Place de l’épidémiologie · 2020. 9. 6. · Essais cliniques Démontrer l’intérêt d’une thérapeutique Intérêt à la fois collectif et industriel Nécessité d’une validation

Séminaire Biostatem 18.06.09 Montpellier

Place de l’épidémiologie

dans la recherche médicale

Laure Papoz

Ancien directeur de recherche à l’Inserm


Mise en perspective

Eléments historiques

Développement de la discipline

Nécessité d’une méthodologie

Apparition des essais cliniques

Différences entre épidémiologie et essais cliniques


Eléments historiques


Les grandes épidémies : exemple du choléra à Londres en 1854

Une épidémie va entraîner des milliers de décès à Londres

John Snow, médecin anesthésiste, observe d’abord un grand écart

de mortalité entre les deux points de distribution de l’eau de la

Tamise, dont l’un est pollué, l’autre non

==> l’hypothèse d’une transmission par l’eau

Il va effectuer une enquête foyer par foyer dans un quartier où les

deux compagnies sont en concurrence

C’est la première grande enquête territoriale : observation de type « ici-ailleurs », puis cas par cas hypothèse sur la cause microbienne de la maladie,

30 ans avant Pasteur

John Snow a été déclaré

« père de l’épidémiologie moderne »


L’enquête territoriale de Snow

Zone bleue : eau puisée en aval du

rejet des eaux usées

Incidence 5 ‰

Zone rose : eau puisée en amont des eaux usées

Incidence 1 ‰

Zone grise d’étude : les deux compagnies à la fois

Incidence globale 2 ‰

Bleue : 4 ‰ Rouge : 0,5 ‰


Epidémiologie clinique : l’exemple de la fièvre puerpérale à Vienne en 1847

A cette date, à la maternité de Vienne, on observe une forte

mortalité par fièvre puerpérale. L’obstétricien Ignace-Philippe

Semmelweis fait le lien avec le type d’accoucheur, étudiant ou

sage-femme :

les étudiants pratiquent des autopsies, sans asepsie

Forte mortalité : jusqu’à 30 %

les sages-femmes ne pratiquent pas d’autopsie

Mortalité plus faible : 3 à 4 %


Premier essai de prévention

Semmelweis ne se contente pas d’observer les circonstances de la maladie ; il propose une hypothèse forte sur l’étiologie microbienne de la fièvre puerpérale

Il la prouve par l’introduction du lavage des mains par une solution chlorée

La mortalité tombe alors à moins de 1 %

Semmelweis a été un précurseur, non reconnu, de l’hypothèse de l’origine bactérienne des infections


Concept n°1 : dénombrer

Compter les cas constitue une importante

source d’information,

potentiellement source d’hypothèses explicatives,

mais également de solutions sanitaires


Concept n°2 : comparer des groupes

La mise en évidence des facteurs de risque ou des

facteurs protecteurs passe :

par la comparaison de sujets sains et malades

ou

par la comparaison de sujets exposés et non exposés


Développement de l’épidémiologie


Première moitié du XIXème siècle : Villermé, un précurseur...

Un médecin, Louis-René Villermé, se consacre au relevé et à l’examen de données dans de nombreux domaines : la taille des conscrits les inégalités sociales la mortalité dans les quartiers de Paris la mortalité des enfants orphelins la répartition de la population française l’état physique et moral des ouvriers de l’industrie textile...(1840) Il obtient en 1841 une loi sur le travail des enfants

Villermé est considéré comme le père de l’épidémiologie sociale


… et un médecin amoureux des chiffres

Un autre médecin, Pierre-Charles Louis, comprend l’intérêt de

l’approche numérique en médecine : de 1820 à 1827 à l’Hôtel-Dieu et

La Charité à Paris, il recueille toutes les informations au lit de très

nombreux malades et en fait des tableaux :

il décrit finement la tuberculose (1 860 patients) et en établit la différence avec le typhus (1 825)

il démontre, contre Broussais, l’inefficacité des saignées par sangsues pour traiter les pneumonies (1835)

il publie Médecine numérique, premier ouvrage du genre, traduit aux Etats-Unis en 1838

il enseigne sa méthode et fait école malgré les réticences de certains universitaires

Pierre-Charles Louis est considéré comme un des pères de l’épidémiologie


Les premières bases de données

Les registres d’état civil (dates des naissances et des décès)

Traditionnellement tenus par le Clergé, ils sont confiés à

l’administration communale, en France (1792), puis en

Belgique (1796) Les autres pays d’Europe attendront le XIXème siècle: Pays-Bas, 1811 Autriche, Espagne et Italie, 1870 Allemagne, 1876 Les registres, consacrés spécifiquement à des pathologies majeures, feront leur apparition plus tard


