i200.:I 58

TABLEAU 1 : Utilisation correcte d'un aérosol-doseur

Sans chambre d'inhalation Avec chambre d'inhalation

- Retirer le capuchon

- Agiter l'aérosol-doseur - Retirer le capuchon

- Agiter l'aérosol-doseur

- Le maintenir vertical, flacon vers le haut, à 41- Ajuster l'aérosol-doseur sur la chambre cm de la bouche d'inhalation et le maintienir vertical, flacon

vers le haut - Expirer normalement

- Inspirer lentement et profondément, jusqu'à la capacité pulmonaire totale, en déclenchant une fois l'aérosol-doseur en début d'inspiration

- Fermer la bouche e! maintenir une apnée de 1- Maintenir une apnée de fin d'inspiration de fin d'inspiration de 10 secondes 10 secondes

- Ne pas réutiliser l'acérosol-doseur avant 1 minute

- Expirer normalement

- Déclencher une fois l'aérosol-doseur, puis, dans les 5 secondes, inspirer lentement et profondément

- Aérosol-doseur avec chambre d'inhalation

- Nébuliseur

Tltt:St: UE l>OCTORAT E!'-1 )..lf,DEClN'E l'ltfSl·:~TEE ETSOUl't~Llt. l'UHLIOUl!~11.~T PAR .\l.!wu11u1•IOIIOU01mou k 18/0J/2('()4 59

1-4 Place de certains médicaments (12)

1-4.1 Corticostéroïdes (12)

Les corticostéroïdes ont une action anti-inflammatoire trés large. Ils

n'ont en revanche aucun effet bronchodilatateur. Ils induisent :

une vasoconstriction qui réduit l'œdème muqueux ;

une inhibition de la réponse tardive et une prévention de

l'hyperréactivité bronchique après exposition à un allergène;

une diminution de la perméabilité vasculaire ;

une réduction de la migration et de l'activation des cellules

inflammatoires ;

une augmentation de la réponse des !½.récepteurs du muscle lisse bronchique.

Après administration systémique lors d'une crise, les premiers effets

sur la dyspnée et l'obstruction des bronches n'apparaissent que 30

minutes après l'administration orale ou parentérale; ils restent faibles avant 2 heures et atteignent leur maximum entre 4 et 8 heures.

L'administration systémique des corticostéroïdes peut être orale,

intraveineuse ou intramusculaire. La prednisone (Cortancyl®) la

prednisolone (Solupred®), et la méthy/prednisolone (Solu-Médrol®)

présentent le meilleur rapport entre l'effet anti-inflammatoire et les effets

secondaires. La prednisone est rapidement métabolisée au niveau

hépatique en une forme active, la predniso/one, dont la demi-vie

plasmatique est légèrement plus courte. Ces agents peuvent être utilisés :

pour le traitement au long cours d'un asthme sévère ou difficile

restant mal contrôlé par une corticothérapie inhalée à fortes doses et des bronchodilatateurs à longue durée d'action ;

lors d'un traitement de courte durée à fortes doses en cas d'exacerbation sévère ;

TIIESE m: IX)CJORAT E~ ,\11:l>R1Nt,; PRF.SF.l\'TEE 1:."T SOlffENt.ili PliBLIQUEt.ŒNT PAR ~f.S:.imu •. lOHOliOBROU le l!I/Ol/2004 60

voie intraveineuse à la dose de 1 à 4 mg/kg d'équivalent prednisone.

Les effets secondaires sont multiples et peuvent apparaitre rapidement,

mais ils surviennent surtout pour ces cures prolongées, même à faibles doses {plus de 1 o mg/kg) {Tableau Il).

De nombreux corticostéroïdes inhalés sont disponibles ·

béclométasone (Bècotide® 50 et 250, Nexxair®, Prolair® Autohaler,

Spir®), budésonide (Pulmicort®, Pulmicort® Turbuhaler, Pulmicort® pour

nébulisation), flunisolide (Bronilide® 250), fluticasone (Flixotide®,

Flixotide® Diskus) et, plus récemment, en association avec un 132-

adrénergique à longue durée d'action : fluticatsone et salmétérol

(Sérétide®, Sérétide® Diskus), budésonide et formotéro/ (Symbicort® Tubuhaler).

Les effets indésirables sont minimes : candidose oropharyngée, raucité de

la voix, fragilité cutanée, ecchymoses, mais peuvent aussi porter sur la

densité osseuse et la croissance chez l'enfant. La candidose oropharyngée

peut être prévenue par l'utilisation d'une chambre d'inhalation et le rinçage

de la bouche et de l'oropharynx avec de l'eau après chaque inhalation. Le

passage systémique est très faible en particulier pour des doses inférieures

à 1000 µg/j, et n'expose pas un risque d'insuffisance surrénale. L'action

des corticostéroïdes inhalés est lente (quelques semaines), mais elle

représente actuellement le traitement préventif le plus puissant de la

maladie asthmatique, en raison de ses effets sur la symptomatologie et l'hyperréactivité bronchique, sur la prévention des hospitalisations pour asthme, et sur la diminution de la mortalité.

rtuse Ill; T>OCTORAT E}; ~1Em.t.·1:,.;E l'RI.Sl·STl.f. l:TS()trn.NI I' l'LIUl.l(Jl;l·.\lENT l'AM \1 S..1nndOJl()IIO 111(011 1., 18 0~ 1(10.; 61

1-.:TO I.I 1( .\ ,-.:n \ t. \Sl'll~INI · ('Ill./ 1 '\S'lrn,! \ilfK "

- dans l'asthme aigu grave où les corticostéroïdes sont essentiels par

l~ TO L J'.l(A .'-<:li A J:,\SJ>lRINf.• CIIFZ L'ASlllM,\T[(',l "I

1-4.2 Immunosuppresseurs (12)

Certains asthmes imposent le recours prolongé aux corticoïdes oraux

en raison de leur sévérité, voire restent symptomatiques malgré la

corticothérapie systémique (asthme corticorésistant ou corticodépendant).

Dans ces contextes, et après avoir recherché et traité les facteurs

aggravants éventuels, des traitements immunosuppresseurs sont parfois

prescrits, dans l'objectif de diminuer la posologie de la corticothérapie

systémique. Les résultats des rares essais contrôlés disponibles sont peu

encourageants et les effets indésirables importants.

Tllt:SF. DE OOC'1"0RAT I:~ Mt:DOCJNE l'Rfs~:t•ffEE ETSOlJl"f.Nl;F. rL:BLIQUf.MENT PAA M ~~1mwlOIIOL'üllltOI" k J!l:0}."200.,;

l~TOIJ;H \'\(.'f. .\ l.'.\Sl'lRINf. .• cuez l.'ASTm·IA11t.)l 'I

TABLEAU Il: Effets secondaires des corticostéroïdes [16)

Au long cours Ostéoporose

Nécrose aseptique

Dès les courtes périodes 1 Alcalose hypokaliémique

J Diabète sucré Retard de croissance

Freination surrénalienne j Hypertension artérielle Rétention hydrosodéa

Atrophie sous-cutanée Hémorragie digestive Cicatrisation difficile Modification de la thymie Immunodépression Myopathie proximale Obésité Glaucome Cataracte

Aménorrhée

TIIESLDI:: l)OCTOR,\T EN Ml::l>l::t:l~l: l'RF.SF.NTEE ETSotrrENLIE l'UHLl(JUE~IF.NT l'AK ~I.Si.ruut!OIIUIJOUROU !,; 111/0J/1()04 63

IXTOU:RANC.:t J\ L'ASPIRINEwCJIEZ. L'A.STIIJi.lA1 IOLI

1-4.3 Antileucotriènes

Les leucotriènes cystéinés ( C4, 04, E4) agissent à tous les niveaux

de l'inflammation en induisant une vasodilatation et un oedème, L ne

hypersécrétion de mucus, un recrutement et une activation des cellules de

l'inflammation (éosinophiles, mastocytes, neutrophiles et lymphocytes). Ils

provoquent aussi la bronchoconstriction et une prolifération des muscles lisses bronchiques.

Les antileucotriènes agissent soit en inhibant la synthèse au niveau

de la lipo-oxygénase (zileuton) ou de sa protéine activatrice (FLAP), soit

en antagonisant de façon compétitive le récepteur aux leucotriènes

cystéinés (récepteur cys-L T1 ). Les antileucotriènes améliorent en

monothérapie le contrôle de l'asthme. En association avec les corticoïdes

inhalés à faibles ou fortes doses, ils permettent de diminuer la posologie de ces agents.

Les antileucotriènes sont plus efficaces que placebo et I½- adrénergiques à

longue durée d'action dans la prévention de l'asthme induit par l'exercice.

Enfin, ils préviennent les crises d'asthme dans la maladie de WIDAL. Mais

l'association corticostéroïdes inhalés et antileucotriènes est, dans le cas

général, d'efficacité inférieure à l'association corticostéroïdes inhalés et f32- adrénergiques à longue durée d'action. Le bénéfice dans les asthmes corticodépendants n'est pas établi.

Les effets secondaires sont peu nombreux, mais des malades traités par

antileucotriènes ont développé un syndrome de CHURG et STRAUSS dont !'imputabilité aux antileucotriènes n'est pas établie. Le montélukast

(Singulair) est présent sur le marché français depuis 1998 sous forme orale.

