Performance de la 18FDG-TEP dans le dépistage de paragangliome chez des patients porteurs d’une mutation SDHx

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MEDNUC-765; No. of Pages 10

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Performance de la 18FDG-TEP dans le dépistage de paragangliomechez des patients porteurs d’une mutation SDHx

Value of 18FDG-PET/CT for screening of paraganglioma in pre-symptomatic SDHx mutationcarriers

C. Lepoutre-Lussey a,*, C. Caramella b, F. Bidault b, D. Déandreis a, A. Al Ghuzlan c,I. Borget d, F. Dumont e, D. Hartl f, C. Chougnet a, F. Deschamps g, J. Lumbroso a,

M. Guillaud-Bataille h, M. Schlumberger a, E. Baudin a, S. Leboulleux a

a Service de médecine nucléaire et cancérologie endocrinienne, université Paris-Sud, institut Gustave-Roussy, 114,rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif, France

b Service de radiologie, institut Gustave-Roussy, 114, rue Édouard-Vaillant 94805 Villejuif, Francec Service d’histopathologie, institut Gustave-Roussy, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif, France

d Service de biostatistique et d’épidémiologie, institut Gustave-Roussy, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif, Francee Département de chirurgie générale, institut Gustave-Roussy, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif, France

f Département de chirurgie ORL, institut Gustave-Roussy, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif, Franceg Service de radiologie interventionnelle, institut Gustave-Roussy, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif, France

h Département de génétique, institut Gustave-Roussy, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif, France

Reçu le 4 septembre 2013 ; accepté le 23 novembre 2013

Résumé

Objectif. – Évaluation des performances de la tomographie par émission de positons au 18FDG (18FDG-TEP) pour le dépistage de para-gangliome(s) (PGL) chez des patients présymptomatiques, porteurs d’une mutation SDH (apparentés).Patients et méthodes. – Soixante-trois patients, issus de 13 familles, ont eu un dépistage génétique à la recherche d’une mutation sur un des gènesSDH entre 2003 et fin 2012. Parmi les 45 patients porteurs d’une mutation, 30 patients ayant eu une 18FDG-TEP au bilan initial ont été inclus danscette étude rétrospective. Une angio-IRM ORL a été réalisée dans tous les cas, une tomodensitométrie thoraco-abdominopelvienne (TDM-TAP)dans 25 cas, une IRM-TAP dans 20 cas, une scintigraphie 123I-MIBG dans 20 cas et un octréoscan1 dans 20 cas. Le critère de référence étaithistologique ou composite (ensemble des résultats d’imagerie hors 18FDG-TEP et évolution).Résultats. – Cinq patients se sont révélés porteurs asymptomatiques d’une tumeur : deux PGL abdominaux, un phéochromocytome et deux PGLcervicaux. La sensibilité était de 100 % pour la 18FDG-TEP, 80 % pour l’octréoscan1, 60 % pour la 123I-MIBG, 100 % pour l’association angio-IRM ORL et IRM-TAP (et/ou TDM-TAP). Deux cas de faux-positifs ont été observés sur la 18FDG-TEP et un cas sur l’IRM.Discussion and conclusion. – La 18FDG-TEP est un excellent examen de dépistage des sujets SDH apparentés. Si anormale au niveau cervical, elledoit être complétée par une angio-IRM ORL. L’association angio-IRM ORL et IRM-TAP a la même sensibilité que la 18FDG-TEP. Elle al’avantage d’être non irradiante, mais elle est parfois difficile d’accès.# 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : 18FDG-TEP ; Paragangliome ; Phéochromocytome ; Succinate déshydrogénase

Abstract

Objective. – To evaluate the performance of 18FDG-PET/CT for detecting infra-clinic paraganglioma (PGL) in SDHx mutation carriers(relatives).Patients and methods. – Sixty-six patients, from 13 distinct families underwent a genetic testing on the SHD genes between 2003 and 2012. Amongthe 45 patients with a mutation, 30 with a 18FDG-PET performed at initial work-up were included in this retrospective study. A gadolinium-enhancedmagnetic resonance angiography of the neck (angio-MR) was performed in all cases, a thoracoabdominal-pelvic contrast-enhanced computed

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

Médecine Nucléaire xxx (2014) xxx–xxx

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (C. Lepoutre-Lussey).

Pour citer cet article : Lepoutre-Lussey C, et al. Performance de la 18FDG-TEP dans le dépistage de paragangliome chez des patients porteursd’une mutation SDHx. Médecine Nucléaire (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.mednuc.2013.11.004

0928-1258/$ – see front matter # 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.http://dx.doi.org/10.1016/j.mednuc.2013.11.004

http://www.sciencedirect.com/science/journal/09281258

http://dx.doi.org/10.1016/j.mednuc.2013.11.004

mailto:[email protected]



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tomography (TAP-CT) in 25 cases, a TAP-MR in 20 cases, a 123I-metaiodo-benzylguanidine scintigraphy (123I-MIBG) in 20 cases and a somatostatinreceptor scintigraphy (SRS) in 20 cases. Gold standard was histologic or composite (confirmation by another imaging method and follow-up).Results. – A tumor was found in five subjects: 2 abdominal PGL, 1 pheochromocytoma and 2 PGL of the neck. The sensitivity of 18FDG-PET was100 %, of SRS was 80 %, of 123I-MIBG was 60 % and of anatomical imaging (association between angio-MR of the neck and TAP-CT and/or TAP-MR) was 100 %. Three false positive lesions were described: 2 with the 18FDG-PET imaging and 1 with the TAP-MR technique.Conclusion. – 18FDG-PET/CT is an excellent tool for screening SDHx relatives and should be completed by an angio-MR of the neck if suspicionof abnormality. Association of angio-MR of the neck and TAP-MR has the advantage of being a non-irradiating imaging method but with limitedaccess in some countries.# 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Keywords: 18FDG-PET; Paraganglioma; Phéochromocytoma; Succinate dehydrogenase

