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Que faire devant un syndrome
cérebelleux lentement progressif
Claire Ewenczyk
Centre de référence des maladies neurogénétiques de l’enfant et de l’adulte
GH Pitié Salpêtrière, Paris
Les éléments clés
• Hérédité?:
– ATCD familiaux
• Dominant
• Recessive
– Sporadique
• IRM cérebrale
– Atrophie cérebelleuse isolée
– Signes associés
– Atrophie tronc cérebral,
anomalies substance
blanche….
• Age de début
• Signes associés (EMG)
1) Présence d’antécédents
familiaux
Transmission autosomique dominante
Dominant Spino Cereballar Ataxia (SCA)
Ataxies cérebelleuses
autosomiques dominantes
POINTS CLES
•Maladies neurodégénératives, atteinte
prédominante cervelet, tronc cérebral
•Début : 30-40 ans
•Syndrome cérébelleux et signes neuro
associés
•Pronostic très sombre, évolution fatale dans
les 20 ans
•Le plus souvent expansion de triplets CAG
•Pénétrance complète
Classification
1) Polyglutamine expansions
SCA1/ATXN1SCA2/ATXN2SCA3/ATXN3SCA6/CACNA1ASCA7/ATXN7SCA17/TBPDRPLA/ATN1
3) Expansion of non coding regions
SCA8 (CTG and CAG)SCA10/ATXN10 (CTG)SCA12/PPP2RR2B (ATTCT)SCA31/TK2/BEAN (TGGAA)SCA36/NOP56 (GGCCTG)
2) Conventional mutations
16q22.1/puratrophineSCA5/SPTBN2SCA11/TTBK2SCA13/KCNC3SCA14/PKCGSCA15=16/ITPR1SCA23SCA27/FGF14SCA28/AFGL3L2SCA35/TGM6
4) Rearrangements : duplications,
délétions
SCA15=16/ITPR1SCA20 (2.6Mb dup)
CAG R420H
Fréquence relative en France (n=826 cas index)
Conventional mutations
6%
Polyglutamine expansions
45%
Durr, Lancet Neurol 2010
1) Polyglutamine expansions
SCA 1, 2, 3, 6, 7SCA17DRPLA
Corrélation négative forte entre lataille de l’expansion/ ’âge de début etsévérité (sauf SCA6)
Expansions instables pendant latransmission (surtout paternelle) :phénomène d’anticipation
(CAG)35 asymptomatic
(CAG)40 onset 50 years
(CAG)60 onset 20 years
Stevanin, Hum Genet 2000
CAG
CAG repeat expansion
Locus Small Medium Large Very large
SCA1 Cerebellar ataxia,
increased reflexes
Amyotrophic lateral
sclerosis-like
SCA2 Postural tremor,
parkinsonism
Cerebellar ataxia,
decreased reflexes
Cerebellar ataxia,
chorea, dementia
Fasciculations, myokymia,
myoclonus, dystonia,
cardiac failure, retinal
degeneration
SCA3 Axonal neuropathy,
DOPA-responsive
parkinsonism
Cerebellar ataxia,
gaze-evoked
nystagmus
Dystonia
Pyramidal signs
SCA6
SCA7 Cerebellar ataxia
without visual loss
Cerebellar ataxia,
Cone-rod
degeneration
Visual loss before
cerebellar syndrome
Severe congestive cardiac
failure
SCA17 Huntington’s disease
like phenotype
Parkinsonism
Ataxia, dementia,
chorea and dystonia,
pyramidal signs
Ataxia, dementia,
spasticity and epilepsy
DRPLA Choreoathetosis,
ataxia and psychiatric
manifestations in
adults
Progressive myoclonus,
epilepsy, developmental
delay and mild ataxia
Myoclonic epilepsy,
chorea, cognitive
impairmentStevanin et al, Blue Books of Neurology 2007
Atteintes multisystème, dépendant de la taille de l’expansion CAG
Atteintes multisystème, dépendant de la taille de l’expansion CAG
CAG repeat expansion
Locus Small Medium Large Very large
SCA1
SCA2
SCA3
SCA6 Episodic ataxia Pure cerebellar ataxia Few associated signs after
10-years disease course
SCA7
SCA17
DRPLA
Stevanin et al, Blue Books of Neurology 2007
SAUF SCA6
SCA2 10 ans d’évolution SCA6 10 ans d’évolution
SCA6
SCA2 tremblement
SCA3
Bauer et al, J Neurochem 2009
Therapeutic strategies in polyQ diseases
2) Présence d’antécédents
familiaux
Transmission récessive
Recessive Spino Cereballar Ataxia (SCA)
• La plus fréquente des ataxies récessives
– Prevalence: 1/30000 to 1/50000
– Portage hétérozygote : 1/90