· Tï11:sE·r;,: 1>ocTOR:\T'iN·_;·iiDiC'Ï:-:Ë PHiSi~NTEiiT.sOl~rtNuE ruouriu1oMii~7·PAR 64 ~-J. S:unu"I OIIOLIO IIIUIU le 18 f03 '200·1

l~'TOLE.R;\...;t:1,: A 1:,\SPTRINE"' CIŒZ. l.'ASHlM,\TIQl·~

Vl-2 POLYPOSE NASO-SINUSIENNE

2-1 Traitements médicaux (69)

2-1.1 Corticothérapie

Le seul traitement médical réellement efficace de la PNS est à l'heure

actuelle la corticothérapie dont le pouvoir anti-inflammatoire n'est plus à

démontrer. Le mode d'action des glucocorticoïdes est complexe car ils

agissent sur de nombreuses cellules cibles, exerçant sur chacune de ces

cellules plusieurs effets. Ils passent facilement la membrane cytoplasmique

grâce à leur grande solubilité puis rentrent en contact avec leur récepteur

cytoplasmique spécifique. Le complexe récepteur-glucocorticoïde peut

alors migrer dans le noyau où il possède une importante affinité pour l'ADN

se fixant sur les séquences nucléotidiques spécifiques. L'expression de

certains gènes est ainsi régulée en modulant la synthèse de certaines

protéines dont celles impliquées dans les réactions biochimiques produisant les médiateurs de l'inflammation.

Au cours de l'inflammation, les glucocorticoïdes agissent en bloquant

l'activité de la phospholipase A2 par le biais d'une protéine, la lipocortine,

qui empêcherait l'interaction phospholipide membranaire-phospholipase

A,. Ils inhibent donc la chaîne métabolique de dégradation de l'acide

arachidonique en amont, diminuant la production d'acide arachidonique et

donc de prostaglandines et leucotriënes. Les glucocorticoïdes inhibent

également la phospholipase C qui est stimulée dans les cellules effectrices

de l'allergie par le complexe lgE-allergène-recepteur ce qui déclenche une

cascade de réactions aboutissant à la libération des médiateurs de l'allergie.

111F..Së DE D0C1'ûRAT EX :>,,!EDF.CINE l'RJ,:SENTEE ETSOllrENUE PUUUQL!F.MEST PAR ,\f &.murlOIIO!.OUNOli k l810Ji2004 65

Au niveau tissulaire, les glucocorticoïdes agissent sur les trois

phases de la réaction inflammatoire :

- à la phase initiale vasculaire, ils diminuent la vasodilatation et

l'extravasation liquidienne ;

- à la phase cellulaire, ils interrompent le processus d'auto-entretien

de l'inflammation en inhibant la libération des enzymes protéolytiques, en

diminuant la phagocytose et en réduisant l'afflux leucocytaire ;

• à la phase de réparation, ils diminuent la polifération fibroblastique et la synthèse des protéines de la matrice extracellulaire.

Les glucocorticoïdes agissent sur la réponse immunitaire en inhibant

la reconnaissance antigénique, l'activation et la multiplication des

lymphocytes, la production et /ou l'effet des cytokines pro-inflammatoires,

la phagocytose et la synthèse des radicaux libres de l'oxygène. Par contre,

les glucocorticoïdes stimulent la production d'anticorps par les lymphocytes B.

Les glucocorticoïdes peuvent être administrés par voie générale ou

par voie locale, mais le caractère chronique de la PNS doit faire préférer la

voie locale lorsque cela est possible pour diminuer les risques d'effets secondaires.

La corticothérapie par voie générale dans la PNS ne se conçoit pas par voie intraveineuse. La majorité des auteurs utilisent la voie orale (37 ; 69), d'autres lui préfèrent la voie intramusculaire (35 ; 36). Le traitement

continu n'est plus préconisé actuellement et les cures courtes sont recommandées (67 ; 68). La cure courte consiste en la prescription d'une

dose journalière unique et matinale (par exemple prednisone: 0,5 à 1

mg/kg) pour une durée de 8 à 12 jours. Le problème de la tolérance ne se

pose pas dans les cures courtes qui ne nécessitent ni surveillance particulière ni modalités d'arrêt dégressives.

TIIEM, 1)1:: l)OC'TORAl l,N Mld)ECl'\F PRl:S1':NTEE FTSOLrlliXUE l'\IBLIQUl!~JJ.NT P,\R ~I. S1tniuelOII01TO llROI! le llti'0:\121.Krl 66

INTO l.l,N.A~'<.1 : ,\ L"ASl'lk lN"E• cnez J:AS11lM,\11Qttl

Par contre, leur répétition peut poser un problème qui n'est

malheureusement que peu abordé dans la littérature : SERRANO fixe la

limite à quatre cures annuelles espacées d'au moins trois mois (67 ; 68)

La corticothérapie locale est le traitement de référence pour la majorité des

auteurs. De nombreux corticoïdes d'action locale soit en suspension

acqueuse (gouttes, pulvérisations ou aérosols) soit en poudre sont

disponibles sur le marché. Le produit ne doit pas être inhalé au cours d'un

effort inspiratoire sous peine d'un passage essentiellement dans les voies

aériennes inférieures. Afin de favoriser la diffusion rhinosinusienne,

certains conseillent l'administration en position tête en bas et en avant (13 ; 36). voire l'administration par un tiers chez un patient allongé la tête

pendante hors du lit (37). L'utilisation d'un appareillage d'aérosolisation

bien que séduisante mais plus contraignante n'a pas été testée.

2-1.2 Antibiothérapie

L'utilisation des antibiotiques ne se conçoit que comme traitement

d'appoint soit très facilement en association avec une cure courte de

corticoïdes soit uniquement en cas de poussée de surinfection franche.

Les antibiotiques sont également préconisés en prophylaxie lors des actes chirurgicaux.

Le choix de !'antibiothérapie, souvent en stratégie probabiliste, se

portera sur des produits au spectre large ayant une bonne diffusion locale.

Les J3-lactamines restent les plus adaptés (amoxicilline + acide

clavulanique) mais en cas d'allergie à ces dérivés, le recours aux

macrolides ou aux sulfamides sera de mise.

THESE 1)1: D<XTON.AT EN ~IF..DECINE PRESE~TE.E. ETSOlJTF.Nt:E PUBUQt:E.Ml::.NT 1'1\R ),.l,S:amua>IOIIOIJOllltotJ le 111f0lf2004 67

1:,;·101.tRA.,CF: A L"ASPIRINE'" CIIEZ L"ASTIIMA110t"i

Si possible, un prélèvement bactériologique guidera la stratégie

antibiotique dans les cas où l'infection est permanente comme dans les

mucoviscidoses, les dyskinésies ciliaires primitives ou les déficits

immunitaires.

Les germes fréquemment rencontrés étant le staphylocoque doré et

surtout le pyocyanique, le recours aux quinolones (théoriquement

proscrites chez l'enfant) voire au traitement parental sera justifié par un

prélèvement bactériologique avec antibiogramme.

2-1.3 Traitement anti-allergique (12)

L'intérêt des traitements anti-allergiques dans la PNS n'est pas

clairement démontré et n'a en fait été que très peu étudié. Certains autei.rs ne voient aucune place pour les antihistaminiques dans le traitement des

PNS ou proposent simplement des mesures de contrôle de

l'environnement ou de l'alimentation dans les PNS avec allergie aux

pneumallergènes ou alimentaire alors que d'autres insistent sur l'intérêt

d'un traitement anti-allergique intensif chez les mêmes patients.

L'immunothérapie n'a pas fait ses preuves dans la PNS, et si elle a été

proposée en pré-opératoire pour améliorer les résultats de la chirurgie ou

même pour éviter le recours à celle-ci, elle ne diminue pas le taux de récidive des polypes.

2-2 Traitements chirurgicaux (12)

Dans l'état actuel des connaissances, les traitements chirurgicaux

pourraient se résumer à la polypectornle et à t'ethmorcectorrue endonasale.

Cette dernière technique semble être associée au risque le plus élevé de

complications en chirurgie endoscopique du nez et des sinus.

1111·:Sl· m: rxx-rou.vr I.N 1'\EIJJ;UNI( l'Rt~lit:NTFr. ET SOUTl!1'.UL l'UIIU(Jlll,~II vr PAR M S,omk·l 01101 U IIH.01" I<> H!IOJ '2004 68

2-2.1 Accidents hémorragiques

hémorragie muqueuse

blessure de l'artére ethmoïdale

blessure de l'artére carotide interne

2-2.2 Accidents orbito-occulaires effraction orbitaire

hémorragie orbitaire

blessure des voies lacrymales

2-2.3 Accidents intra-crâniens

effraction du plancher de la fosse crânienne antérieure

2-2.4 Complications rhino-sinusiennes synéchies entre cornet moyen et paroi orbitaire rhinites croûteuses

···-···· , , _, THESE DE lXK.TORAT EN MF.DECJ~E. PRESEXTEJ:: 1::TSOlll1, ..••• UE PUUL!Qt:E-:MENT PAR

~1. Sa111ul"IOIIOIJO BROU le 18103/2004 69

l)fUXIHtt VA~Tlt: ~OT~f fTUl)f

l lll·~'il. /)t·: IJt)(. l"t>k \11·:1': ~Il 1>1.t.'INE l'RJ_,1 N IU\ l·T sounc.ur. r-t ltM.l(Jl lE\·tl.N I" l'AH. 70 ~I .\:oonut•IOll()l'OJIROIJ k 18i0J/l00-'

1- METHODOLOGIE

1-1 TYPE D'ÉTUDE

Notre travail est une étude prospective et transversale réalisée dans

le service de Consultations Externes de Pneumologie du CHU de Cocody.

1-2 POPULATION ETUDIEE

s'agit de patients asthmatiques suivis en Consultations Externes de Pneumologie au CHU de Cocody.