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1. Introduction

Les paragangliomes (PGL) et les phéochromocytomes (PH)sont des tumeurs neuroendocrines rares dont l’incidence estestimée entre 2 et 8 cas par million d’habitants et par an et letaux de prévalence entre 1/30 000 et 1/10 000 [1–3]. Les PGLémergent des cellules neuroendocrines du système nerveuxautonome sympathique ou parasympathique. Leurs principaleslocalisations anatomiques sont la tête, le cou, la médullo-surrénale et les ganglions sympathiques thoraco-abdomino-pelviens [4]. Quand ils proviennent du tissu parasympathique(PGL parasympathiques), ils se développent le plus souventdans la région cervicale (glomus carotidien, glomustympanique. . .) et ne sécrètent pas d’hormones. Quand ils sedéveloppent aux dépens du tissu sympathique (PGL sympathi-ques), ils se situent le plus souvent dans la régionrétropéritonéale ou thoracique. Ils peuvent alors sécréter descatécholamines (dopamine, noradrénaline, adrénaline), onparle alors de PGL fonctionnels. Lorsqu’elles sécrètent descatécholamines, ces tumeurs, très vascularisées, sont des causesclassiques de forme secondaire et sévère d’hypertensionartérielle. Le terme de phéochromocytome (PH) est réservé àun PGL localisé au niveau de la médullosurrénale [5]. Environ10 % des PH et jusqu’à 40 % des PGL sont malins. Il n’existepas de critère histologique fiable permettant le diagnostic demalignité pour ces tumeurs. En 2002, Thomson et al. ont établile score de PASS (Pheochromocytoma of the Adrenal glandScaled Score), basé sur l’évaluation de 12 critères morpholo-giques, afin d’évaluer la malignité des PH [6]. Un scoretotal � 4 indique un risque élevé de malignité. Toutefois, laperformance diagnostique de ce score s’avère mauvaise avecune importante variabilité inter- et intra-observateurs nepermettant pas un diagnostic de malignité fiable [7]. C’estpourquoi, selon la classification de l’OMS établie en 2004, lamalignité des PH/PGL ne peut être affirmée qu’aprèsl’émergence de la première métastase à distance d’un siteparaganglionnaire (ganglions, os, foie, poumons, etc. . .) [8].Les patients atteints d’une forme maligne de la maladie ont uneévolution clinique souvent défavorable (moyenne de survie à5 ans inférieure à 50 %), mais qui peut être très variable d’unpatient à un autre avec une survie variant de quelques mois àplusieurs décennies.

Les études génétiques menées au cours des dernières annéesont permis d’identifier 11 gènes de prédisposition aux PH/PGL

Pour citer cet article : Lepoutre-Lussey C, et al. Performance de la 18FDGd’une mutation SDHx. Médecine Nucléaire (2014), http://dx.doi.org/10

(RET, NF1, VHL, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2, SDHA,TMEM127, MAX, FH). Trente à 40 % des PH/PGL sonthéréditaires. La pénétrance de la maladie chez les patientsporteurs de mutation sur l’un des gènes SDH est variable,estimée à 65 % et 84 % à 40 ans, respectivement, pour lesgènes SDHB et SDHD [9]. La présence d’une mutation sur legène SDHB est un facteur de risque de malignité [10] et demauvais pronostic [11]. En effet, différentes études ontconfirmé ces observations et ont montré qu’environ 36 % desPH/PGL malins sont porteurs d’une mutation SDHB et que lamoitié des tumeurs SDHB sont malignes [12]. Ces mutationsont été également rapportées dans des cas de GIST(gastrointestinal stromal tumor) et de cancers du rein àcellules claires.

Les formes génétiques prédisposent donc à des formesmultiples et parfois malignes de PH/PGL. La chirurgie est àl’heure actuelle le seul traitement curatif mais reste uneprocédure délicate avec, selon la localisation du PH/PGL, desrisques de complications nerveuses et vasculaires nonnégligeables dont la fréquence augmente avec la tailletumorale. Ces patients nécessitent donc un dépistage précocepar un bilan d’imagerie initial exhaustif. L’imagerie con-ventionnelle (tomodensitométrie (TDM) et imagerie parrésonnance magnétique (IRM)) a une excellente sensibilité(98 % et 100 %, respectivement), mais une spécificité moindre(70 % et 67 %, respectivement) [13]. L’imagerie fonctionnellea l’avantage d’étudier le comportement physio-pathologiquedes tumeurs. Parmi les traceurs d’intérêt, le 18FDG (2-[18F]fluoro-2-désoxy-D-glucose) présente une très fortesensibilité avec une captation quasi constante par les PH/PGL, notamment avec mutation SDHx, l’avidité étant la plusforte pour les PH/PGL malins avec mutation sur le gène SDHB[14,15]. La 18F-DOPA ([18F]fluoro-L-dihydroxyphénylala-nine) a également montré une bonne sensibilité pour lediagnostic des PGL de la tête et du cou [16–18]. Desrecommandations récentes publiées sous l’égide de l’EANM(European Association of nuclear medecine) [19] mettent enavant l’imagerie par tomographie à émission de positons (TEP)pour l’exploration des patients atteints de PH/PGL dans lecadre d’une mutation SDH, mais ne donnent pas derecommandations spécifiques pour le dépistage des apparentéspré-symptomatiques. À l’inverse, une étude récente prospec-tive multicentrique française [20] a évalué l’intérêt del’imagerie standard (TDM, IRM) et des scintigraphies

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classiques (123I-mIBG (123I-méta-iodobenzylguanidine) et111In-pentétréotide (octréoscan1)) chez ces patients maissans évaluer l’apport de la TEP.

La 18FDG-TEP est donc très sensible pour le diagnostic desformes malignes de PGL, notamment en cas de prédispositiongénétique SDH. Nous avons donc voulu évaluer l’intérêt de laTEP au 18FDG pour le dépistage des patients présymptoma-tiques porteurs de mutation sur l’un des gènes SDH.

2. Patients et méthodes

2.1. Patients

Les dossiers consécutifs des patients adressés dans notrecentre depuis 2003 en vue d’un dépistage familial dans le cadred’une mutation sur l’un des gènes codant pour la succinatedéshydrogénase (SDHB, C ou D) ont été revus de façonrétrospective. Les critères d’inclusion étaient les suivants :

� patient apparenté porteur de la mutation familiale sur l’un desgènes SDHB, C ou D ;� 18FDG-TEP réalisée dans le bilan de dépistage initial

systématique ;� âge > 15 ans.

