Prévention des adhérences péri hépatiques au cours des hépatectomies en 2-temsp pour

métastases hépatiques de cancers colorectaux : Résultats oncologiques finaux d’un l’étude SEPRA-C2T.

SEPRA-C2T, Clinicaltrial.gov NCT01262417 Michel RIVOIRE, Aurélien DUPRÉ, Emmanuel BUC, Frédéric MARCHAL, Amet AYAV, Guillaume

PASSOT, Jean Robert DELPERO, François QUENET, Serge EVRARD, Sylvie CHABAUD.

Nantes, SFCO, 17 Octobre 2014

Département de Chirurgie Centre Léon Bérard, Lyon, FRANCE. michel.rivoire@lyon.unicancer.fr

•  95% des patients qui ont eu une laparotomie ont des adhérences intra abdominales

•  Seprafilm® (hyaluronate + membrane de carboxy-methyl cellulose) réduit de manière significative l’étendue et la sévérité des adhérences1,2

•  Aucune étude pour l’utilisation de Seprafilm® en chirurgie hépatique.

Background

1 Kumar S. et al. Intra-peritoneal prophylactic agents for preventing adhesions … Cochrane Database Syst Rev 2009 2 ten Broeck RP et al. Benefits and harms of adhesion barriers for abdominal surgery: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2014;383:48-59.

Seprafilm est destiné à être utilisé comme adjuvant lors des interventions chirurgicales abdominales, pelviennes ou thoraciques afin de réduire l’incidence l’envergure et la sévérité des adhérences postopératoires, et aussi afin de réduire l’obstruction de l’intestin grêle causée par des adhérences quand Seprafilm a été placé dans l’abdomen.Seprafilm est dispositif médical de classe III fabriqué par le laboratoire Genzyme Biosurgery (groupe Sanofi) 76, New York avenue, Framingham, MA 01701, USA., distribué par sanofi aventis France. Organisme notifié: CE0086. Pour plus d’informations, veuillez lire attentivement la notice.

•  La chirurgie hépatique en 2-temps est une option curative validée pour les patients porteurs de métastases hépatiques bilobaires non résécables1.

•  La seconde hépatectomie est rendue difficile par la présence de nombreuses adhérences péri hépatiques.

•  L’hépatectomie en 2-temps représente une situation idéale pour évaluer les possibilité de prévention des adhérences péri-hépatiques par Seprafilm®.

Bases de l’étude SEPRA-C2T

1 Witchers. et al. Long-term results of 2-stage hepatectomy for irresectable colorectal cancer liver metastases. Ann Surg 2008;248: 994-1005.

Chez des patients candidats à une

hépatectomie en 2 temps, l’utilisation de

Seprafilm® à la fin de la 1ère hépatectomie,

réduit la formation d’adhérences péri-

hépatiques et facilite la 2nde hépatectomie.

Hypothèse

With AC/CMC

N = 39

R

Without AC/CMC

N = 11

Deuxième hépatectomie

Deuxième hépatectomie

Avec SEPRA n = 41

Sans SEPRA n = 13

3

1

Critère jugement principal Temps nécessaire pour la libération

complète du foie

25% patients non évaluables

SEPRA-C2T* Phase II, randomisée, ouverte, multicentrique,

Première hépatectomie

MHCCR non résécables R0 hépatec 2-temps 1ère-2nd hepatec ≤ 6 mois

Objectifs

• Critère de jugement principal: − Temps nécessaire pour la libération complète du foie

durant la 2nde hépatectomie

• Critères de jugement secondaires: −  Etendue, type et sévérité des adhérences péri-hépatiques

−  Pertes sanguines durant la mobilisation initiale du foie

−  Morbidité péri-opératoire pour la 1ère et la 2nde hépatectomie

−  Survie à 3 et 5 ans

Population d’Etude 60 patients, évalués

57 patients, 1er temps

3 exclus 2 non résécable 1 2-temps inutile

54 patients randomisés

3 exclus Contre indication à

l’hépatectomie 2 foie, 1 carcinose

41 patients, groupe SEPRAFILM 13 patients, groupe CONTROLE

11 patients, 2nd temps 30 patients, 2nd temps

POPULATION d’ETUDE (n = 41)

11 exclus - 8 progression (19,5%) - 1 métastases stérilisées - 1 un seul temps - 1 décès par AVC

2 exclus - 2 progression (15,4%)

24% patients inéligibles

Ratio 3:1

8 Centres Juillet 08 – Mars 10

Caractéristiques des patients (n=54)

CONTROLE n = 13

SEPRAFILM n = 41 p

Age , années 57 61 Homme 85% 46% 0,024

Métastases Synchrones 92% 93% Métastases Nombre* 6.5 [2-11] 5 [2-21]