2-1 Critères d'inclusion

Ont été inclus dans l'étude, tcus les patients asthmatiques:

de tout âge, de tout sexe et nationalité confondus

reçus et suivis en consultation de Pneumologie au CHU de Cocody

ayant confirmé à l'interrogatoire une intolérance à l'aspirine et ayant un contact postal ou téléphonique

2-2 Critères d'exclusion

Ont été exclus de notre étude, tout patient asthmatique : ayant refusé de participer à l'étude

dont le dossier n'a pas été retrouvé ou était inexploitable

1-3 METHODE ET DEROULEMENT DE L'ETUDE

Notre étude s'est déroulée en 3 étapes :

1) nous avons relevé à partir du registre des Consultations

Externes la totalité des patients asthmatiques suivis entre

Avril 2001 et Août 2003 soit 2 ans 4 mois. Nous en avons dénombré 300.

riŒSE 01~·1xx:roR:~·ï--ï;;;·~it:or.c1/~iï;;·~:.~ïiqœ·i:i:·soU1iNt:iiï;ïJiii'.ïOV1ù.iïi~rr1\R"""'. 71 :\1. Samut>IOIIOUO unou lç 111/0J 1200.:1

IXH >LER ,\NCE ,\ t ·J\S l'IJU Nt."'C ltlZ 1.'A ST IIMA l"ll.>l !

2) nous avons dépouillé les 300 dossiers de ces patients

asthmatiques à la recherche de l'existence d'une intolérance

à l'aspirine. Nous avons recensé 1 O cas d'intolérance à l'aspirine.

3) les 1 O patients ont été contactés en vue de remplir un

questionnaire ; 9 d'entre eux ont répondu favorablement à

notre sollicitation. Notre analyse a donc porté sur 9 dossiers.

fi nous a fallu 03 mois (du 1/09/2003 au 31/11/2003) pour pouvoir interroger l'ensemble de nos patients.

1--4 PARAMETRES ETUDIES

Les critères d'analyse portent sur les éléments :

épidémiologiques (fréquence, âge, sexe ... )

cliniques (dose-seuil, délai d'apparition des signes .. )

paracliniques (radiographie des sinus, tests cutanés aflergo!ogique~) thérapeutiques et évolutifs

L'ensemble de ces paramètres figurent sur la fiche d'enquête jointe en annexe.

1-5 TRAITEMENT DES DONNEES

Les données ont été traitées manuellement compte tenu de leur

nombre peu élevé. Les tableaux ont été réalisés avec le logiciel EXCEL.

l"JlESE Dl· DOCTOR.-\T L:'\ \1EllH.'INE l'R[,Sl,NTF.~ rt SOl.Tl(Nl;F. l'llBLIOl/t;ME:>;T l'AJI \l.SalHHt·IOl/01,()IJJ(OII 1.: IIIIOJ/200-1 72

JS'l'Ol.t;RA.'-C[ A L'ASPIKJNE'" CIICZ 1."A.STHMATIOLT

Il- RESULTATS

11-t CARACTERISTIQUES SOCIO-DEMOGRAPHIQUES

1-1 Age

Tableau IV: Répartition des patients selon l'âge

TRANCHES D'AGE EFFECTIF (N = 9) POURCENTAGE EN ANNEES

16-25 2 22,22 26-35 1 11,11 36-45 2 22,22 46-55 3 33,33 56-65 1 11,11

Age moyen: 41,78 ans

La tranche d'âge [36 ;55] ans représente 55,55% de l'effectif.

1-2 Nationalité

Tableau V : Répartition des patients selon la nationalité

NATIONALITE EFFECTIF (N = 9) POURCENTAGE IVOIRIENNE

AFRICAINE 8 88,89

11,11

La nationalité ivoirienne est retrouvée dans 88,89% des cas.

fltF.SF. ne JX){"TORAT E:S M.-OECJNE PRl:SE:-."Tl:.1:: ET SOl,11\Nl"E PUDLJQt:EMEN'I" PAR .\I. SamUt'I 0/JOll(l IIR.OC le 18 /0312004 73

1;..TUI.U(A." .. '1: Al 0ASl'JRINl: ...•. ('IIEZ l.01\STIJM.\T[Qlll

1-3 Sexe

Tableau VI : Répartition des patients selon le sexe

SEXE EFFECTIF (N = 9) POURCENTAGE

MASCULIN

FEMININ 5

4

55,56

44,44

Sex ratio : 1,25.

La population masculine représente 55,56% de l'effectif.

1-4 Situation socio-économique

TablealL'{!!: Répartition des patients selon leur activité professionnelle

ACTIVITE EFFECTIF (N = 9) POURCENTAGE PROFESSIONELLE SALARIES 4 44,44

ELEVES /ETUDIANTS 2 22,22 SECTEUR INFORMEL 2 22,22

RETRAITES 1 11,11

Les patients à faible revenu (élèves, étudiants, secteur informel)

représentent 44,44% de la population étudiée.

11ŒSE Dt: IXX.ïORAT f.N Ml:.DECINE PRESEN"lliE rr SOUTENUE l'llHI.IQUEMl.:ST l'AR M.S:tmuf'IOJJOt:ODROII 1~ 181031?(1'14 74

INTOU:H.-\NCI:: ,\ l" .\Sl'IIUNh" curz !.' ASTI IMATl()l':

11-2 ANTECEDENTS FAMILIAUX

Tableau VIII : Répartition des patients selon les antécédents familiaux

ANTECEDENTS FAMILIAUX EFFECTIF (N = 9) POURCENTAGE ASTHME 8 88,89 ATOPIE 4 44,44

RHINO-SINUSITE 3 33,33

88,89% des patients attestent de la présence d'un asthme familial. Par

contre, il n'a été mis en évidence aucun cas d'antécédent familial d'intolérance à l'aspirine ou d'autres AINS.

11-3 CARACTERISTIQUES DE LA MALADIE ASTHMATIQUE

3-1 Age d'apparition de la 1"'° crise

Tableau IX : Répartition des patients selon l'âge d'apparition de la 1•'° crise

PERIODE ENFANCE

ADOLESCENCE

ADULTE

EFFECTIF (N = 9) POURCENTAGE 3

5

33,33

11,11

55,56

Age moyen d'apparition : 21, 78 ans.

55,56 % des asthmes dus à l'aspirine apparaissent à l'âge adulte.

n!ESE DE DOCTORAT l::N MEDEC1:-.r:. PRESENTF:F. ET sourexue l'IIBl.l(JUE~IEST PAR ~J. Sanrn..-10110110 UROU k IS/OJ/2004 75

1:-IT oU ;W., \ :-;C E A L 'A SP IR IN E .• . C IIE Z L 'A ST IIM A llQ C f

3-2 Sévérité de l'asthme

Tableau X : Répartition des patients selon la sévérité de l'asthme.

DEGRE DE SEVERITE

INTERMITIENT

PERSISTANT LEGER

PERSISTANT MODERE

EFFECTIF (N=9) _5 __ ,

3

POURCENTAGE

55,56

33,33

11,11

55,56% des asthmes dus à l'aspirine sont des asthmes intermittents.

Aucun cas d'asthme persistant sévère n'a ètè relevé.

Tableau_xi: Répartition des patients selon le nombre d'hospitalisation pour asthme

HOSPITALISATION POUR ASTHME

EFFECTIF (N=9) POURCENTAGE%

OUI

NON 6

3

66,67

33,33

66,67% des patients ont étè hospitalisés. Parmi les 6 patients hospitalisés, un l'a été en réanimation.

TH[SL UE IXX'Tû!UT FI\' ~lLl)l.(.:l',F l'll.l:.Sl,:,.11:t: 1::1 SOtrl'LNIJE l'l'ULIQUl.~11:NT l',\fl \I ,')i11nu('IOIIOIIOJ11Ull' h.· lKf0)12QQ4 76

l~,-01.ER. \.,Cl, Al,' ASl'llUNI:"' Cl mz 1: ;\STHMAT1Ql "J

3-3 Intolérance aux autres AINS

Tableau XII : Répartition des patients selon les cas d'intolérance aux autres AINS.

INTOLERANCE AUX AINS OUI _

NON

EFFECTIF (N=9) POURCENTAGE

5 55,56

4 44,44

Outre l'aspirine, 55,56% des patients présentent une intolérance à certains AINS.

Tableal!lill!: Répartition des patients selon les AINS entrant en intolérance croisée.

AINS DONNANT UNE INTOLERANCE CROISEE EFFECTIF

fN=51 POURCENTAGE

KETOPROFENE

ACIDE NIFLUMIQUE DICLOFENAC

4

3

2

80

60

40

Les AINS donnant une intolérance croisée sont le kétoprofène (80%) et l'acide niflumique (60%).

TltESE DL IX)ÇTOK..\T EX \1FDF.CJNE l'RF~<;rnrn: ET SOLï"ENl "fi rt:DLIQLIH,fFVf l'AJ( M ));;lmudOIIOl'OllltOL 1..- 11110)12004 77

lN TO LER ,\ i'lC'E A L ',\SP lR l:-..l~ C tlEZ 1. 'A S T ll~ l,\T J0 1 'r

3-4 Autres facteurs déclenchant les crises

Tableau XIV : Répartition des patients selon les autres facteurs déclenchant les crises d'asthme.

ALLERGENES TESTES EFFECTIF (N=9) POURCENTAGE POUSSIERE 9 100 HUMIDITE 9 100 FROID 9 100 FUMEE 8 88,89

INSECTICIDE 8 88,89

PEINTURE 7 77,78

PARFUM 5 55,56

VENTILATEUR 4 44,44

ODEUR FORTE 4 44,44

TAPIS 3 33,33 PLUIE 3 33,33 CHALEUR 3 33,33 SAISON SECHE 2 22,22

CLIMATISATION 1 11,11 HUILE DE PALME 1 11, 11 EMOTIONS 1 11,11

Les facteurs climatiques (poussière, humidité, froid), la fumée, les insecticides et la peinture sont les facteurs le plus souvent incriminés.

