Reconditionnement ex-vivodes greffons pulmonaires

du greffon marginal “classique” au DDAC

S.Mussot

Hôpital Marie LannelongueUniversité Paris-Sud

mardi 29 juin 2010 EFPMO

La problématique

Comment augmenter le nombre de

greffons bi-pulmonaires ?

Les problématiques

• Y-a-t’il assez de greffons “de proximité” ? NON

• Peut-on confier le prélèvement à l’équipe locale ? WIP

• Quelle durée d’ischémie froide tolérer ? < 8 HEURES

• Le présent :

- améliorer la prise en charge de donneur EME

- utilisation des greffons « marginaux »

• Le présent proche : le « reconditionnement pulmonaire »

- de greffon récusés

- de greffons DDAC

Y-a-t’il assez de greffons “de proximité” ?

• Il y a une pénurie de greffons bi-pulmonaire (et mono-

pulmonaire) depuis toujours.

• La situation s’est malgré tout améliorée depuis 2003.

• en 2005 donneurs prélévés = 22,2 /millions hab

• poumon + cœur-poumon : pourcentage national = 16 %

• plus élevé dans des régions dotées d’une équipe de greffe.

Y-a-t’il assez de greffons “de proximité” ?

Réponse : NON

Peut-on confier le prélèvement à l’équipe locale ?

• 4 équipes pratiquent ce prélèvement en IDF et 11 en

France.

• Moindre difficulté d’apréciation de la qualité du

greffon

• Problème de l’harmonisation de la pneumoplégie

• Problème de l’adéquation entre : qualité du

greffon/gravité du receveur

• C’est un des buts de ces journées ++++

Quelle durée d’ischémie froide tolérer ?

• La durée d’ischémie froide doit rester < 9 heures

• Le choix du liquide de pneumoplégie est fondamental

Pour le prélèvement Bi-pulmonaire

Expérience de Toronto (Canada)

• Pas de greffe cardio-pulmonaire

• Greffes bi-pulmonaire >> mono-pulmonaire

• Bassin de population immense

• Prélèvements jusqu’à Vancouver : 4400 km ….

• Durée d’ischémie froide : jusqu’à 14 heures

• Influence de l’IF sur la DPG et l’ischémie

bronchique : NonPrélèvement : no limit

Comment améliorer la prise en charge

des donneur EME

• Administration de methylprednisolone

• Remplissage guidé par la PVC (8-10 mmHg)

• Dopamine faible dose (5-10 g/kg/min)

• vasopressin (1-4 U/hr) : non utilisable en France=> Minirin

• Noradrénaline uniquement si nécessaire

• Hormones thyroïdiennes ?

Utilisation de la Vasopressin en FranceØ

• Cette molécule n’est pas disponible en France

• La Desmopressine a été mise au point pour ne pas en avoir les effets vasoactifs ….

Antidiuretic Activity

VasopressiveActivity

Vasopressin 100 100

Desmopressine (Minirin©)

1200 0.5

Role of steroid bolus in lung donors

280

285

290

295

300

305

310

315

320

325

330

-1 0 4 8 12 16 20 24 28

Steroid treatedgroup

Non treated group

Brain deah declaration Aortic cross clamping

PaO

2 (m

mH

g)

Follette et al J Heart Lung Transplant 1998;17:423

methylprednisolone (15 mg/kg)

Extension des critères de selection :

les donneurs pulmonaires marginaux

Jusqu’où pousser la transgression ?

Critères classiques“le Donneur idéal”

• Age <55 ans• Tabac < 20PA• Rx Thorax : normale

• PaO2 >300 mmHg (FiO2 of 100%, PEEP 5 cmH2O)

• Intubation courte• Pas de germe au PDP • Absence de sécretion purulente dans les

aspirations et la bronchoscopie

Proportion des donneurs “marginaux” à Toronto

18%21%

30%

10%

33%

7%

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

Age >55 years Smoking >20pack-years

Positive Gramstain

Mechanicalventilation >4

days

AbnormalCXR

Purulentbronch.

Pro

port

ion

of m

argi

nal d

onor

s

Proportion des donneurs >55 ans

0%

5%

13%

17%

24%

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

1983-1990 1991-1994 1995-1998 1999-2000 2001-2002

Propotion of donors >55

years old

Mortalité en fonction des critères “dérogatoires”

8%11%

38%

20%

0.00

0.10

0.20

0.30

0.40

Age >55 years Smoking >20pack-years

Abnormal CXR Purulentbronchoscopy

Proportion of death per extended

criteria

Impact du tabagisme sur la survie

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5

Year post-transplant

Su

rviv

al (

%)

Donor >20 pack-year(n=1771)

Donor <20 pack-year(n=4309)

p =0.02

ISHLT registry

Proportion de DPG en fonction de l’âge(PaO2/FiO2 <150 mmHg)

17%15%

0,000,020,040,060,080,100,120,140,160,18

D>60ans D<60ans

PaO2 < 150 mmHg

Long-term outcome

0 365 730 1095 1460 1825 2190 2555 29200.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

D<60 yr

D>60 yr

Postoperative time (days)

Cu

mu

lati

ve s

urv

ival

p=0.2

Conclusion sur l’utilisation des greffons limites

• L’âge >60ans n’est pas un problème(ssi durée IF prévisible raisonnable)

• La survie a long terme est légèrement diminuée (NS)

• La limite (à ne pas franchir) : sécrétions purulentes et/ou PDP +

L’avenir : le « reconditionnement pulmonaire »

Appliqué à 2 types de donneurs

-Donneur à cœur battant de greffon récusés

- DDAC

Le présent proche : le « reconditionnement pulmonaire »

Donneur EME avec greffon récusé

State of the art• Steen S, Ingemansson R, Eriksson L, Pierre L, Algotsson L,

Wierup P, Liao Q, Eyjolfsson A, Gustafsson R, Sjöberg TFirst human transplantation of a nonacceptable donor lung after reconditioning ex vivoAnn Thorac Surg. 2007 Jun;83(6):2191-4.