• Phenotype variable
– Forme classique : début 5 à 25 ans
– Mais formes tardives atténuées LOFA (late onset Freidreich ataxia)
FRDA LOFA vLOFA
60
J Neurol 2013
Légère ataxie cérebelleuse isolée
ROT achiléens abolis, BBK bilatéral
EMG, ETT, ..normal
Very very LOFA…
80
Ataxie de Friedreich
+ Fixation oculaire instable Progression variable, aide à la marche-fauteuil 10-15 ans d’évolution
Friedreich
ataxia
60%
15%25%
IRM
• Atrophie spinale>cérebelleuse
Anheim, NEJM 2012
Ataxie de Friedreich, 10 ans d’évolution Ataxie telangiectasie
• génétique:
– mutation du gène de la frataxine (9q13)
• expansion GAA homozygote (98%)
• mutation ponctuelle
• Frataxine:
– Localisé au niveau de la membrane interne de la
mitochondrie
– pourrait jouer un rôle dans le transport du fer
mitochondrial
Antioxydant treatment
Synthetic analogue of coenzyme Q10
Idebenone, 5-10 mg/kg/d
May be efficient on left ventricular function
No efficacy on neurological signs even with higher doses (45 mg/kg/d)
MICONOS
Trials in progress
Pioglitazone
Deferiprone
EPO
HDAC inhibitors
Treatments in Friedreich ataxia
ARSACS (ataxie recessive de Charlevoy
Saguenay)
• Identifé au Quebec en 1978, gêne découvert en 2000 (Sacsin)
• début <13 ans
• Ataxie spastique / paraplégie spastique progressive sévère de début très précoce
• Neuropathie axonale SM
• IRM : atrophie cérebelleuse, +-stries linéaires dans le pont
• Oph : +- rétinopathie
• Deuxième cause d'ataxie spastiqueapres le FRDA chez les patients < 25 ans
Anheim NEJM 2012
Ataxie avec déficit en vitamine E
(debut 2-50 ans, moy 17)
Gène TTPA (alpha tocopherol transfer protein)
Maghreb
Meme phénotype que AF
+ tremblement du chef
Vit Eplasmatique effondrée
Supplémentation vitamine E et surtout prévention primaire (traitement précoce++)
Ataxie telangiectasie
(début<5 ans)
Gène ATM
Réparation ADN
telangiectasies, risque de cancer
Infections récurrentes
+- apraxie oculomotrice, mouvements involontaires,
Neuropathie S-M axonale
alphaFP
+- Déficit immunitaire (↓ IgA)
Surveillance hématologique et tumeurs solides
Attention RayonsX
Veinoglobulines
Hétérozygotes : ↑ risque cancer du sein
AOA1
(1-20 ans, moy 7)
Gène aprataxine +/- apraxie oculomotrice et mouvements involontaires
Neuropathie S-M axonale
↓albumine cholestérol
Protocole en cours –coEnzyme Q10 (Pitié Salpetrière)
AOA2
(7-25 ans, moy 15)
Gène senataxine alphaFP
Autres ataxies récessives, avec signes cliniques particuliers et biomarqueurs
telangiectasies
Xanthomatose cérebro-tendineuseDebut enfance
CYP27, sterol 27 hydroxylase
Ataxie spastique, troubles cognitifs+-xanthomes tendineux+- diarrhée, cataracte
Cholestanol
IRM : Hypersignaux de la SB
TRAITEMENT
Acide chenodeoxycholique
Refsum10-20 ans
PhyH, Pex7 Rétinite pigmentaire, surdité, anosmie neuropathie démyélinisante
Acide phytanique↓ ac pristanique
Régime pauvre en acide phytanique, plasmaphérères
Niemann Pick C2-30 ans
NPC1, NPC2 Parésie verticale supranulcléaire, dystonie, troubles cognitifs, splénomégalie
Biopsie de peau misglustat
ARCA 24-11 ans
ADCK3, APTX(synthèse coenzyme Q10)
Retard mental, myoclonies épilepsie, intolérance à l'exercice
Lactates,Biopsie musculaire (mesure du CoE par chromato dans le muscle)
Coenzyme Q10
Autres ataxies récessives traitables, avec biomarqueurs
Xanthomatose cérebro tendineuse
Anheim NEJM 2012
3) Absence d’antécédents
familiaux: cas sporadique
non génétique
récessif
dominant (censure)
Lié à l’X (hommes>femmes)
mitochondrial
Causes acquises non dégénératives
• Lésion (inflammatoire, malformation, tumeur…)
• Toxique (alcool, lithium, dépakine..)