TllE!!iE l)f OClCTORAT F.N M[l)J,;(1:,..-F, PRESENTEE ar sounxur PUDUOUEJ,l[NT PAR ~I. S1111111rlOIU)IIO BROU le: 1810312004 78

JNTOLl:;RANCF. ,\ l.':\Sl'IRl'.\"E.'' CJIFJ. l.'ASTJl:i.1ATIQl11

3-5 Délai d'évolution de l'intolérance à l'aspirine

Tableau XV : Répartition des patients selon délai d'évolution de l'intolérance à l'aspirine.

DELAI D'EVOLUTION DE L'INTOLERANCE A L'ASPIRINE EFFECTIF POURCENTAGE

EN ANNEES !N=9) < 1 1 11,11

1- 5 5 55.56 5-10 1 11,11 > 10 2 22,22

L'intolérance à l'aspirine évolue depuis moins de 5 ans chez 66,67% des patients.

Tableau XVI : Répartition des patients selon les manifestations de l'intolérance à l'aspirine.

EFFECTIF MANIFESTATIONS CLINIQUES (N=9) POURCENTAGE SIGNES EXCLUSIVEMENT}

5 55,56 RESPIRATOIRES

SIGNES EXCLUSIVEMENT CUTANES 1 11, 11 SIGNES RESPIRATOIRES ET CUTANES 3 33,33

Les manifestations de l'intolérance à l'aspirine sont principalement respiratoires.

TIIESE l>E !)()('TOR . .\T F'\l MLDECl\'l. J>k.ESt:NTF:I: F.T SOl1TE'.\"11F. l'Ul1!.l(}llf\lfNT !'AR M. S:111m,·IOIIOl O 1111011 le Uc ·o.1 '20{J.I 79

Tableau XVII : Répartition des patients selon le type de signes respiratoires

SIGNES RESPIRATOIRES EFFECTIF (N=B) POURCENTAGE

BRONCHOSPASM=

OBSTRUCTION NASALE

RHINORRHEE

7

5

87,5

62,5

12,5

Le bronchospasme apparait dans 87 ,5% des cas au cours des

manifestations respiratoires de l'intolérance à l'aspirine.

Tableau XVIII : Répartition des patients selon le type de signes cutanés.

SIGNES CUTANES EFFECTIF {N=4

POURCENTAGE

URTICAIRE

ŒDEME DE QUINCKE

REACTION PRURIGINEUSE

3

3

75

75

25

L'urticaire et l'œdème de QUINCKE apparaissent chacun dans 75% des

cas au cours des manifestations cutanées de l'intolérance à l'aspirine.

rm.:st l)F, DOCTORAT E~ ~IEDECl:-lié l'R~-S~XrEE ET SOL,TENUE l'LllLIQUUIF.YT' PAR ~I S:1111udOIJOUOllltOU le lllf0Jf200-I 80

l'\ "IC)IJ .k l\ '.\ (:ls ,\ l 'ASPIIHNl'~OIE/.1.',\ST11\1All01'1

3-6 Présence d'une polypose naso-sinusienne

Aucun des patients n'a présenté de polypose naso-sinusienne.

3-7 Chronologie d'apparition des éléments de la triade de WIDAL.

Tableau XIX : Répartition des patients selon la chronologie d'apparition des éléments de la triade de WIDAL .

CHRONOLOGIE D'APPARITION

ASTHME PUIS INTOLERANCE

iNTOLERANCE PUIS ASTHME

EFFECTIF 'N=9l

POURCENTAGE

7

2

77,78

22,22

L'asthme est apparu avant l'intolérance à l'aspirine dans 77, 78% cas.

I Jll.),,I· Dl. J)(X:TOk \'l li'.\' 1'.11,l>lTli'.I· 1'10.Sl:SJ u: 1·7f OOLTJ'l,1'1 'E l'LIDLJQLIJ..\H:N'I l'AX \1 ~mm•I0/10110 IIIUIII li;, tll.'fll Wü, 81

INTOLEk,\N<.:l: A l:ASl'lRli\E• cmz L'ASTll:1.iATiQl ";

11-4 CARACTERISTIQUES CLINIQUES

4-1 Dose ayant déclenché la crise

Tableau XX : Répartition des patients selon la dose d'aspirine ayant déclenché la crise.

DOSE EN MG EFFECTIF (N=9) POURCENTAGE < 250

250-500 8

11,11

88,89

La dose d'aspirine déclenchant la crise d'asthme se situe entre 250 et 500 mg dans 88,89% cas.

llll•SI 01, lXK'Tl>k,\T F.N MI.Ul,C:"l;. l'JWSENTEL ETSOLITE:-.l 11: ['L1Jll.lQL1F.:1.tl:i'"T i'Ak !LS..mu<'IOIIOIIOtmOU 1,,, 18.'0)/200-1 82

4-2 Délai d'apparition des signes d'intolérance

Tableau XXI : Répartition des patients selon le délai d'apparition des signes d'intolérance.

DELAI D'APPARITION DU EFFECTIF POURCENTAGE POURCENTAGE

BRONCHOSPASMES (N=9) CUMULE EN MINUTES

< 30 3 33,33 ~ 30-60 77,77

4 44,44 _ 60-90 0

0 1 90-12.0 1 11,11 J 11,11

120-150 1 11,11 11,11

Dans 77, 77% cas, le bronchospasme apparaît dans les 60 minutes suivant l'ingestion d'aspirine.

l'IILSI( m: IXX.'TOR,\1' E!\ .\11::01-:(']Nt,; l'JU-:sr.:-.TE.E rr SOl,1'ENl!E Pl:m.JQt:EMENT PAR .\l s •• mudOJIOl'OlrnOI; 1~ t8IIJ),20II.J 83

11-5 BILAN COMPLEMENTAIRE

5-1 Radiographie des poumons

Chez les patients ayant bénéficié d'une radiographie pulmonaire

(55,56% des cas). aucune anomalie n'a été mise en évidence.

5-2 Consultation O.R.L.

6 malades ont pu bénéficier d'une consultation O.R.L.

Tableau XXII . Répartition des patients selon les conclusions de l'examen O.R.L.

SIGNES OU EFFECTIF POURCENTAGE PATHOLOGIES O.R.L. (N=G) POURCENTAGE CUMULE

EXAMEN NORMAL 2 33,33 33,33 SINUSITE 2 50 -._,

RHINITE AIGUË 1 16,67 ~ 66,67 DEVIATION SEPTALE 1 16,67J

L'examen O.R.L. a mis en évidence des pathologies dans 66,67% cas dont 50% de cas de sinusite.

INTOl.1.R,\1-'t.:E A 1 '.-\~l'IRIXE"C!ll-'.l. l:ASTlll-lAT!Ol'i

5-3 Radiologie des sinus.

4 malades ont pu bénéficier d'une radiographie des sinus.

Tableau XXIII : Répartition des patients selon les résultats de la radiographie des sinus

RESULTATS RADIO SINUS EFFECTIF N=4

POURCENTAGE

NORMAL

SINUSITE

OPACITE EN CADRE 2

25

50

25

La radiographie des sinus a mis en évidence une sinusite dans 50% des cas.

5-4 Tests cutanés allergologiques

Tableau XXIV : Répartition des patients selon la pratique de tests cutanés allergologiques

TESTS CUTANES ALLERGOLOGIQUES

EFFECTIF (N=9) POURCENTAGE

FAITS

NON FAITS

6

3

66,67

33,33

66,67% des patients ont subi des tests cutanés allergologiques. Parmi les 6 tests réalisés, 5 sont revenus positifs.

t'JlJ:SE UI. JX>CTOlt.\l"I·.'\ Ml'Dl',('JNI\ l'RI.SE:qf.E ~-1 S()\Jt"l~Nl,E l'Ulll.JQt;E.~U.:NTl'AR \I. .Sam1wl 0/IUI.IO 1moc 1~ Ill, OJ 12004 85

1\/TOI ~.IUNCf,A 1',\Sl'llUNL.~cm:71:,\STll~IATIOlï.

Tableau XXV : Répartition des patients selon les allergènes testés.

ALLERGENES TESTES EFFECTIF (N=5) POURCENTAGE

ACARIENS 3 60

INSECTES 3 60

POLLENS 3 60

TROPHALLERGENES 2 40

GAZON 1 20

MOISISSURE 1 20

LATEX 1 20

Les acariens, les insectes, les pollens sont incriminés chacun dans 60% des cas

IN T t>JJ \ IU 1'l'I, A 1.,'I\S P IIU N 11 'C Jlu:'. L't\.STllMr\TIC,•l'!

11-6 TRAITEMENT ET EVOLUTION

6-1 Traitement pris pour juguler la crise (avant admission)

Tableau XXVI : Répartition des patients selon les traitements pris pour juguler la crise.

TRAITEMENTS EFFECTIF POURCENTAGE (N=9) BRONCHODILATATEURS INHALES 8 88,89

BRONCHODILATATEURS

S/C OU IV 1 11,11

CORTICOTHERAPIE ORALE 2 22,22

Les bronchodilatateurs inhalés sont utilisés dans 88,89% des cas dans hi but de lever le bronchospasme.

Tableau XXVII : Répartition des patients selon les résultats du traitement institué.

RESULTATS DU TRAITEMENT INSTITUE AMELIORATION

AGGRAVATION

EFFECTIF (N=9) POURCENTAGE

8 88,89

11,11

Une amélioration de l'état clinique a été observée dans 88,89% des cas après traitement.

TllESF, l)E OO("l'OR.H F.N r..u:DECJ:--J: l'RESENTEF. f'TSOLITL:-.:trli l'IIBUQlll:,\U::N r f',\k ~LSu,uu~IOlll>LIOIJIH>tJ 1.: 181031200·1 87

lY fO I F R " C l! \ l:A S l'IH IN F."T IIEL 1:A ST IIM ,\ 'J1 (J t 'I

6-2 Traitement de la maladie asthmatique

Tableau XXVIII : Répartition des patients selon le traitement de la maladie asthmatique.