Chimio d’induction*, mois 4.5 [4-24] 4 [4-23]

Hépatectomie Mineure 100% 93% Ablation, % 54% 45% Résection tumeur primitive 62% 56%

*médiane [extrêmes]

Chimiothérapie d’induction

Pts 1ère hépatectomie n = 54

FOLFOX 63% FOLFIRI 22% FOLFIRINOX 15% + Thérapie ciblée 80% Nombre cycles 9 [4-24]

>1 ligne de chimiothérapie 15%

Mise en place du Seprafilm® Faisabilité

•  4 membranes par patient (total 164 membranes)

•  Difficultés de mise en place :

–  8 membranes (4,8%)

–  5 patients (12,1%)

Mineure : 4 patients (9,7%) – 1 membrane chacun

Majeure : 1 patients (2,4%) – 4 membranes

1

2

13

3 4

Complications 1ère hépatectomie*

CONTROLE N = 13

SEPRAFILM N = 41

Hospitalisation, médiane, jours 12 14

Patients >1 complication 31% 49% Grade 1-2 23% 37% Grade 3 8% 7% Grade 4 0 5% Grade 5 0 0

*Dindo D et al. Classification of surgical complications. Ann Surg 2004;240:205-13.

Biliomes nécessitant un drainage percutané

Temps nécessaire pour la libération complète du foie

CONTROLE n = 11

SEPRAFILM n = 30

Médiane, minutes 75 50 [95% CI] [54 – 95] [44 – 70]

33%

Adhérences à la 2nde hépatectomie Grade Etendue (% surface foie)

0 0

1 <25%

2 25-50%

3 51-75%

4 >75%

Grade Sévérité 0 Aucune

1 Légère, dissection par instrument mousse

2 Moyenne, début vascularisation dissection facile par instr. mousse & tranchant

3 Fortes, vascularisées, dissection uniquement par instr. tranchant

4 Très fortes, lésions prévisibles d’organes

0

10

20

30

40

50

60

SEPRA n = 30

Contrôle, n = 11

Etendue Grade 3-4

31%

54.5%

0

10

20

30

40

50

60

Sévérité Grade 3-4

SEPRA n = 30

Contrôle, n = 11

45.5%

17.2%

Perte sanguine durant la mobilisation du foie

CONTROLE n = 11

SEPRAFILM n = 30

Médiane, ml 91 80 [95%CI] [42 – 131] [78 – 163]

Complications 2nde hépatectomie *

CONTROLE n = 11

SEPRAFILM n = 30 p

Hospitalisation, médiane, jours 11 9 Patients >1 complication 55% 23% 0,07

Grade 1-2 28% 20% Grade 3 27% 3% 0.05

Grade 4 0 0 Grade 5 0 0

*Dindo D et al. Classification of surgical complications. Ann Surg 2004;240:205-13.

Survie Analyse en intention de traiter : n=54 pts

Prob

abili

té d

e Su

rvie

Mois

Suivie Médian = 58 mois [46-67]

14%

48%

Survie Globale

Survie sans récidive

48 mois 12.5 mois

Survie Analyse en intention de traiter : n=54 pts

Prob

abili

té d

e Su

rvie

Mois

Suivie Médian = 58 mois [46-67]

14%

48%

Survie Globale

Survie sans récidive

48 mois 12.5 mois

Nordlinger B et al. Perioperative FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from CRC. Lancet 2008;371:1007-16. Nordlinger B et al. Perioperative FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from CRC : long-term results Lancet Oncol 2013;14:1208-15

Survie comparative Patients ayant eu les 2 hépatectomies : n=41 pts

Avec Seprafilm®

Sans Seprafilm®

Suivie médian = 58 mois [46-67]

9,1%

33,3%

60,0%

54.5%

Prob

abili

té d

e Su

rvie

Mois

Prob

abili

té d

e Su

rvie

Log-Rank test : p = 0.163 Log-Rank test : p = 0.450

Survie Globale Survie sans récidive

81,8%

66,7%

56,7%

63,6%

•  La mise en place des plaques de Seprafilm® péri hépatiques est faisable

•  Bonne sécurité carcinologique immédiate

•  Aucune augmentation des complications spécifiques de la chirurgie hépatique

•  Réduction de 33% du “temps nécessaire à la mobilisation complète du foie” lors de la 2nde hépatectomie

•  Réduction de l’étendue et de la sévérité des adhérences péri hépatiques

•  Importante réduction du taux de complications après la 2nde hépatectomie

•  Seprafilm® n’a pas d’effet délétère sur la survie à long terme.

Résumé

1ère étude randomisée évaluant la prévention des adhérences péri hépatiques

Seprafilm® est un moyen sûr et efficace de

prévenir les adhérences péri hépatiques .

Conclusion