• Endocrine (hypothyroidie)
• Malabsorption (maladie coeliaque,
• Dysimmun (anti GAD, thyroidites)
• Paranéoplasique
• Whipple
Bilan
IRM cérebrale
Standard (sigmates d’alcoolisme chronique)
Ac anti GAD, anti transglutaminase et endomysium, anti thyroide
+- antineuronaux et marqueurs tumoraux, TDM et Pet-scan
Atrophie multisystémique
• un trouble dysautonomique – de type incontinence urinaire et
dysfonction érectile (chez l’homme),
– ou une hypotension orthostatique avec baisse de la pression artérielle systolique de 30 mmHg ou diastolique de 15 mmHg dans les 3 minutes à l’orthostatisme, et
• un syndrome parkinsonien peu sensible à la L-dopa (bradykinésie et rigidité, tremblement ou instabilité posturale)-MSA P ou
• un syndrome cérébelleux (marche ataxique et dysarthrie cérébelleuse, ataxie des membres ou trouble oculomoteur de type cérébelleux) –MSA C
• au moins un symptôme suggérant un trouble dysautonomique
– urgenturie non expliquée, vidange vésicale incomplète ou fréquente, dysfonction érectile chez l’homme,
– ou hypotension orthostatique significative sans atteindre le niveau requis pour la MSA probable), et
• un syndrome parkinsonien peu sensible à la L-dopa (bradykinésie et rigidité, tremblement ou instabilité posturale)-MSA P ou
• un syndrome cérébelleux (marche ataxique et dysarthrie cérébelleuse, ataxie des membres ou trouble oculomoteur de type cérébelleux) –MSA C
et
• au moins un des critères additionnels cliniques ou radiologiques
Gilman et al., 2008
MSA probable MSA possible
Atteinte progressive, sporadique, chez un adulte (âge >30 ans), caractérisée par
Critères additionnels pour le diagnostique d’AMS possible (Gilman et coll, 2008).
cliniques
• Syndrome parkinsonien rapidement progressif (MSA-C) peu répondeur L-Dopa ou syndrome cérebelleux (MSA-P)
• Signe de Babinski et hyperréflexie
• Stridor
imagerie
• Atrophie à l’IRM des putamen, pédoncules cérébelleux, protubérance ou cervelet
• Hypométabolisme des putamen, tronc cérebral ou cervelet en FDG-PET
• Dénervation dopaminergique nigrostriée présynaptique en SPECT ou PET-scan
2010 2012
Atrophie du cervelet et de la protubérance
2012
Signe de la croix (protubérance) et hypersignal des pédoncules cérebelleux moyens
FXTAS
Fragile X Tremor Ataxia Syndrome
prémutation sur le gêne FMR1 (55-200 CGG)
>200 CGG :syndrome de l’X fragile
Histoire familiale d’X fragile, ou
Pas d’histoire familiale : 40% (portage asympto et formes atténuées chez les femmes)
H/F = 5, début > 50 ans (35-70 ans)
Clinique :
• Ataxie 90%
• Tremblement postural-action 73% (type essentiel ou cérebelleux), repos 13%
• Sd parkinsonien 64%
• Sd dysexecutif 55%
• Neuropathie périphérique 81%
IRM :
• atrophie cérebrale (100%), atrophie cérebelleuse (95%), du corps calleux (80%)
• leucopathie périventriculaire (95%), hypersignal du corps calleux (68%)
• hypersignal des pédoncules cérebelleux (64%), du pont, des noyaux dentelés (35%);
Conseil génétique
Insuffisance ovarienne primaire, risque de retard mental (X fragile)
Apartis, Neurology 2012
MRI
MRI
IRM cérebrale
Bio : Stigmates/ATCD
OH
anti GAD,
anti transglutaminase et
endomysium, anti
thyroide
IRM T2* sidérose,
Arnold Chiari
(HIV Lyme Whipple
syphilis)
+- antineuronaux
marqueurs tumoraux,
TDM et Pet-scan
+- recherche Creutzfeld
Jakob
Ataxie cérebelleuse subaigue chronique sporadique, La première consultation
acquis censureAtaxies
dominantes
ARH>50
+tremblement,
sd dysexecutif,
Atrophie
leucopathie
FXTAS?
Dysautonomie
Sd park
IRM (croix) +- DAT scan
MSA
Sd ataxo-spastique
Enfance/ado, ondes
carrées
Neuropathie cardiopathie
FRDA
Neg penser ARSACS
+Tremblement chef AVED- dosage Vitamine E
Apraxie oculmotrice
Mouvements neuropathie
telangiectasies
AT AOA1, AOA2
alphaFP, EPP, cholesterol
Xanthomes-troubles dig
Troubles psy-cataracte-
neuropathie
XCT-cholestanol
Ce qui va aider : age de début, un très bon examen clinique, IRM
EMG
Ex OPH
Debut > 50 ans
Hypersignaux cervelet, myoclonies, epilepsie, neuronopathie sensitive,
ophtalmoplégie
Maladie
mitochondriale?
neurodégénératif
Ensuite, s’aider de 2-3 bonnes revues…!
Ataxies récessives
Anheim NEJM 2012
Ataxies dominantes
Marelli, Revue
Neurologique 2011
Ataxies spastiques
De Bot et al., Neurology
2012