MESURES THERAPEUTIQUES EFFECTIF

(N=9) POURCENTAGE

EVICTION ASPIRINE ETAINS

BRONCHODILATEURS INHALES

CORTICOTHERAPIE INHALEE

BRONCHODILATATEURS L.P

KINESITHERAPIE

CORTICOTHERAPIE PER OS

9

9

8

100

100

88,89

11,11

11,11

11,11

L'éviction de l'aspirine et des autres AINS, les bronchodilatateurs inhalés et

la corticothérapie inhalée sont les principales mesures thérapeutiques dans l'asthme par intolérance à l'aspirine.

6-3 Evolution

Tous les patients ont attesté d'une amélioration de leur maladte asthmatique au cours des 12 derniers mois.

TIU:SJ:: DE DOC1'01UT F.N MEDECINE l'RF.SE~'TU .. ET S0U1l:..'\U~; J>\!81.JQUi::,.1,:NT !'Al< .\I.S:1111L1dOIJOUOU!lOU le 18/0) 200-1 88

111- DISCUSSION

111-1 CARACTERISTIQUES SOCIO-ECONOMIQUES DE LA POPULATION ETUDIEE

1-1 Prévalence

Sur les 300 dossiers de patients asthmatiques suivis en consultations

externes, il a été relevé 9 cas d'intolérance à l'aspirir.e à l'interrogatoire de ces patients, soit une prévalence de 3 %.

Selon GENERO-GYGAX et GUERIN (23), les enquêtes fondées sur

l'interrogatoire situent cette fréquence entre 1,7 et 5,6 % des asthmes de l'adulte.

PRADALIER et coll. (56) trouvent également une fréquence de 1,7% par le seul interrogatoire.

L'étude de BENITAH (6) affirme que 3% des asthmatiques ont une histoire évocatrice d'intolérance à l'aspirine.

Dans une revue de la littérature, GRILLIAT et coll. (25) relèvent d'autres résultats :

3% pour HALPERN sur 2610 dossiers 1,7% pour CHARPIN sur 3494 dossiers

2,3% pour BRUCE et PERSON sur 1205 dossiers.

Nos résultats, certes en accord avec ces auteurs, auraient été plus élevés si les conditions suivantes avaient été remplies :

1. interrogatoire systématique de tous les asthmatiques par rapport au rôle de l'aspirine comme facteurs déclenchant

2. rencontre de tous des asthmatiques répondant aux critères d'inclusion (contact téléphonique)

•----~-- ·-···· -nnse UE l)()("TOR,\T t:N MI.DLCl'.'-1, l'IU·:SENTEE H SOIJTl,~\!F l'UDI.J(JtJF,"-1[.'sl' l'AR

M. S..mu,·101101.10 nnou k 18i0312{1(•~ 89

J:>;TO LERANCf A L 'A S l'IR l;,:f. .• C IIEZ L "A STH~1A l?~~.~ ..

3. réalisation de tests de provocation à l'aspirine chez le tout-venant des asthmatiques.

Par ailleurs. plusieurs auteurs s'accordent pour dire que la

prévalence de l'asthme à l'aspirine augmente lorsqu'on passe de

l'interrogatoire à la réalisation de tests de provocation orale.

Ainsi, les chiffres obtenus par GENERO-GYGAX et GUERIN (23) passent de 1,7- 5,6% à 8 - 28%.

Pour PRADALIER et coll. (56), la fréquence passe de 1,7% à 20%.

Devant l'absence de tests biologiques fiables et face à la relativité de

l'interrogatoire, les tests de provocation demeurent les seuls éléments

permettant de poser un diagnostic de certitude d'intolérance à l'aspirine.

1-2 Age

L'àge de nos patients oscille entre 18 et 62 ans avec une moyenne à

environ 42 ans et 55,56% des patients ont entre 36 et 55 ans.

Nos résultats sont en accord avec plusieurs auteurs dont GRILLIAT et coll.

(25), SERRANO et WESSEL (71) et SERRANO et coll.(70) qui trouvent

respectivement un âge moyen de 30-50 ans, 40-50 ans et 44,5 ans.

Il ressort de ces résultats que l'asthme à l'aspirine est une affection touchant essentiellement le sujet adulte.

1-3 Sexe

Notre population d'étude est constituée de 5 hommes et 4 femmes soit 55,56% d'hommes ou encore un sex ratio= 1,25.

Cette prédominance masculine dans un échantillon d'asthmatiques sensibles à l'aspirine est peu fréquente dans la littérature.

THESL oe T>OCTOM.AT F.N Ml;l>E.CIXF. PRES1:::VIEF. ET SOUTENUE l'UHI.IQJ.;f:.\H:NT rAR \l.Samul"IO/IOUOUR011 le 18103/200,.I 90

[\TOJ.EIU',{'r: A L'ASl'IRJNE~CIIEZ l."A!ff/lM,\TiO\'!

Ainsi GENERO-GYGAX et GUERIN (23) observent plutôt une

prédominance féminine entre 57-70% de même que GRILLIAT & coll. (25)

et NIZANKOWSKA (48) qui, sans avancer de pourcentages, affirment que

les femmes sont plus souvent atteintes que les hommes.

PRADALIER & coll. (56) et KOUBAA et coll. (33) confirment la

prédominance féminine en trouvant respectivement 58% et 55% dans leurs populations d'étude.

Cependant, SERRANO & WESSEL (71) affirment dans leur étude, que

femmes et hommes sont autant atteints les uns que les autres.

Il ressort, malgré ces résultats quelque peu différents, que l'asthme à

l'aspirine est une affection touchant essentiellement la femme.

1-3 Profession

Les patients à faibles revenus (élèves, étudiants, secteur informel) représentent 44.44% de la population étudiée. Le manque de données

relatives à la situation socio-économique des asthmatiques sensibles à l'aspirine nous impose une certaine prudence dans nos commentaires.

Tout au plus, pourrait-on affirmer que ces résultats ne sont pas spécifiques

du service de consultations externes de PPH et pourraient être observés dans divers autres services.

111-2 CARACTERISTIQUES DE LA MALADIE ASTHMATIQUE

2-1 Antécédents familiaux

Dans la population étudiée, 88,89% des patients attestent de la

présence d'un asthme familial. La fréquence de l'asthme familial n'est donc

pas spécifique à l'asthme à l'aspirine mais semble être une caractéristique commune à tout asthme indépendamment de la variété nosologique.

•..•.. ,- ,,-,. . . .. ,, ,~........ ···-······" .. ,._,..,, ..•......... TIIFn"lE m l)()('l'ORAT F,N Ml·.l>ECr.,..C f>Ht-:SF.~'TH. ~:TSOLrrt;NUE l'' 'll!JOl'EMENT !'AR

~l. -""-urn<'IOJIOUOtmut• le IS/OJ/:?004 91

JI\TOI.ER,\J\CJ: A 1.·,1,,sl'mlNl·: •. c11EZ l,"ASTIIMATl/)1"1

Par contre, il n'a été mis en évidence aucun cas d'antécédent familial

d'intolérance à l'aspirine ou à d'autres AINS.

GENERO-GYGAX et GUERIN (23) ont également constaté la rareté des

cas familiaux d'asthme à l'aspirine ; ils affirment par ailleurs que l'hérédité

semble nulle.

2-2 Age d'apparition de la 1•'" crise

L'âge moyen d'apparition de la 1 .,. crise est 22 ans et 55,56% des

asthmes dus à l'aspirine sont apparus à l'âge adulte.

L'intolérance à l'aspirine chez l'asthmatique est essentiellement une

affection de l'adulte.

Cependant, nos résultats sont inférieurs à ceux de plusieurs auteurs.

GENERO-GYGAX et GUERIN (23) situent à 40 ans l'âge d'apparition de l'asthme

Pour KOUBAA & coll.(33), l'âge moyen d'apparition est 35 ans dans 45%

des cas.

Selon SERRANO & WESSEL (71), la crise d'asthme survient entre 40 et

50 ans.

Quant à PRADALIER & coll. (55), ils affirment que l'âge moyen d'apparition

se trouve dans l'intervalle 39 +/- 12 ans.

NIZANKOWSKA & SZCZEKLIK (48) concluent que la crise d'asthme à l'aspirine apparaît à 32 ans.

2-3 Sévérité de l'asthme

Nos patients ont dû bénéficier d'une hospitalisation dans 66,67% des

cas dont un cas en réanimation. L'intolérance à l'aspirine revêt donc une

gravité potentielle. Cette caractéristique est retrouvée dans la littérature

(25 ; 50 ; 56) d'où il ressort que l'évolution de l'intolérance à l'aspirine est

en général sévère.

TJIESf. Ill JXX~rORAr 1;;1. ~·lEDECIN~ l'RESENTëf. ET SOI -11::-..uE. nur 1, l\ n1ENT l'AR M s.a,nu~1011oun RROU le li/0). 2ùv.i 92

l;\TOLERA -.;('E A L'ASl'IRINE"' CIŒ.2. J; ASTHMA110l '! . ·········· ..... ··-··

L'étude du degré de sévérité de l'asthme dans notre population a

conclu à 55,56% d'asthmes intermittents sans noter aucun cas d'asthme persistant sévère.

Ce pourcentage s'explique par le fait que notre classification a été réalisée

après un suivi régulier d'environ 2 ans pour chacun de nos patients.

2-4 Facteurs déclenchants

L'intolérance croisée avec certains AINS a été retrouvée dans

55,56% cas et les AINS plus fréquemment en cause étaient le

kétoproféne, l'acide niflumique et le diclofénac avec respectivement 80, ilO

et 40%. La susceptibilité croisée avec d'autres AINS est une donnée

constante dans la littérature (6 ; 23 ; 59 ; 50). Ces auteurs expliquent ce

phénomène par la capacité des AINS à interférer sur le métabolisme de l'acide arachidonique par inhibition de la cyclo-oxygénase.