Les paramètres suivants ont été recueillis chez tous lespatients : âge, sexe, date du dépistage génétique, type demutation retrouvée, statut sécrétoire au moment de laréalisation du 18FDG-TEP (mesure de la chromogranine A etdes métanéphrines urinaires) et symptomatologie clinique. Lespatients ont été considérés comme hypertendus en cas de prisede traitement anti-hypertenseur au long cours ou devant ladécouverte d’une pression artérielle lors de la consultationsupérieure à 140/90 mmHg à au moins deux reprises. Unesymptomatologie évocatrice d’une sécrétion de catécholaminesa été systématiquement recherchée (présence d’une triadesymptomatique : accès de sueurs, céphalées et palpitationsaccompagnés d’une pâleur) [21].

Chaque patient a été vu en consultation individuelle avant leprélèvement sanguin afin de lui exposer le but, les modalités etles conséquences de ce dépistage. Puis chaque résultat positif aégalement fait l’objet d’une consultation longue d’annonceavec la possibilité, si le patient le souhaitait, d’un entretienindividuel avec un psychologue. À la suite de cet entretien, lebilan de dépistage a été organisé avec l’accord du patient,comprenant systématiquement une 18FDG-TEP, une angio-IRM ORL. Une tomodensitométrie thoraco-abdominopelvi-enne (TDM-TAP) a été réalisée chez 25 patients et certainspatients (20 patients/30), à la discrétion du médecin pre-scripteur, ont également réalisé une IRM-TAP, une scintigra-phie 123I-MIBG et une scintigraphie octréoscan1.

2.2. Imagerie TEP

L’imagerie 18FDG-TEP a été réalisée sur une caméra TEP/TDM Biograph intégrée LSO système (Siemens MedicalSolutions, Erlangen, Allemagne) jusqu’en juillet 2011, puis sur


la caméra GE Discovery 690 (General Electric Healthcare).L’acquisition des images a été réalisée après injection IV de 3–

5 MBq/kg 18FDG, suivie par une phase de repos de 55 à 80 min.Tous les patients étaient à jeun depuis au moins 6 h et laglycémie à l’injection inférieure à 10 mmol/L. La détectionTEP a été réalisée en mode 3D, avec un champ de vues’étendant du sommet du crâne jusqu’à mi-cuisses, avec unedurée d’acquisition de 2 à 4 min par pas. Les images ont ensuiteété reconstruites sur une matrice 128 � 128 pour le BiographSiemens et 256 � 256 pour la Discovery GE, à l’aide d’unalgorithme itératif (FORE and AWOSEM) comprenant2 itérations, 8 et 24 sous-ensembles, respectivement, pourles deux caméras. L’imagerie de transmission a été complétéepar un scanner spiralé mono-coupe (Somatom Emotion,Siemens Medical Solutions) ou 16 coupes (GE Healthcare)sans injection de produit de contraste. Les paramètres TDMétaient les suivants : 80 mA et 110 kV, épaisseur de coupe5 mm et pitch de 1,5 pour le scanner Siemens, 30 à 210 mA et120 kV, épaisseur de coupe 3,75 mm et pitch 1,75 pour lescanner GE. Les images TDM ont été reconstruites parrétroprojection filtrée en utilisant un filtre mou sur une matrice512*512. L’acquisition TDM a été réalisée sur le même champde vue que l’imagerie TEP (voûte crânienne à mi-cuisses) chezdes patients en décubitus dorsal avec les bras levés au-dessusde la tête. La maximum standardized uptake value (SUVmax) aété automatiquement calculée grâce au software e.Soft(Siemens Medical Solutions) ou VCAR (Volume ComputedAssister Reading, GE) spécialement dédié à l’imageriemédicale.

2.3. Autres imageries

2.3.1. Imagerie conventionnelle : tomodensitométrie corpsentier (TDM)

La TDM thoraco-abdominopelvienne (TDM-TAP) a étéréalisée avec un scanner spiralé Hispeed (GE Medical Systems,Milwaukee, WI). Les images ont été obtenues (aux tempsartériel et portal) après une injection monophasique de 100 mLd’un produit de contraste non ionique (Xenetix1 300 ; Guerbet,Roissy, France), à 120 kV et 270 mA. La reconstruction desimages contiguës (pitch of 1 :1) a été obtenue avec unecollimation de 5 mm.

2.3.2. Scintigraphie 123I-mIBGLa scintigraphie 123I-mIBG a été réalisée 24 h après

l’injection IV de 200–400 MBq de 123I-iobenguane (Adre-View1, GE Healthcare ou Covidien, Mallinckrodt). Unesolution de Lugol a été administrée à tous les patients 3 joursavant et 4 jours après l’administration du radiopharmaceutique.Une préparation colique a été délivrée, à la discrétion dumédecin nucléaire. L’acquisition des images a été réalisée surune caméra double tête équipée de collimateurs parallèles basseénergie-haute résolution. Des balayages corps entier enincidences antérieure et postérieure ont été réalisés chez tousles patients avec une vitesse de balayage de 5 cm/min. De plus,4 acquisitions planaires statiques antérieures, postérieures et deprofil ont été obtenues pour le crâne (matrice 256*256, au




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minimum 10 min par plan). Il n’a pas été réalisé d’acquisitioncentrée couplant une tomographie à une TDM (TEMP/TDM)en raison d’une mauvaise statistique de comptage secondaireaux faibles activités injectées, ne permettant pas l’obtentiond’images de qualité satisfaisante.

2.3.3. Scintigraphie des récepteurs à la somatostatine(octréoscan1)

Les scintigraphies à l’octréoscan1 ont été réalisées aprèsinjection IV de 170–220 MBq 111In-DTPA-Phe1-octréotide(octréoscan1 ; Mallinckrodt Medical, Petten, Hollande). À ladiscrétion du médecin, une préparation colique était réaliséeafin de réduire les artéfacts de fixation digestifs (64 g demacrogol 4000 le soir après l’injection et le lendemain matinavant la réalisation des premières images à 24 h). L’acquisitiona été réalisée en utilisant une spectrométrie 111In double fenêtre(171 and 245 kV) et une caméra double tête équipée decollimateurs parallèles moyenne énergie (Axis ; PhilipsMedical Systems, Best, Hollande). Quatre acquisitionsstatiques planaires antérieures et postérieures abdominopel-viennes ont été systématiquement réalisées à 4 h et 6 acquisi-tions statiques planaires antérieures et postérieures couvrant lecorps entier ont été réalisées à 24 h et si besoin à nouveau à 48 h(matrice 256*256, 10 min par champs). La TDM thoracique ouabdominale couplée à la TEMP a été réalisée à 24 h(64 projections, matrice 128*128, 1 min par projection,reconstruction itérative). Si besoin, des images du crâne deprofil ont pu être rajoutées.

