Physiopathologie du système thyroïde

StructureEmbryogénèseRétrorégulation

BiosynthèsePhysiologie

20 octobre 2014walkerp47@gmail.com

Importance de l’iode• Contenu corporel

• suffisance: 15-20 mg

• carence: 20 mcg

• 70-80% dans la thyroïde

• I = 65% du poid de T4

• Captation à la thyroïde

• suffisance: 10% = 60 mcg

• carence: > 80%

• 90% de l’iode excrété dans l’urine

Zones de carence en Amérique du nord

Situation globale

L'hypophysenerf optique

hypophyse

antérieur postérieur

Origine de l’hypophyse

• cascade de facteurs transcriptionnels responsables de la formation de l’hypophyse et de la différenciation cellulaire

• hypophyse formée à 14 semaines et continue sa maturation jusqu’à 30-35 semaines.

• connexion entre l’hypothalamus et l’hypophyse antérieur par vaisseaux sanguins

• TSH détactable a 14 semaines

ectoderme

neuroectoderme

poche de Rathke

hypophyse antérieur

hypophyse postérieur

pars intermédia

pars tuberalis

chiasme optique

5 sem

14 sem

SHH

PTX-1

Prop-1

Pit-1

FT

Cellules de l’hypophys

e

Classification de cellules

Types de cellules

Sécretion Fréquence Localisation Origine

Acidophilessomatotrophe

s GH 50% antérolatérale 10-20 sem

lactotrophes Prolactine 10-25%postérolatéral

e > 12 sem

Basophiles corticotrophes ACTH 15-20%postéromédia

ne 10-20 sem

gonadotrophes LH et FSH 10-15% > 14 sem

thyrotrophes TSH 3-5%antéromédian

e > 14 sem

Anatomie: thyroïde normale

• mesure 4 x 2 x 1 cm

• pèse 15-20 g en Occident

échographie scintigraphie

Origine de la thyroïde

• 5 sem

langue

cartilage thyroïde

conduit thyroglosse

thyroïde

cartilage cricoïde

FTSHH

TTF-1

TTF-2

Pax-8

5 sem

6 sem

8 sem

20 sem

Le système HHT• Rétrorégulation dans le système hypothalamo-

hypophyso-thyroïde

• libération de TSH hypophysaire stimulée par la TSH hypothalamique

• TSH stimule l’hypertrophie thyroïde et la biosynthèse des hormones thyroïdiennes

• T4 et T3 se retrouvent dans la thyroïde dans un rapport 5:1

• 100% de la production quotidienne de T4 provient de la thyroïde (sécrétion)

• 20% de la production de T3 provient de la thyroïde et 80% en périphérie de la conversion T4 en T3

• T3 possède toute activité biologique et inhibe la sécrétion de la TRH et de la TSH

T4

T3

TSH

TRH o

o-

-

+

+o

o = sites de conversion de T4 en T3

Structure de la TSH• 2 sous-unités: α (92 aa) et β (118 aa)

• effet biologique requiert les 2 sous-unités

• sous-unité α commune aux hormones glycoprotéines: TSH, LH, FSH, βhCG

• sous-unité β confer la spécificité biologique

• 38% homologie avec βhCG

• 15-25% du poid de la molécule dû à la glycosylation; glycosylation modifie l’activité biologique

Récepteur TSH• membre de la famille des

récepteurs G-protéines liés à l’adénylate cyclase

• 743 aa; 95 kDa

• sous-unité A extracellulaire

• sous-unité B région transmembranaire = LH, FSH, βhCG

• 7 régions transmembranaires

noyau

RE

thyroglobuline

exocytose

colloïde

thyrocyte

Na+

I-

Na+

I-

I-

Na+-I- symporteur

pendrin

Hormonogénèse I• captation d’iode par le

Na+-I- symporteur

• gradient de concentration peut atteindre 50 x

• thyroglobuline contient 130 tyrosines dont 25-30 peuvent être iodés; mais seul quelques-uns participent à la réaction de couplage