Par contre, les AINS les plus incriminés sont l'indométacine puis les

fénamates. Cette différence pourrait-elle s'expliquer par une différence

d'intensité dans la capacité à pouvoir inhiber la cyclo-oxygénase ? ou par une différence de sensibilité aux AINS en fonction de la race ?

La totalité des patients reconnaît au moins un facteur déclenchant autre que l'aspirine et les divers AINS.

Les facteurs tes plus scuvent incriminés sont les facteurs climatiques poussière, humidité, froid ) la fumée, les insecticides et la peinture à

l'huile dans respectivement 100% et 88,89% des cas.

Le rôle de ces différents facteurs est classiquement connu dans le déclenchement de crises d'asthmes.

Tlll:St l)E l'XX:TOR \T liN ~IEDIXl:-.'E l'RESI.XTH: ET SOI TENUE 1•1;nuollHIE~T Pi\k. ~·J.,'-:,11tuC"lOIIOliQIUUJI" Ir J8/UJ.'20U4 93

Les tests cutanés allergologiques ont pu être réalisés chez 66,67% des

patients ont subi des tests cutanés et parmi ceux-ci, 17% ont eu des tests négatifs.

Les allergènes les plus incriminés sont les acariens, les insectes et les pollens avec 60% de cas chacun.

Nos résultats sont donc largement eu deçà de ceux de PRADALIER et coll. (56) dont l'étude révèle 73% de tests cutanés négatifs.

De même, RIGO & PERRIN (59) ont observé 75% de tests cutanés négatifs

GENERO-GYGAX et GUERIN (23) affirment, sans donner de

pourcentages, que les tests cutanés sont souvent négatifs et fonction du terrain atopique.

Le choix des allergènes testés pourrait alors expliquer cette différence de pourcentage.

2-5 Manifestations cliniques

Il ressort de notre étude que 88,89% des doses ayant déclenché un bronchospasme se situe entre 250 et 500 mg.

Nos résultats sont en accord PRADALIER et coll. (56) qui situent également la dose-seuil entre 250 et 500 mg.

Cependant, ces mêmes auteurs et d'autres ont observé la survenue de

bronchospasmes pour des doses parfois nettement inférieures aux doses sus-citées.

MIGUERES et MAILLET (75) ont observé au cours de tests de

provocation, un cas de bronchospasme pour 1 mg et 4 cas pour 10mg. SERRANO et coll. (70) fixent le seuil de sensibilité à 30 mg.

THESE DE DOCTOR1\ T F.N MEDECl:-iE PRESE:\ïi:;E ET SOtJrENUE Pl..llL!~Ut:>.fE!\IT PAR ~I.S:t1111J<olOIIOIJOR!tol; le IIJ/OJ;20:>-s 94

JN 'IU l~ R A N t .'E A J. ',\S l'IK l'\'l;"( l[ J ::Z L 'A ST IIM A 1 l(jl t

Ce même seuil se situe à 100 mg pour GENERO-GYGAX et GUERIN (23).

Ces différents résultats font évoquer l'hypothèse de 2 groupes

d'asthmatiques sensibles à l'aspirine :

un premier groupe de patients sensibles à des doses parfois

minimes : 1 O mg et parfois moins ; ce type de patients n'a pas été décelé dans notre échantillon d'étude.

un 2•m, groupe de patients sensibles à des doses nettement plus importantes, à partir de 250 mg.

Tous nos patients appartiennent à ce groupe.

Le bronchospasme est apparu dans 77,77% des cas dans l'heure suivant l'ingestion de la dose-seuil.

Nos résultats rejoignent ceux de GENERO-GYGAX et GUERIN (23) pour

qui le délai oscille entre « quelques minutes et 2 heures » après ingestion de la dose - seuil d'aspirine.

MIGUERES et MAILLET (42) concluent à un délai moyen de 70 minutes.

L'asthme précède l'intolérance à l'aspirine dans 77,78% des cas.

Ces résultats sont en accord avec ceux de GENERO-GYGAX et GUERIN

(23). Ces auteurs s'accordent à dire cependant que toutes les

combinaisons peuvent s'observer. Ce constat est également celui de GRILLIAT et coll. (25).

Aucun de nos patients n'était porteur de polypose naso-sinusienne. L'absence de polypose n'a aucune valeur significative puisque son

installation est progressive au cours du temps ce qui explique la variabilité des prévalences notées dans les publications :

- 63% puis 100% pour PRADALIER et coll. (56)

L'étude des signes cliniques a révélé des signes exclusivement

respiratoires dans 55,56% cas, des signes exclusivement cutanés dans

11, 11 % des cas, l'association des signes respiratoires et cutanés dans

33,33% des cas.

Globalement, les signes respiratoires représentent 88,89% des cas et les

signes cutanés 44,44%.

Le constat qui s'impose est que les manifestations de l'intolérance à

l'aspirine sont principalement respiratoires.

Cela s'explique aisément puisque l'étude de l'intolérance est faite chez des

patients asthmatiques et à l'exclusion des autres effets et interactions de l'aspirine.

Au niveau des signes respiratoires, le bronchospasme est le plus fréquemment observé (87,5% cas).

Ce constat ressort dans plusieurs publications (6 ; 25 ; 50 ; 59).

Les signes cutanés sont essentiellement l'urticaire et l'œdème de QUINCKE.

2-6 Bilan complémentaire

L'examen clinique O.R.L. a mis en évidence des pathologies dans 66,67% des cas dont 50% de sinusite.

L'association intolérance à l'aspirine- pathologies O.R.L. est fréquemment observée dans la littérature (6 ; 50).

Ces auteurs ne précisent cependant pas les proportions dans lesquelles cette association est observée.

Sur les 4 patients ayant pu bénéficier d'une radiographie des sinus, nous avons observé 2 cas de sinusite et une image à type d'opacité en cadre.

Ces résultats confirment donc les hypothèses de l'examen clinique.

TIIESI 1}; J ocroaer f:N MED1,c1:,;i,: PRESE:,.Tu: ET SOL TF.NUE PCOLIOUEME!'ff l'Alt :.1.S,11111,•·IOUOllQllROL' le IH llJ '2004 96

La radiographie des sinus est donc demandée en fonction de l'examen clinique O.R.L.

2-7 Traitement et évolution

Les bronchodilateurs inhalés ont été utilisés dans 88,89% des cas en vue de lever le bronchospasme.

Nos résultats sont en accord avec CAUBEL, ROCHE et HUCHON (12) ,

ainsi qu'avec GENERO- GYGAX et GUERIN (23) pour lesquels le 1"

traitement de la crise consiste en une prise de r..2 adrénergiques (2-4 bouffées toutes les 20 minutes pendant une heure).

Après la prise de 82 adrénergiques, l'état clinique des patients s'est

amélioré dans 88,89% des cas. Ces résultats pourraient s'expliquer par

l'acquisition d'une meilleure connaissance de la maladie et de la technique d'utilisation des broncllodilatateurs inhalés au fil du temps.

La littérature ne donne malheureusement pas les résultas de l'impact des

r..2 adrénergiques sur les crises d'asthme déclenchées par prise d'aspirine.

Dans notre pratique hospitalière et en fonction de notre plateau technique, les mesures thérapeutiques indiquées dans l'asthme à l'aspirine sont:

éviction systématique et définitive de l'aspirine et des autres AINS bronchodilatateurs inhalés

conticothérapie inhalée

Le respect scrupuleux de ces mesures thérapeutiques a abouti à une

nette amélioration de l'état clinique de tous nos patients au cours des 12 derniers mois.

TIŒSt: oe l)O('TOIUT ëS 1,.lt:DECINt: PRESL.VTEE Cl SOt~lliNIJE ruUJ.IQllHlE's:T l'AR ~I.S:uro,..,JC>IJOl'OllkC>I' 1( 11110)/200'1 97

1:-;T O L ERA'\C E J\ L0A.SPIRJNE"'CIIEZ L·ASTHMATIQtJF. .............................................•.• . .

Dans la littérature, il est plutôt fait mention des recherches de

nouveaux traitements tels les médicaments inhibiteurs de la 5 lipo­

oxygénase, les principes et risques de l'induction d'une accoutumance à

l'aspirine (59) et l'espoir que suscitent les médicaments anti-leucotriènes (50)

tlJE.SE l)E l)OCTOJUT LN :i.JEDl-:CINJ( l'ltE!>l::N11::E ETSOUrt:-.uJ-: PUHLIQU1::,,•1E.NT l'AR M. SamuelOIIOUO OROU le llt/03 /200" 98

CONCL,USIO.N ET

RECOMMANDATIO.N_S

IX TO I.E lt ,\ /1,Ç t: A L 0ASPIRINE~ CIIEZ l:ASTHM,rnon

L'asthme à l'aspirine demeure jusqu'à nos jours une des formes

cliniques les moins connues de la maladie asthmatique. Les débats et

recherches tendant à éclaircir ses mécanismes sont encore d'actualité et sujet à controverses.

Les patients et même les médecins partagent la responsabilité de cette

méconnaissance et de la fréquence relativement faible de cette affection.

En effet, tandis que les premiers ne reconnaissent pas toujours

l'aspirine et les autres AINS comme facteurs déclenchants, les seconds

n'interrogent pas toujours les patients sur le rôle éventuel de ces médicaments, soit par ignorance, soit par négligence.