2.3.4. Imagerie par résonance magnétiqueUne angio-IRM a été systématiquement réalisée à la

recherche de paragangliome de la tête et du cou. Le volumeexploré s’étendait de la base du crâne (incluant le sinus pétreux)jusqu’à la partie inférieure du cou, avec une épaisseur de coupede 4 mm. Les séquences IRM suivantes ont été réalisées :séquences axiales et coronales T1 et T2 FAT/SAT et aprèsinjection IV de gadolinium (0,1 mmol/kg, acide gadotérique ;Dotarem Guerbet1, Aulnay-sous-Bois, France), acquisitionsvasculaires des troncs supra-aortiques axiales T1 FAT/SATcervicales et angiographie 3D.

Sur le thorax et l’abdomen : acquisitions dans le plan axialen pondération T2 FAT/SAT puis dans le plan coronal enpondération T2, séquence en pondération T1 sur le thorax puisacquisition dynamique après injection IV de gadolinium enbolus sur l’abdomen et enfin une séquence axiale T1 aprèsinjection tardive sur le thorax.

2.4. Analyse des images

Les images 18FDG-TEP/TDM ont été relues par deuxmédecins nucléaires spécialistes sans connaissance du dossierdu patient (SL et CL). Les images ont été classées par lesrelecteurs en trois catégories : normales (absence de fixation endehors des fixations physiologiques du radiopharmaceutique),anormales ou douteuses (une ou plusieurs fixations nonphysiologiques détectées). La SUVmax de chaque lésion a


été calculée à l’aide d’une large région d’intérêt (ROI) couvrantl’ensemble du volume de la lésion.

De la même façon, les fixations détectées à la scintigraphie123I-mIBG et à l’octréoscan1 ont été classées en normales(physiologiques), anormales ou douteuses. Les fixations de lascintigraphie 123I-mIBG ont été considérées comme faibles ouintenses si elles étaient, respectivement, inférieures ousupérieures à la fixation hépatique. Les fixations à l’octréos-can1 ont quant à elles étaient classées en 4 grades [22] : grade Ifixation inférieure à la fixation hépatique, grade II fixation égaleà la fixation hépatique, grade III fixation supérieure à la fixationhépatique et grade IV fixation supérieure à la fixation splénique.Les fixations grade I et II ont été considérées comme faibles(mais néanmoins positives), les grades III et IV commeintenses.

Le critère de référence était composite : confirmationhistologique et/ou présence d’au moins un deuxième examend’imagerie concordant (TDM et/ou IRM et/ou scintigraphie123I-mIBG et/ou scintigraphie à l’octréoscan1) et/ou progres-sion au cours du suivi. Les autres techniques d’imagerie prisesen compte ont été réalisées dans les trois mois précédant ousuivant la réalisation de la 18FDG-TEP. Les fixations anormalesou douteuses détectées par la 18FDG-TEP ont été considéréescomme des vrais positifs lorsqu’elles ont été confirmées par lecritère de référence.

2.5. Mesure de la chromogranine A (CgA) et desmétanéphrines urinaires (MNU)

La CgA sérique a été mesurée grâce à un kit commercialradio-immunologique CGA-RIACT, selon les recommanda-tions du fabriquant (Cis bio international, Gif-sur-Yvette,France) avec une norme comprise entre 19,4 et 98,1 ng/mL, uncoefficient de variation intra-essai 2,2 % à 6 % et inter-essai de5,3 % à 8,5 %. La CgA a été considérée anormale au-dessusde 3 fois la limite supérieure de la normale (2 N), soit > 200 ng/mL. Dans la mesure du possible, la mesure a été faite enl’absence de prise d’inhibiteurs de la pompe à protons. En casd’interruption impossible des IPP, une gastrinémie a été doséeet corrélée au taux de CgA pour l’interprétation de ce dernier.

Les métanéphrines urinaires totales et fractionnées ont étémesurées par méthode HPLC [23]. Un dosage simultané de lacréatininurie a été réalisé. Le résultat a été considéré commeanormal lorsque le rapport des métanéphrines urinaires totalesdes 24 h divisées par la créatininurie en mmol/24 h étaitsupérieur à 370 nmol/mmol [4].

2.6. Analyses statistiques

L’analyse statistique descriptive a été faite en utilisant desnombres et pourcentages pour les variables qualitatives et desmoyennes et déviations standard ou médiane et intervalle pourles variables quantitatives.

La valeur diagnostique de la 18FDG-TEP et des autresmodalités d’imagerie a été évaluée en utilisant les paramètresusuels de sensibilité et spécificité basés sur la survenue d’unévénement. Ces valeurs ont été comparées avec un test exact de



Tableau 1Caractéristique des patients (n = 30).Characteristics of patients (n = 30).

Age median au diagnostic genetique (annees) [intervalle] 38,5 [18–75]

Sex-ratio F/M 14/16

Type de mutation

SDHB (%) 27 (90)SDHD (%) 2 (6,7)SDHC (%) 1 (3,3)

Delai median realisation du bilan initial (mois) [intervalle] 7 [1–34]

Delai median du suivi (mois) [intervalle] 47 [3–106]

HTA (%) 7 (23,3)

Metanephrines urinaires en nmol/24 h (MNU)

Somme MNU/créatininurie (en nmol/mmol)(moyenne � SD)

221 (308)

MNU élevées > 370 nmol/mmol (%) 1 (3,3)

Chromogranine A (ng/mL)

moyenne (�SD) 91 (168)CgA élevée > 200 ng/mL (%) 2 (6,6)


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Fischer, un p < 0,05 a été jugé comme significatif. Le critère deréférence était soit le diagnostic histologique de tumeur, soit uncritère composite comprenant la comparaison aux imageriesanatomiques disponibles (TDM et/ou IRM) associée àl’évolution du patient (recul clinique d’au moins 3 mois). Encas d’imagerie initiale négative, les patients étaient suivis defaçon annuelle. Le suivi des patients porteurs de PGL ou PHétait plus rapproché, adapté à la clinique, avec au minimum uneconsultation à trois mois postopératoire et un bilan d’imagerie àsix mois.