• thyroglobuline transporté au colloïde

iodation

couplage

endocytose

peroxidase

T4

T3

DIT

MITI0

I-I-

I-

Hormonogénèse II• iode transporté au

colloïde

• processus d’iodation et couplage médiés par la peroxidase

• iodation produit les iodotyrosines: monoiodotyrosine et diiodotyrosine

• couplage produit les iodothyronines: T4 et T3

Hormonogénèse III

• endocytose de thyroglobuline

• protéolyse libère T4 et T3 qui sont ensuite sécrétées

• dégradation de thyroglobuline

protéolyse

sécrétion

dégradation

T3

T4

I-

I0

I-

I-

Na+

Na+

noyau thyroglobulin

eDIT

MIT

T4

T3

peroxidase

iodation

couplage

Transport plasmatique des HT

• seul 0.03% de T4 et 0.3% de T3 est libre; > 99.9% capté par les protéines

• si on arrète toute production d’HT on constate une baisse de 10% et 40% de T4 et T3 après 24 h

• rôle de protéines: reservoir qui maintient reservoir d’HT stable; conservation d’iode; facilite transfert d’HT aux tissus-cibles.

TBG TTR albumin

PM 54 55 66.5

concentration 250 mg/L 350 mg/L 35 g/L

structure monomer tetramer monomer

affinity T4>T3 T4>>T3 T4>T3

sites de captation 1 2 plusieurs

capacity de fixation de T4

200 μg/L 3 mg/L

t1/2 5 j 2 j 15 j

E2 t1/2 ↑

T t1/2 ↓

maladie synthèse ↓degradation ↑

50 x 200 x

Métabolisme des HT• déiodation progressive de T4 par les

déiodinases

• T4 = pro-hormone

• T3 est bioactive et se fixe aux récepteurs nucléaires T3

• D1 – D3 PM 30 kD. Sélénoprotéines fonctionnant en homodimer.

• D1 situé sur la membrane plasmique. Cible l’iode 5’. rT3 > T4. Haute concentration au foie et rein. Inhibé par PTU. Élimine rT3. Source de T3 en hyperthyroïdie.

• D2 situé sur le reticulum endoplasmique. Cible l’iode 5’. T4 > rT3. Haute concentration à l’hypophyse, le cerveau et présent dans le muscle squelettique. Responsable de la plupart de T3 circulante et de la production intracellulaire.

• D3 situé sur la membrane plasmique. Cible l’iode 5. Évite la production de la T3 intracellulaire. Rôle en maladie sévère.

D1 D2 D3

PM 29 kD 30.5 kD 31.5 kD

substrat préféré rT3 T4, T3 T3, T4

t1/2 qq hres 20 min qq hres

localisationmembrane plasmique

reticulum endoblastique membrane plasmique

foie, rein cerveau, hypophyse cerveau

inhibition PTU, amiodarone

effet d’HT ↑↑ transcription ↓↓↓ post-traduction ↑↑ transcription

régulation physiologique ↑ T3, ↓ maladie ↓ T3

↑ maladie, ↓ glucocorticoïdes

role physiologique disparition de rT3

plupart de T3 circulante; produit T3

intracellulaire

contrôle de production intracellulaire

Les déiodases

Thyroid 2005;15:777-786J Clin Invest 2006;116:2571-2579

Impacte clinique des DIs• en euthyroïdie la

production quotidienne favorise la T4 (sécrétion directe). 20% de la production de T3 provient de la sécrétion: 80% de la déiodation en péripherie

• en hyperthyroïdie la production de T4 et de T3 sont élevées (T3 > T4) and la provenance favorise la sécrétion directe de T3

Conversion locale• Dans l’hypophyse

(et le cerveau) le récepteur T3 (R-T3) est occupé à 80%

• La moitié provient de la T3 circulante; l’autre moitié de la conversion locale de T4 en T3 médiée par la D2

• L’effet biologique est un fin contrôle de la synthèse et de la sécrétion de la TSH

R-T3

T3T3

T3T4 T4D2

T3(T3)

T3(T4)

40%

80%

transporteurs membranaires de T4/T3

modifié de J Clin Invest 2006;116:2571-2579

Récepteur T3• deux iso-formes RTα et RTβ

• se retrouvent au noyau

• se fixent à l’ADN en heterodimer

• RTα et RTβ importants au SNC

• RTα important dans le muscle cardiaque et dans l’os

• RTβ responsible de la retrorégulation au niveau de l’hypothalamus et hypophyse

• mutations au RTβ = syndrome de résistance aux HT

AF-1 DND LBD AF-2

Nat Rev Endocrinol 2014;10:582-591

Questions?

Hypophyse antérieur

Hypophyse postérieur

Nerf optique

Chiasme optique

sans contraste avec contraste

Tumeur hypophysaire