L'étude prospective et transversale des aspects épidémloloqtques,

cliniques, thérapeutiques et évolutifs de l'intolérance à l'aspirine chez

l'asthmatique, réalisée de septembre 2003 à novembre 2003, a porté sur

les patients asthmatiques sensibles à l'aspirine, reçus et suivis en

consultations de pneumologie depuis environ 2 ans (avril 2001-août 2003). A l'issue de notre travail, il ressort que :

3% des asthmatiques reçus en consultation sont patients sujets à

une intolérance à l'aspirine. Cette fréquence est certainement sous­ estimée

55,56% d'entre eux ont entre 36 et 55 ans.

Cette forme d'asthme est apparue à l'âge adulte dans 55,56% des cas.

Il existe une intolérance croisée avec d'autres AINS dans 55,56%

des cas. Les AINS inhibant la cyclo-oxygénase peuvent aussi

déclencher un bronchospasme chez le sujet asthmatique.

Au plan clinique, 55,56% des asthmes sont des asthmes intermittents.

Aucun cas d'asthme sévère n'a été diagnostiqué.

TIIESt:; DL 1)0<."fOR,\T F.~ J.Œllt-:CINE l'Rt:.sENTF.F. F.T SOlffE~UE l'UULl(.}lJF.J.IEST PAN M. ~,.,.,.. •. 1(11101'0 lJRO\I le 1810)/2004 100

Des pathologies ORL étaient associées dans 66,67% des cas dont

50% de cas de sinusite. Aucun cas de polypose naso-sinusienne n'a

été détecté donc aucune forme typique de maladie de WIDAL.

L'absence de polypose n'exclue nullement la possibilité de son apparition ultérieure.

Les p2 adrénergiques en spray ont été utilisés dans 88,89% des cas

dans le but de lever le bronchospasme. Le traitement de première

intention dans une crise d'asthme, quelle que soit son étiologie,

demeure les p2 adrénergiques à courte durée d'action en spray.

Dans l'asthme à l'aspirine, les mesures thérapeutiques après traitement de la crise sont :

éviction définitive et systématique du facteur déclenchant (acide acétylsalicylique et autres AINS)

bronchodilatateurs inhalés en cas de crise

corticothérapie inhalée en traitement de fond

Ces mesures obéissent donc aux principes généraux de traitement de tout asthme.

L'évolution a été satisfaisante dans 100% des cas. Cela est attesté au plan clinique par l'absence d'asthme sévère.

Ces résultats et conclusions nous amènent à faire les recommandations suivantes:

Aux malades

faire l'effort de connaître tous les facteurs déclenchants de leurs crises afin de pouvoir les éviter

demander à son médecin les médicaments à pendre en remplacement des AINS

observer scrupuleusement les recommandations données par les médecins.

TIIESF, DE DOCTOKAT EN MEDECIXE PRESENTEE ETSOUTENL"E PUIIUQUEMII.NT PAR U. Snmurl OIIOUO BROU 1~ 18/03/2004 101

r.,., ·r n 1..t R A ., ~ ·1 , A l.'ASPIRINE ..• c~~ L'A~!IMATIQUE

Aux médecins

expliquer le plus simplement possible au malade ce qu'est l'asthme

en général et l'intolérance à l'aspirine en particulier. interroger systématiquement le patient sur tous les facteurs

déclenchants, même ceux que la littérature lient pour peu fréquents.

proposer aux patients en remplacement de l'aspirine et des AINS d'autres médicaments :

Antalgiques purs

AINS n'inhibant pas la cyclo-oxygénase

Aux autorités en charge de la santé

doter le service de Pneumologie du CHU de Cocody d'un plateau

technique permettant la réalisation de tests de provocation orale à l'aspirine

former les médecins et leurs collaborateurs aux techniques de réalisation de ces test de provocation

améliorer la prise en charge des patients asthmatiques compte tenu du coût encore élevé de leur traitement.

TIJl'iSF. OE DO<.'TOR.Yr EN MI.DF.Cl'.\ë l'RtSE:-ITF.E ET SOU11,:,;l)E J>IJAI.IQL1EMf.NT PAR ~l. S..mul'IOIIOUO IIROl.1 1~ l!I/O.l12<J0<1 !02

IN T O LERA NC t: A t 'A S l'lR J/\ t:• c t1E 2. l. 0ASTIIMATl(JU~;

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THE.SE DE DOCTORAT F,N MEJ>ECI~E PRf.SF,:,.TEE ET SOVTENCE PUUI..JQl:EMENT PAR US..111uelOUOUOIIROU I" 18IOJ/20Q,4 109

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ll\'TULF.R ,\."\"CE A L'I\SPIR IN I:. .• . C IIE.Z L'AST11~1,\T IQ lJI

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TIIF.SE m; l)(X.:TOMAT EN MEDECl:,,!E PRESENTEE •:Tl)O~Uf. l'UUl.:QUllMh'I PAR /\1, S,unudOIJOUO UROU le llt/O]fl(KH JI'

IN "IO L l:R A .\C E .\ L 'A SP IR IN E . , C IŒ Z l.'A .ST CIM A T IO l-1 ·,

(ANNEXES]

lliF.SI: DE ]X)(.'TOIUT E'.\' ~IEOM.'.JNE f'Rl:Sl:.N'TEE Ici' sorrrexut PllllLl()lJl;~·IENT l>i\R ~I. S:unm·J 01101'0 IIROU 1~ J!,:tOJ /200<1 112

INTOLF.IUNCF. ,\ l.'ASPJR[:>:I:' CIIE7. J.',~STll~li\TJ()l'I'

INTOLERANCE A L'ASPIRINE CHEZ L'ASTHMATIQUE: ASPECTS EPIDEMIOLOGIQUES, CLINIQUES ET THERAPEUTIQUES

N° dossier:

-Aae : c=:::J, 16-25 ans D • 26-35 ans D • 36-45 ansD • 46-55 ans D · • 56- 65ans D • 66-75 ans D • > 75 ans O • non précisé O

-Nationalité : * Ivoirienne D * Africaine D * Européenne D • Américaine O • Asiatique D • Autre O

-Profession : Elève/Etudiant D • Salarié D • Retraité D •ouvrierD • Secteur informel D • Ménagère D • Sans profession D * Autres D * Non précisé D

-Sexe : 0 • M O • F D

li/ANTECEDENTS

A) Familiaux -Asthrne D

oui= 1 non= 0

• prèciser : • AscendantsD • Fratrie O • Collatéraux D

-Intolèrance à l'aspirine : D -tntolérance à d'autres AlNS : D -lndomètactne D • Noramidopyrinc D -Acide niflumlque D • Paracétamol D • Ibuprofène D • Diclofénac D • Kètoprofènc o • Phénylbu tazone 0

• Autres D

Notion d'atopie D Rhinosinusite : o Polypose naso-sinusienne D

Personnels - Médicaux

-Age d'apparition de la l'" crise d'asthme :O• Enfance D • Adolescence D -Age adulte D • non précisé D

· Délai d'évolution : •< 1 an D • 1-5 ans D •5-10 ansD • > 10 ans D · Sévérité de l'asthme: • Intermittent D • Persistant léger D

• Persistant modéré D • Persistant sévère D • NP D - Hospitalisation pour asthme : • PPH • Rëanimation • aucune •NP -Tests cutanés allergologiques: D oui =l non= O

si.oui, préciser : • AcariensD • Pollens O • protéines animales D

• Insectes D • îrophallergènes 0 • Allergènes médicamenteux D

TI-IESE l)}: IXX"l'ORAT f,N Ml-:DEC:INE l'Rf .• 'it:NTEJ;; t;J'SOUTEXUE PUDUQUE~:ENT PAH. ~I.S:amu•IOIIOUOOH.OIJ te 1810)/21)().1 113

INTOl,ERAJ\'Cf. A I •. AS1'1Rl;\:t:'''CMl'.Z J.'ASTll).IATIQl'J'

• spores Iungiques O • Autres 0 -Intolérance à d'autres AINS : D oui= 1 non= 0

si oui, préciser • lndométacine O • Ketoprofène O • Diclofénac • Acide niflumique O • NoramidopyrineO • PhénylbutazoneO • Ibuprofène O • Paracétamol D • AutresO

- Autres facteurs pouvant déclencher une crise d'asthme : D oui= 1 non= 0 si oui, préciser :

• Poussière D • Fumée D • Humidité O • Froid O D • Autres 0 • Ventilateur D • Peinture D • Parfum D • Chaleur • Climatisation O • Odeur forte O • Pluie D • Animaux 0 • Tapis D • Insecticide D • Saison sèche D. Huile de palme D - Intolérance â. l'aspirine : oui = 1 non "" 0 • Délai d'évolution: * < I an D * 1-5 ansO * 5-10 ans D * > 10 ans 0 •Manifestations de l'intolérance à l'aspirine: préciser: "Bronchose?sme D * obstruction nasaleD * Rhinorrhêe D • Urticaire O • Œdème de Quincke O

- Polypose naso-sinusienne: 0 oui= I rJ.Qn = O • Délai d'évolution: • < 1 an D• 1-5 ans U • 5-10 ans D, > 10 ans D - Rhinosinusite: O oui= 1 non = O - Chronologie d'apparition: D Asthme= A Polypose > P Intolérance= I • A-P-1 = 1 • A-1-P = 2 • P-A-1 = 3 • 1-A-P = 4 • 1-P-A= 5 • 1-A-P = 6

-ti,, Chirurgicaux oui = 1 - Ponction sinus + lavage O - Polypectomie O • 1 fois D •3 fois D • 2 foisO •> fois 0

non= 0 - Intervention de CALDWELL-LUC ou méatotomic D

- Ethmoïdectomie D - Autres D

Ill/ ETUDE CLINIQUE A)Asthme

- Dose ayant déclenché la crise : •< 250 mgO •250-500mg 0 •500-750 mgo • 750-1000 mgO •>lgO