3. Résultats

3.1. Patients et développement tumoral

Sur les 63 sujets testés entre 2004 et 2012, issus de13 familles (Fig. 1), 45 étaient porteurs d’une mutation dont6 étaient mineurs de moins de 15 ans et n’ont pas été inclus.Neuf patients n’ayant pas réalisé de TEP FDG en raison d’un

Fig. 1. Population étudiée de 2004 à 2012. SDH : succinate déshydrogénase ;apparentés : patients présymptomatiques porteurs d’une mutation SDH ; casindex : patient attaint d’un paragangliome à l’origine de la découverte de lapredisposition génétique.Study population from 2004 to 2012.

HTA = hypertension artérielle ; 2N = 2 fois la limite supérieure du laboratoire.


refus de prise en charge ou de leur domiciliation ont été exclus.Au final, 30 patients, issus de 10 familles, ont été inclus danscette étude rétrospective.

Les caractéristiques des patients sont détaillées dans leTableau 1. L’âge médian au moment du diagnostic génétiqueétait de 38,5 ans [extrêmes : 18–75 ans]. La répartition desmutations génétiques était la suivante : 1 patient SDHC,2 patients SDHD (mutation héritée de la branche paternelle etdonc pathogène) et 27 patients SDHB. Le bilan initial dedépistage a été réalisé avec un délai médian de 7 mois[intervalle 1–34 mois] après le diagnostic génétique. Le suivimédian est de 47 mois [intervalle 3–106].

Sur la cohorte entière, 7 patients étaient hypertendus, maisun seul présentait une triade symptomatique. Les métané-phrines urinaires étaient normales chez tous les patients saufun (patient 5, porteur d’un phéochromocytome) dont lerapport était égal à 1731 nmoL/mmoL de créatininurie(norme < 370 nmoL/mmoL). La chromogranine A étaitnormale chez tous les patients sauf 2 : une patiente porteused’une gastrite atrophiante avec élévation de la gastrine maisun bilan d’imagerie négatif (CgA 472 ng/mL et gastrine342 ng/mL) et le patient 5 atteint d’un phéochromocytome(CgA 837 ng/mL).

Parmi les 30 patients apparentés, 5 patients étaient porteursd’un PH ou PGL (Tableau 2) : 2 PGL abdominaux, unphéochromocytome et 2 PGL cervicaux. Le critère de référenceétait histologique pour 4 des 5 patients, le dernier patientporteur d’un PGL cervical n’a pas encore été opéré (patient 1).Quatre de ces patients ont une mutation SDHB et 1 patient unemutation SDHD (patient 1), ce qui représente sur notre cohorteune pénétrance de 50 % pour les mutations SDHD et 15 % pourles SDHB. L’âge médian de ces patients au diagnostic de PGLétait de 45 ans (42 ans pour les patients SDHB et 45 ans pour lepatient SDHD). Deux patients porteurs de PGL étaienthypertendus (patients 3 et 5), mais seul le patient 5 porteur



Tableau 2Caractéristiques des patients apparentés avec paragangliome et/ou phéochromocytome (n = 5).Characteristics of relatives with paragangliomes and/or pheochromocytoma (n = 5).

Patient Sexe Âge Positionfamiliale

Gènemuté

Nucléotidemuté

HTA MNUa CgA

Lésion Localisation Taille(mm)

18FDG-TEP IRMCOU

IRMTAP

TDM-TAP

MIBG SRS Goldstandard

Resultat SUVmax

1 M 45 Frère SDHD c.446T > A Non 134 71 PGL Sus-claviculaire 11 + 12 + NF – + Composite

2 F 53 Sœur SDHB c.423 + 1G> C

Non 207 55 PGL Glomuscarotidien

21 + 10,6 + + – – + Histo

3 M 38 Fils SDHB c.591del Oui 248 105 PGL Zuckerkandl 25 + 29,5 – + + + + Histo4 M 24 Neveu SDHB c.591del Non 81 47 PGL Abdominal 18 + 13,6 – + + + + Histo5 M 46 Cousin SDHB c.689G > A Oui 1731 837 PH Surrénale droite 33 + 4 – + + + – Histo

CgA = chromogranine A en ng/ml ; NF = non fait ; PGL = paragangliome ; PH = phéochromocytome ; TAP = thoraco-abdominopelvien ; SRS = scintigraphie desrécepteurs de la somatostatine octréoscan1 ; Histo = histologique.

a Somme des métanéphrines urinaires des 24 h rapportée à la créatininurie (nmol/mmol de créatininurie).


+ Models


d’un phéochromocytome avait un taux élevé de métanéphrinesurinaires et de chromogranine A, néanmoins sans présenter detriade symptomatique (Fig. 2).

3.2. Performance diagnostique de la 18FDG-TEP et desautres techniques d’imagerie

3.2.1. Tomographie par émission de positons 18FDG-TEPL’interprétation des images était concordante pour les deux

relecteurs. La 18FDG-TEP a détecté 8 lésions classées commeanormales dans 5 cas, douteuses dans 2 cas et sans rapport avecla pathologie recherchée dans un cas (infection pulmonaire).Les lésions étaient situées au niveau surrénalien dans 2 cas,abdominal non surrénalien dans 2 cas, thoracique dans 1 cas etcervical dans 3 cas. Le SUV max médian était de 7,8[extrêmes : 3,2–29,5].

Parmi ces 8 lésions, 5 étaient des vrais positifs en lien avec lePH et les 4 PGL (Tableau 2) et deux étaient des faux-positifs enlien avec une fixation péri-surrénalienne en fait rapportée aposteriori à un artéfact de graisse brune localisé (SUVmax 4) etune fixation du cavum (SUVmax 5,1). Chez ces 2 patients,aucune lésion n’a été retrouvée sur les autres imageries et lesuivi ultérieur n’a pas montré d’anomalies. La sensibilité de la18FDG-TEP dans cette étude est donc de 100 % [IC 95 % : 1,0-1,0] avec une spécificité de 92 % [IC 95 % : 0,8–1,0].