Le mystère du sex-ratio à la naissance

Source : l’enregistrement des naissances montre un rapport

pratiquement constant dans le temps et l’espace de 102

naissances de garçons pour 100 de filles

Cette question avait passionné des chercheurs dès le XVIIème

siècle: vers 1830, les mathématiciens Poisson et Condorcet s’y

intéressaient déjà

Aucun mécanisme biologique n’avait cependant pu être avancé

L’étude des (très faibles) variations temporo-spatiales du sex

ratio a favorisé le développement des méthodes statistiques


Le début des grandes enquêtes

Aux Etats-Unis, dès 1924, à la Western Electric Company de

Chicago, étude multifactorielle du rendement au travail : Hawthorne

effect...

Jérémie Stamler y met en place, en 1957, une étude prospective

sur les facteurs de risque des maladies coronariennes :

2 000 employés, suivi sur 30 ans

Nombreux résultats sur 40 ans

En 1947, débute sur le même thème l’étude réalisée sur la

population de Framingham, qui a permis de dégager la triade de

facteurs, cholestérol élevé-hypertension-tabagisme, liée à un risque majeur

de maladies cardiovasculaires


Enquêtes célèbres au XXème siècle

L’étude des 7 pays (Seven Countries) de Ancel Keys, à partir de 1952 : comparaison des taux de mortalité entre la Finlande, la Grèce (Crète et Corfou), l’Italie, les Pays-Bas, la Yougoslavie, le Japon et les Etats-Unis :

Ecarts considérables liés à la diversité des habitudes alimentaires

En Grande-Bretagne, étude de Richard Doll, en 1954, sur la relation tabac/cancer du poumon sur 40 000 médecins :

Une relation indiscutable est mise en évidence


Concept n°3 : étude des maladies à partir de sujets sains

Pour les maladies non infectieuses, l’approche des

maladies à partir de sujets sains s’impose comme le

modèle le plus performant pour dégager les facteurs

impliqués dans le développement des maladies

chroniques


Nécessité d’une méthodologie


Méthodes d’enquêtes

Le besoin de comparer les données entre régions ou entre pays a conduit à : affiner la définition des populations constuire des modèles d’échantillonnages standardiser les procédures d’enquêtes standardiser les critères de diagnostic

Ouvrages didactiques majeurs : I Taylor J Knowelden GB 1957 B Mac Mahon USA 1960

L’Organisation mondiale de la santé a produit des monographies spécifiques pour les pathologies majeures : diabète (1965) maladies cardiovasculaires (1968) infections (1971)...


Méthodes statistiques

La multiplicité des facteurs impliqués a compliqué les interprétations

issues des analyses univariées.

Comment établir l’effet propre de chaque facteur ? recherche des biais : analyses par sous-groupes recherche de différences “significatives” prise en compte du facteur temps établissement de modèles ajustés

Les avancées majeures

Années 1930 : tests d’hypothèses de Neyman et Pearson, test F de

Fisher

1950-1960 : régression multiple, analyse discriminante

1970-1980 : méthodes multivariées, RR et OR, modèle logistique de

Berkson, modèle de Cox


Et en France…

Années 1960 : un polytechnicien, Daniel Schwartz, développe la

discipline épidémiologique et la recherche clinique à partir d’une

Denoix)

Création en 1961 de l’unité 21, d’abord INH, puis Inserm, de recherches statistiques dans les domaines des cancers, maladies cardiovasculaires, périnatalité, diabète...

1962 : création de l’enseignement international du CESAM 1976 : création de la Revue d’épidémiologie et de santé publique et de l’ADELF Nombreux ouvrages didactiques d’épidémiologie, statistique,

essais cliniques Création d’une maîtrise et d’un DEA de santé publique et d’une

dizaine d’unités “filles” de l’unité Inserm 21


Conséquences

Les méthodes épidémiologiques se sont peu à peu imposées

pour identifier et hiérarchiser les facteurs de risque individuels

et/ou environnementaux liés à l’émergence des maladies

en situation non expérimentale

Cette aptitude à mettre des facteurs en évidence a conduit à

utiliser ceux-ci en recherche clinique pour dégager des effets

thérapeutiques

dans un contexte contrôlé


Apparition des essais cliniques


Le premier essai comparatif

1747 : une épidémie de scorbut sévit à bord du Salisbury. James Lind, médecin de la marine, répartit ses 12 malades en 6 groupes de 2 (!), qui recevront 6 suppléments alimentaires différents 1) cidre 2) élixir de vitriol 3) vinaigre 4) eau de mer 5) 2 oranges + 1 citron 6) électuaire

Les 2 patients du groupe 5 guérissent rapidement

1789 : Publication des résultats : l’usage du citron est rendu obligatoire dans la marine britannique

C’est le premier essai comparatif connu


University Group Diabetes Program (UGDP) : le

premier grand essai randomisé

Etats-Unis, 1960 : mise en route de l’essai UGDP sur l’efficacité des

traitements du diabète pour prévenir les complications vasculaires (5

groupes de 200 patients, dont 3 en double aveugle) :

Placebo

Tolbutamide

Phenformin

Insuline à dose fixe

Insuline à dose variable

1970 : publication des résultats de la mortalité cardiovasculaire :

la mortalité est plus élevée sous Tolbutamide que sous placebo !!