- Délai d'apparition du bronchospasme : • <30mn O • 30-60 mn D • 60-90 mn D • 90-I20mn0 • 120-150mn0 • 150-180 mn D • > 180 mn D

- Traitement entrepris avant admission : • Bronchodilatateurs inhalés O • Bronchodilatateurs S/C ou IV D • Corticothérapie inhalée O • Corticothérapie orale D • corticothérapie rv D • Aucun traitement reçu D

- Résultats du traitement institue : • Amélioration D • Aggravation D • Décès D

- Manifestations cutanées (urticaire et/ ou œdème de Quincke) :D oui= 1 non= 0

•<lh O • 1-2 ho • 2-3 hO •:l-4 h D •4-Sh D • 5-6h D •> 6h D

- Evaluation de la gravité de la crisV l'admission : C • Crise légère D • Crise modérée l.J • Crise sévère ou asthme aigu grave D • Crise avec risque mortel O • non précisé D - Test cutanés allergologiqucs : • positifs D • Anergie D •non précisé D - Radiographie pulmonaire: • normale D • Anormale D • non précise D

• Délai d'apparition :

rnc,e llF. DOCTORAT EX 1'.tE.DU.'INF. »eesesrse ET SOlJ11ôNlJF. l'LULIQUE~IENT P.\R \I .5.im~IOHOUOllitOI' 1~ 18103/200.J 114

IX TOLF.RAXC I; 1\ l.'ASrlRIN!è"' CIIE7, L'AST]l.\lATl(Jl T~

- Anomalies à la radiographie pulmonaire : • Dislen'!3'n thoracique D • Pneumonies D • TuberculoseO • Autres • non précise D

- Hémogramme : • Hyperleucocytose D • Hyperéosinophilie D • non précisé D

B) Examen 0.R.L oui= l

~ Polypose naso-sinusienne D • bilatérale D -unüatcraïe D - Obstruction nasale D •totaleD -partlelle D -Autres pathologies O.R.L D •. si oui, préciser : ..

non= 0

-Rhinite aiguë D -Rhinite chronique D -Otite (s) D -Sinusite (s) D -Hypertrophie des cornets D -Dèviation septale D

-Radiographie des sinus: D oui= l non= 0

-Irnage en cadre des sinus 0 • Image polypoide O -Sinusite â niveau liquide D -Opacité totale unilatérale D -Opacité totale bilatérale D

IV) TRAITEMENT ET EVOLUTION

- Scanner D oui = 1 non = 0 si oui, conclusion .

/\) Traitement Oui = I non = 0 -Corticothérapie inhalée : D • 1000 µg/j D •1000-1500 µg/j D •1500-200µg/j D Corucochérapie peros : D -Corticothérapie IV : D -Broncho-dilatateurs LP: D • B2 longue durée D •Théophylline O -Induction d'une tolérance D -Kinésithérapie: D -Antibiothérapie : O

-Polypcctomic : D

•> 200 µg/j D .

B) Evolution -Amélioration de l'asthme : D -Décès : 0 -Rechute/ récidive 0 -Durêe d'hospitalisation en PPH :

oui= l non= 0

•< 7 j D •21-28jD

•7-14j D •> 28j D

•14-2Ij D

rt!ESE UE llOC'TOkAT 1·.N MEDECINE PIUéSENTEE.1::.T !)0Ull!XUE l'UHI.IOUE.\IEST PAR M. SumuelOIJOUO tJROll le 18/0)/2004 115

IN TO LX IU ."CE A J.'A S l'IR IS E ""C IIF.Z l.'A ~"T II\M l"IO l 'i

1- ASPEGIC ( acétylsalicylate de lysine) 2- ASPIRINE® pH 8 3- ASPIRISUCRE® 4- ASPRO®CATALGINE (acetylsalicylate de sodium) 5- CLARALGINE® 500 6- IVEPIRINE® 7- JUVEPIRINE® 8- RHONAL® 10- SARGEPIRINE ® 11-ALGINAX® 12-ALGOCRATINE® 13-ASPIRINE® UPSA VITAMINEE 14- ASPRANAN® 15- ASPRO® 500 vitamine C 16-ASSUR® 17- CATALGINE® 0,50g à la vitamine C 18- CEPHYL® 19- DETOXALGINE® 20- EQUANIL ASPIRINE® 21- GRIPPOSAN® 22- PRENOXAN®AU PHENO BARBITAL 23- PROTEOSULFAN® 24- PROPOFAN® ( carbasalute calcique) 25- SALIPRAN® ( ester d'aspirine et de paracétamol) 26- SOLUCETYL® 27- SUPPO-CONPRALGYL® 28- TRANCOGESIC® 29- VEGANINE® 30- VITALGESIC®

( Liste non exhaustive)

ANNEXE 2: spécialités pharmaceutiques contenant de l'acide acétylsalicylique ou ses dérivés(23)

INDOMETACINE

- lndocid®

PROPINATES

- Ketoprofène : Profenid®

- Ibuprofène : Brufen®

- Acide tiaprofénique : Surgam®

PYRAZOLES

- Noramidopyrine

• Novalgin®

• Vicéralgine® forte

- Phenylbutazone

• Phénylbutazone®

• Butazolidine®

DICLOFENAC

- Voltarène®

FENAMATES

Ponstyl®

(liste non exhaustive)

ANNEXE 3 : Anti-inflammatoires non stéroïdiens pouvant donner des intolérances croisées avec l'aspirine (23)

THESE DE DOCTORAT E:-: ~!EDF.CINE l'IU::.SJ-:NTt:E ETSOLITEXUE PUBUQUEMhST PAR M. s~n111dOHOt'O UROU J,: 1810)12004 117

IN T O L ERA N{'E A 1. ·A s r [R [ :,.'J : " C IU :Z L 'A S 1 llM A T IQ U I::

MEDICAMENTS CONTENANT DES SALICYLATES OU DE L'ACIDE

SALICYLIQUE

• Collu-Hextril@ • Givalex® • Flextril®

MEDICAMENT CONTENANT DU SALICYLAMIDE

• Tieucaly®

MEDICAMENT CONTENANT DU DEXTROPROPOXYPHENE

• Antalvic®

MEDICAMENT CONTENANT DE LA BENZAMIDE

• lmotryl® • Flexo-lmotryl® collutoire

(liste non exhaustive)

ANNEXE 4 : Médicament pouvant être prescrits à l'intolérant à l'aspirine (23)

Tm:.<;F. DF. DOCTOKAT F.N MEDECINF. PRESENTEC f.TSOUTE:-.UF. PUBUQUD,IEl\'TPAR ~·· s~mudOUOIJO IJROU le llt/0312004 ll8

INTOL[RANCI\ ,\ l,',\SPIRl:-:J;·~ç11f..l L'J\!-.111MATJ()I. 'l

Lu et approuvé,

Le président du Jury

Pr. SANGARE Amadou

Vu,

Le Doyen de l'UFR

des Sciences Médicales

Pr. DIOMANDE M. Isidore

Vu et permis d'imprimer,

Le Président de l'université de Cocody Abidjan

Pr. TEA G. Célestin

L'UFR des Sciences Médicales d'Abidjan déclare que les opinions

émises dans les dissertations qui lui sont présentées doivent être

considérées comme propres à leurs auteurs et qu'elle n'entend leur donner ni approbation ni improbation.

l"\lf.S" Df, DO(· rmur I'.:-. ;o.1EDl:CINE PRESENTE!:. ET SOLl'J'l:.."L'E. PUBLIQLIJ:.~H:N"f PAR \l S:rnmdOIIOUOBROU le lll/OJ/:?OOJ 120

RESUME L'Hlhme par intolérance à l'aspirine ou maladie de Fernand WIDAL est une

pathologie relativement fréquente en côte d'Ivoire. La littérature offre cependant peu de publication, sur cette forme d'asth:·;e, que ce soit dans notre pays ou ailleurs en Afrique.

Le manque de connaissances relatives é celle entité nosologique a donc

motiv, cette élude. Il s'agit d'une étude prospective et transversale qui s'est

proposée de déterminer le profil épidémiologique, clinique, paraclinique,

thérapeutique et évolutif de cette association morbide. L'échantillon de 9 patients

asthmatiques sensibles à l'aspirine sur lequel l'étude a porté, est issu d'une

population de 300 asthmatiques suivis en consultation de Pneumologie entre Avril 2001 et Aoùt 2003.

Cette enquête a montré une prévalence de 3 %. L'asthme à l'aspirine est

essentiellement une affection de l'adulte, /'Age moyen des patients était de 42 ans. Dans le groupe étudié, 55,56 % des asthmes sont intermittents. Aucun cas d'asthme

sévère n'a été noté, aucun cas de polypose naso•sinusienna n'a été diagnostiqué. Les signes de l'intolérance sont apparus, dans 77,77 % des cas, dans l'heure suivant l'ingestion de la dose-seuil. Cali~ oscillait entre 250 et 500 mg dans 88,89 % des

cas. Dans 2/3 des cas. on note l'association d'une pathologie ORL, le plus souvent

une sinusite. Dans la maladie de WIDAL, les mesures thérapeutiques obéissent aux

principes généraux de traitement de tout asthme à savoir éviction systématique et définitive du facteur déclenchant, B2 adrénergiques en cas de crise. corticothérapie

inhalée en traitement de fond. Dans cette expérience, le respect des mesures thérapeutiques a abouti à une évolution satisfaisante dans 100 % des cas.

Il ressort de notre étude que la prévalence de l'asthme à l'aspirine est sous­ estimée

Une meilleure prise en charge des asthmatiques sensibles à l'aspirine devrait passer par la recherche systématique en consultation de Pneumologie du rôle éventuel de l'aspirine dans le déclenchement des crises.

MOTS CLES : ASTHME -ASPIRINE - SYNDROME DE FERNAND WIDAL