3.2.2. Imagerie conventionnelleL’angio-IRM cervicale a détecté les 2 PGL de la tête et du

cou (Fig. 3), sans faux-positifs ni faux-négatifs.L’IRM TAP a été réalisée chez 20 des 30 patients et a détecté

4 lésions : les 3 lésions des patients 3, 4 et 5 atteints de PGLabdominaux et phéochromocytome et une anomalie rachi-dienne chez un patient porteur d’une mutation SDHB qui s’estrévélée être un faux-positif (non retrouvée par les autrestechniques d’imagerie et non évolutive avec un suivi de28 mois). La sensibilité pour l’association angio-IRM du cou etIRM-TAP est donc de 100 % [IC 95 % : 1,0-1,0] et la spécificitéde 95 % [IC 95 % : 0,8-1,0].

La TDM thoraco-abdominopelvienne a été réalisée chez25 des 30 patients et a détecté 4 lésions : les 3 PGL et PH


abdominaux et un kyste rénal simple (classification Bosniak 1,[24]). La sensibilité et la spécificité de la TDM thoraco-abdominopelvienne sont donc de 100 % [IC 95 % : 1,0-1,0].

La scintigraphie 123I-MIBG et l’octréoscan1 ont été réaliséschez 20 patients, dont les 5 patients avec maladie.

La scintigraphie 123I-MIBG a montré 3 lésions. Ces 3 lésionsétaient chez les trois patients présentant une lésion sous-diaphragmatique. La fixation était intense dans 2 cas et faibledans 1 cas (patient 4 [Fig. 4], porteur d’un paragangliomeabdominal de 18 mm, non sécrétant dans le cadre d’unemutation SDHB). Aucun faux-positif n’a été observé. Lasensibilité globale de cette technique est donc de 60 % [IC95 % : 0,2-1,0], mais de 100 % pour les lésions sous-diaphragmatiques. La spécificité de cette technique est de100 % [IC 95 % : 1,0-1,0].

Enfin, l’octréoscan1 a retrouvé les 4 paragangliomes. Lephéochromocytome du patient 5 n’a pas été détecté, ce qui luiconfère une sensibilité de 80 % [IC 95 % : 0,4-1,1]. L’intensitédes fixations abdominales était de grade I–II. Comme lascintigraphie 123I-MIBG, aucun faux-positif n’a été à déplorer,soit une spécificité également de 100 % [IC 95 % : 1,0-1,0].

Les sensibilités et spécificités de la 18FDG-TEP ont étécomparées à celles des scintigraphies classiques (123I-mIBG etoctréoscan1) et la différence n’était pas statistiquementsignificative.

4. Discussion

Les patients présentant une mutation sur l’un des gènesSDHx ont un risque important de développer des tumeursmultiples (dont les sites possibles s’étendent de la base du couau dôme vésical) avec un risque de malignité important en casde mutation SDHB. Un dépistage précoce s’impose donc chezces patients reposant souvent sur de multiples investigations.Cette pathologie restant rare, peu de données sont disponiblesdans la littérature et nous présentons ici, à notre connaissance,la plus large cohorte de patients apparentés ayant réalisé une18FDG-TEP systématique. Nous avons démontré que la 18FDG-TEP et l’association angio-IRM du cou et IRM-TAPpermettaient le dépistage et la localisation de 100 % des



Fig. 2. Patient 5 porteur d’une mutation SDHB et atteint d’un PH gauche. (A) TDM injecté en coupe axiale. (B et D) 18FDG-TEP, fusion axiale et MIP. (E et F)acquisitions planaires statiques abdominales antérieure et postérieure de la scintigraphie 123I-MIBG. (G) acquisition planaire statique antérieur de l’octréoscan1

(absence de fixation).Patient 5 SDHB mutation carrier with a left pheochromocytoma. A. Axial slice enhanced-contrast CT. B and D. Axial fused and MIP 18FDG-TEP Images. E et F. 123I-MIBG, anterior and posterior whole-body scans. G. Anterior SRS whole-body scans (negative result).

Fig. 3. Images de la patiente 2 porteuse d’une mutation SDHB et atteinte d’un paragangliome carotidien droit fixant le 18FDG-TEP, l’octréoscan1 mais pas la 123I-MIBG. (A) Angio-IRM vue coronale. (B et E) 18FDG-TEP fusion axiale et MIP (C) octréoscan1, (D) 123I-MIBG.Multi-modality imaging follow-up study of a 53-year-old patient (patient 2), SDHB mutation carrier. A right carotid body paraganglioma is visualized on 18FDG-TEPand somatostatine receptor scintigraphy (SRS) but not on 123I-MIBG. A. Angio-MR coronal slice. B et E. 18FDG-TEP axial fused slices and MIP. C. SRS. D. 123I-MIBG.


+ Models


Pour citer cet article : Lepoutre-Lussey C, et al. Performance de la 18FDG-TEP dans le dépistage de paragangliome chez des patients porteursd’une mutation SDHx. Médecine Nucléaire (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.mednuc.2013.11.004


Fig. 4. Patient 4 porteur d’une mutation SDHB et atteint d’un paragangliome abdominal. (A et B) IRM en coupes axiale et coronale. (C, D et E) 18FDG-TEP fusionaxiale, fusion coronale et MIP. (F) Balayage antérieur de la scintigraphie 123I-MIBG. (G) Balayage antérieur de l’octréoscan1 (fixation faible grade I–II).Patient 4, SDHB mutation carrier, with abdominal paraganglioma. A and B. Axial and coronal MR slices. C, D and E. Axial fused, coronal fused and MIP 18FDG-PETImages. F. 123I-MIBG. G. SRS.


+ Models


tumeurs chez ces patients, à un stade très précoce puisque tousles patients étaient présymptomatiques, avec des tumeurs demoins de 4 cm et aucun patient n’était métastatique audiagnostic.