Application à l’évaluation des thérapeutiques

L’UGDP a suscité une polémique pendant 20 ans et engendré de nombreuses analyses critiques :analyse de tous les biais potentiels, des lacunes du protocole et de l’analyse Formidable outil pédagogique sur la méthodologie des essais, professée d’abord par les chercheurs des pays anglo-saxons, mais, à l’époque, globalement rejetée en France par le corps médical


De la théorie à la pratique

Ce qui a posé problème :

le tirage au sort du groupe de traitement le double-aveugle les doses fixes

S’opposant : au dialogue singulier entre le médecin et son patient à l’information donnée au patient sur un traitement

adapté à son cas à l’ajustement personnalisé des doses


Quelles différences entre épidémiologie et essais cliniques ?


Les objectifs

Epidémiologie

Décrire un phénomène de santé en population

Déterminer des facteurs liés au phénomène étudié (clinique, biologie, génétique, histoire, environnement, comportement...)

Dégager une hiérarchie de ces facteurs

Permet d’avancer des hypothèses fortes sur les déterminants du

phénomène étudié

Essais cliniques

Démontrer l’intérêt d’une thérapeutique

Intérêt à la fois collectif et industriel

Nécessité d’une validation de type expérimental par rapport à un groupe de référence

Mise en évidence d’un écart significatif entre groupes

Permet d’établir un lien causal entre le traitement et l’effet clinique


Le protocole

Epidémiologie

Population-cible bien définie

Sujets peu sélectionnés (→ représentativité)

Nombre suffisant pour la précision souhaitée

Examens non invasifs

(sujets non demandeurs)

Critères reconnus, mais simples à recueillir

Bonnes pratiques épidémiologiques

Essais cliniques

Population cible mal ou pas définie

Sujets sélectionnés (inclusion, non- inclusion)

Nombre suffisant pour une puissance élevée

Examens plus sophistiqués, parfois coûteux, ou invasifs

Critères recommandés par les agences réglementaires

Bonnes pratiques cliniques


L’analyse

Epidémiologie

Description détaillée de l’échantillon, taux de refus

Comparaisons aux données existantes (représentativité)

Recherche univariée des relations entre les facteurs et la maladie

Analyses multivariées, ajustement entre facteurs, interactions, modèles, courbes de survie...

Essais cliniques

Description des patients (inclus, perdus de vue)

Comparaison des groupes à l’inclusion (comparabilité)

Comparaison des groupes tout au long du suivi clinique (arrêts des traitements, effets secondaires)

Analyse du critère principal (simple test de comparaison)


La discussion

Epidémiologie

Ecarts par rapport aux données de la littérature, biais possibles ou évités

Justification des paramètres utilisés (validité clinique, critères internationaux)

Justification des méthodes multivariées utilisées (classes, de quantiles,..., interactions)

Ecarts à la représentativité, ajustements éventuels

Impact des résultats

Essais cliniques

Validité du résultat par rapport aux patients inclus

Impact des écarts au protocole (levées d’aveugle, données manquantes...)

Ecarts à la comparabilité des groupes à l’inclusion, ajustements éventuels

Ecarts à la comparabilité des groupes au cours du suivi (biais de surveillance)

Puissance effective

Intérêt médical


Complémentarité

Epidémiologie et recherche clinique ont montré leur

complémentarité dans de nombreux domaines de la médecine

Exemple célèbre : l’étude des Seven Countries a dégagé

l’aspect protecteur d’une alimentation de type méditérannéen,

a servi de base à l’essai de Serge Renaud à Lyon, qui a

montré la réduction de 75 % des récidives d’infarctus grâce à

des mesures d’hygiène alimentaire par rapport à une prise en

charge classique


En résumé

L’épidémiologie et la recherche clinique recourent

aujourd’hui au même ensemble de méthodes au service

de la santé publique

Celles-ci ont d’abord répondu aux besoins des

épidémiologistes, confrontés aux effets combinés de facteurs

multiples

Il n’existe pas de frontière entre les deux disciplines, qui

appartiennent toutes les deux au monde de la recherche

associent scientifiques et médecins

et qui avancent désormais ensemble

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