L’imagerie TEP a pris une place importante dansl’exploration des PH/PGL ces dernières années. En effet, lesscintigraphies classiques TEMP (tomographie d’émissionmono-photonique) encore principalement utilisées à l’heureactuelle (123I-mIBG et octréoscan1) sont assez spécifiques etdonc bien établies dans le diagnostic initial et le suivi des PH/PGL et ont vu leur sensibilité améliorée par l’acquisitionscanographique simultanée. Néanmoins, ces imageries ont desinconvénients pratiques (longueur des acquisitions, artéfactsdigestifs, blocage thyroïdien, arrêt de certains médicamentsinterférents . . .) et surtout deux défauts majeurs que sont leurfaible résolution et l’absence de quantification fiable possibledu métabolisme tumoral. Par ailleurs, l’étude récente pros-pective PGL.EVA [20] réalisée sur plus de 200 patients porteursde mutations SDHx, dont une centaine d’apparentés présymp-tomatiques, a retrouvé une sensibilité relativement faible de cesscintigraphies (42,7 % pour la 123I-mIBG et 69,5 % pourl’octréoscan1). Ces résultats sont un peu plus faibles que ceuxque nous retrouvons dans notre cohorte (60 % pour la 123I-mIBG et 80 % pour l’octréoscan1). Ceci s’explique par le faitque nous avons réalisé une 18F-FDG-TEP de façon systéma-tique chez tous les patients, alors que les scintigraphiesclassiques n’ont été réalisées que chez deux tiers des patients etde façon systématique chez les patients porteurs de tumeurs, cequi représente donc une limite de notre étude dans l’évaluationde la performance de ces scintigraphies. Néanmoins, notreobjectif était d’évaluer la valeur diagnostique de la 18F-FDG-TEP, l’intérêt des scintigraphies 123I-mIBG et de l’octréoscan1

étant déjà bien établi dans cette population par l’étude de lacohorte PGL.EVA [20].


La 18F-FDG-TEP a une sensibilité maximale chez nospatients, ayant permis le dépistage de toutes les lésions à unstade initial présymptomatique. Le 18F-FDG est le traceur leplus utilisé en oncologie et le plus facilement accessible. Leprincipe est basé sur une augmentation de la captation tissulairedu glucose dans les tumeurs par rapport aux tissus sains. Cettefixation est particulièrement marquée dans les tumeursmalignes et à forte prolifération tumorale. Les PH/PGL fixenttrès fréquemment le 18F-FDG, ce qui les différencie des autrestumeurs endocrines. La fixation du 18F-FDG est classiquementreliée à l’hypothèse d’une altération du métabolisme énergé-tique dans les cellules cancéreuses, se traduisant par unebascule de la voie métabolique de la phosphorylation oxydativevers la glycolyse aérobie. Cette dernière étant nettement moinsefficace pour la production d’énergie (38 ATP par molécule deglucose pour la phosphorylation oxydative contre 2 ATP/molécule de glucose pour la glycolyse aérobie), il en résulte uneaugmentation de la captation et du métabolisme du glucose parces cellules, dénommé effet Warburg, et base de la fixation duFDG [25]. L’hypoxie est un des mécanismes moléculairesimpliqués dans ce « shift métabolique ». Au début des années2000, la découverte des gènes SDH a permis d’établir un liendirect entre les PH/PGL et la voie de l’hypoxie. En effet, il a étédémontré que les mutations sur les gènes SDH et VHLentraînaient une stabilisation anormale du facteur HIF(Hypoxia Inductible Factor) en condition de normoxie [26],appelé phénomène de ‘‘pseudo-hypoxie’’. L’ensemble de cesconstatations nous avait donc laissé formuler l’hypothèse(vérifiée ici avec une sensibilité de 100 %) que la 18F-FDG-TEPétait l’examen de choix dans le dépistage de ces patients.Cependant, autant il a été bien démontré que les PH/PGL avecmutation sur les gènes SDH et VHL surexprimaient HIF-2 et lestransporteurs de glucose GLUT-1 et GLUT-3 [14,26–28],autant la surexpréssion des enzymes de la voie de la glycolyse




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anaérobie et notamment de l’hexokinase 2, responsable del’accumulation du 18F-FDG dans la cellule après sa captation,n’a été détectée que dans les PH/PGL avec mutation VHL [26].Par conséquent, la très forte avidité pour le 18F-FDG des PH/PGL avec mutation SDH et notamment des PGL métastatiquesavec mutation SDHB [15] semble être en lien avec lephénomène de « pseudo-hypoxie », mais les mécanismesmoléculaires précis ne sont pas encore totalement élucidés.

Cette étude a certaines limites : le faible nombre de patientsinclus, la non-inclusion des patients de moins de 15 ans, soncaractère rétrospectif, une faible prévalence des PGL, un critèrede jugement pas seulement histologique chez 1 des 5 patientsavec PGL et un changement de caméra en cours d’étude quidoivent inciter à la prudence dans l’interprétation des résultats.Le faible nombre de patients nécessite de poursuivre cette étudepour définir de façon fiable le meilleur examen d’imagerie chezces patients : la sensibilité de la 18F-FDG-TEP semble supérieureà celle des scintigraphies standards, néanmoins cette différencen’apparaît pas statistiquement significative en raison de l’effectiflimité d’examens positifs. La puissance des tests statistiques estégalement limitée par le faible nombre de tumeurs détectées.Ceci est dû en partie à la pénétrance relativement basse chez lespatients SDHB, déjà décrite dans la littérature et à nouveauconfirmée ici [9]. L’absence d’inclusion des patients de moins de15 ans ne permet pas de leur appliquer les conclusions de cetteétude, néanmoins la pénétrance de la maladie est faible à cet âge[9]. La faible prévalence de la maladie ne nous a pas permis decalculer les valeurs prédictives positives et négatives de façonfiable, au contraire des sensibilités et spécificités, caractéris-tiques intrinsèques des examens étudiés. L’absence d’histologiesystématique est inévitable dans le cas d’une étude de dépistageavec un grand nombre de sujets ne développant pas de tumeur,justifiant notre choix de critère de référence composite prenant encompte les examens d’imagerie anatomique (TDM et IRM) et lesuivi du patient. Ce critère composite doit être surtout discuté icichez le patient 1 qui n’a pas encore été opéré, du fait de la petitetaille de la lésion. Enfin, une limitation notable secondaire aucaractère rétrospectif de l’étude est le changement de caméradurant la période de collecte des données ayant pu diminuer lesperformances des examens réalisés au début de l’étude, ce biaisétant néanmoins atténué par un suivi plus long chez ces patients.

Une autre critique possible est que le 18F-FDG, bien que trèssensible, est un radiopharmaceutique peu spécifique. En effet, le18F-FDG est un traceur de prolifération, capté par un grandnombre de tumeurs ainsi qu’en cas de processus inflammatoire,ce qui pourrait notamment poser un problème de diagnosticdifférentiel entre ganglion inflammatoire et PGL de la tête et ducou. Dans notre étude, deux fixations du 18F-FDG ont étérapportées à un processus inflammatoire (fixation du cavum etpneumopathie infectieuse) et une fixation péri-surrénalienneattribuée à un artéfact de fixation de la graisse brune, soit un tauxde 7 % de faux-positifs si on exclut la fixation pulmonaired’emblée identifiée comme processus infectieux. Ce taux estrelativement élevé. Néanmoins, le diagnostic a été à chaque foisredressé par les résultats des autres imageries, notamment l’IRM.En effet, l’IRM n’a détecté qu’un seul faux-positif, différent deceux détecté par la 18F-FDG-TEP, dans une zone où cette


dernière a une assez bonne spécificité (localisation osseusevertébrale). Aucun de ces patients n’a nécessité de geste invasif(ponction, biopsie, chirurgie. . .) pour éliminer un diagnosticpositif.

La 18F-DOPA est un acide aminé aromatique capté au niveaucellulaire par le transporteur LAT1. Les PH/PGL, comme laplupart des tumeurs dérivées des cellules du système APUD(Amine precursor uptake and decarboxylation), ont la capacitéde capter avec une haute affinité la 18F-DOPA mais également dela décarboxyler en 18F-FDA (fluoro-Dopamine) grâce à uneenzyme impliquée dans la synthèse des catécholamines et dontelle est l’étape limitante : la L-aromatic amino acid decarbox-ylase (AADC). Après cette décarboxylation, la 18F-FDA est alorsstockée dans les vésicules de sécrétion, permettant l’imagerieTEP [29]. La 18F-DOPA est assez spécifique et a montréd’excellents résultats, notamment pour les PGL de la tête et ducou, fréquents chez les patients porteurs de mutations SDHD[16–18], ceci s’expliquant par l’absence de fixation du traceurdans les ganglions inflammatoires et au niveau des glandessalivaires, supprimant tout bruit de fond dans cette région, ainsique la faible captation cérébrale. A contrario, la sensibilité de la18F-DOPA est inférieure à celle du 18F-FDG chez les patientsporteurs d’une mutation SDHB [29]. Par ailleurs, malgré sonAutorisation de mise sur le marché (AMM) en 2006, la 18F-DOPA est beaucoup moins accessible que le 18F-FDG en raisonde difficultés de production aboutissant à un coût, en France, 3 à5 fois plus élevé que ce dernier. Par ailleurs, la spécificité du 18F-FDG est excellente dans notre étude (96 %) et ne représente doncpas un facteur limitant du dépistage.

Une des limites possible de ce dépistage systématique par unexamen à haute résolution est la mise en évidence de petiteslésions. Malgré l’effet de volume partiel pouvant êtreresponsable d’une diminution de la fixation pour les lésionsinfra-centimétriques, celles-ci sont souvent détectées en raisonde la haute affinité pour le radiopharmaceutique. Ainsi, ceslésions pourraient être difficiles à retirer et nécessiteraient derepousser de plusieurs mois la prise en charge chirurgicale. Sur5 patients, un seul a présenté un PGL centimétrique (patient 1,PGL au niveau cervical bas, à l’entrée du thorax de 11 mm)dans le cadre d’une mutation SDHD et est toujours surveillépour le moment. Cette surveillance prolongée avec tumeur enplace pourrait avoir des conséquences négatives sur la qualitéde vie. Cependant, ces patients se savent prédisposés, aveccomme seul traitement curatif la chirurgie qui est considéra-blement facilitée, notamment dans la région de la tête et du cou,site de prédilection des patients SDHD, par une tumeur de petitetaille. De la même façon, le risque de malignité présent chez lespatients mutés SDHB justifie ce dépistage très précoce destumeurs. Ainsi, sur les 4 patients mutés SDHB porteurs d’un PHou d’un PGL, aucun n’était métastatique au diagnostic et doncd’après la définition de l’OMS [8], aucun ne présentait de PH/PGL malin.

5. Conclusion

En conclusion, notre étude démontre que la 18F-FDG-TEPest un examen de choix pour le dépistage des patients




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présymptomatiques porteurs d’une mutation sur l’un des gènesSDH. Sa sensibilité est équivalente à celle de l’associationangio-IRM du cou et IRM-TAP qui a l’avantage d’être unexamen non irradiant, mais l’inconvénient d’être plus longue àréaliser. Une stratégie de dépistage comprenant au bilan initialune 18F-FDG-TEP et l’association d’une angio-IRM cou etd’une IRM-TAP pourrait être proposée comme standard pources patients (l’association de ces deux examens pouvantpermettre, par comparaison, de diminuer les faux-positifs). Encas de positivité, la réalisation d’un bilan complet comprenantune TDM (pour guider le geste chirugical), une 123I-mIBG encas de localisation sous-diaphragmatique et un octréoscan1

(pour caractériser les lésions si elles sont multiples et évaluer lapossibilité d’un traitement par radiothérapie interne vectorisée)paraît approprié. Cette stratégie reste néanmoins à être validéesur une plus large cohorte de patients, permettant d’obtenir unplus grand nombre d’événements et de façon optimale de façonprospective. De plus, les nouveaux traceurs TEP comme la 18F-DOPA et les analogues marqués de la somatostatine au 68Gaprendront certainement une place croissante dans les annéesfutures, notamment pour les PGL parasympathiques de la tête etdu cou. Enfin, la fréquence et les modalités de la surveillancedes patients présymptomatiques restent encore à déterminer.

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Performance de la 18FDG-TEP dans le dépistage de paragangliome chez des patients porteurs d’une mutation SDHx