• Wierup P, Haraldsson A, Nilsson F, Pierre L, Scherstén H, Silverborn M, Sjöberg T, Westfeldt U, Steen SEx vivo evaluation of nonacceptable donor lungsAnn Thorac Surg. 2006 Feb;81(2):460-6.

• Egan TM, Haithcock JA, Nicotra WA, Koukoulis G, Inokawa H, Sevala M, Molina PL, Funkhouser WK, Mattice BJEx vivo evaluation of human lungs for transplant suitabilityAnn Thorac Surg. 2006 Apr;81(4):1205-13.

Experience de l’Université de Lund (Suède)equiper du Pr Stig STEEN

• Depuis janvier 2006 protocole de «  reconditionnement pulmonaire “ à l’Université de Lund (Suède)

• 5 TBP :2 échecs (pneumopathie, emphysème)3 succès +++

Le présent proche : le « reconditionnement pulmonaire »

Donneur Décédé après Arrêt Cardiaque (DDAC)

BACKGROUND

Daemen JW, Kootstra G, Wiinen RM, Yin M, Heineman E

Nonheart-beating donors: the Maastricht experience. Clin Transpl.

1994;:303-16.

D’Alessandro AM, Hoffmann RM, Knechtle SJ, Eckhoff DE,

Love RB, Kalavoglu M, Sollinger HW, Belzer FO

Controlled non-heart-beating donors: a potential source of

extrarenal organs.Transplant Proc 1995 ; 27 : 707-9

Kootstra G.

Ethical questions in non-heart-beating donorship.

Transplant Proc. 1996; 28:3417-8

BACKGROUND

1- Préservation pulmonaire > 24 heuresS Steen, PO Kimblad, T Sjöberg, L Lindberg, R Ingemansson and G Massa, Safe lung preservation for twenty–four hours with Perfadex, Ann Thorac Surg 57 (1994), pp. 450–457

2- Tolérance d’une heure d’ischémie chaudeVan Raemdonck DEM, Jannis NCP, De Leyn PRJ, Flameng WJ, Lerut TE. Warm ischemia tolerance in collapsed pulmonary graft is limited to 1 hour. Ann Surg 1998; 228: 788-96

TM Egan, Jr Lambert CJ, R Reddick, Jr Ulincy KS, BA Keagy and BR Wilcox, A strategy to increase the donor pool: use of cadaver lungs for transplantation, Ann Thorac Surg 52 (1991), pp. 1113–1121

3- Endothélium intra-vasculaire pulmonaire non-altéré après 3 heures d’arrêt circulatoire R Bolys, R Ingemansson, T Sjöberg and S Steen, Vascular function in the cadaver up to six hours after cardiac arrest, J Heart Lung Transplant 18 (1999), pp. 582–586

BACKGROUND

• Wierup P. Bolys R. Steen S.

Gas exchange function one month after transplantation of lungs topically cooled for 2 hours in the non-heart-beating cadaver after failed resuscitation - J Heart Lung Transplant. 1999 Feb;18(2):133-8

• Egan TM Non-heart-beating lung donors: yes or no ? Ann Thorac Surg. 2000 Nov; 70(5):1451

Technique Ex-Vivo ReconditionnementEXPERIENCE SUEDOISE

Steen S, Sjoberg, Pierre L, Liao Q, Eriksson L, Algotsson L. Transplantation of lung from non-heart-beating donor. Lancet 2001 ; 357 : 825-29

Ex-Vivo “machine”with the heart

Ex-Vivo “machine”without the heart

PROCEDURE ESPAGNOLE

• 17 transplantations pulmonaires réalisées à partir de donneurs à cœur arrêté entre 2002 et 2006.

• Durée moyenne de l’ischémie chaude (avant les premiers gestes de préservation pulmonaire) : 118 minutes (44-192)

• Durée moyenne d’ischémie froide premier poumon: 586 minutes (402-770)

• Deuxième poumon: 729 minutes (510-949).

• Dysfonction primaire du greffon G2-G3: N = 9 (53%) (sans mortalité)

• Rejet aigu: N = 7 (41%)

• Incidence BOS: 7% à 1 an, de 11% à 2 ans, et de 50% à 4 ans

• Survie actuarielle: 82% à 3 mois, 69% à 1 an et de 58% à 3 ans.

EXPERIENCE ESPAGNOLE

• Critiques: -Survie à 3 ans comparable à celle des patients greffés à partir de donneur en mort encéphalique.-Taux important de dysfonction primaire en rapport avec la durée longue d’ischémie froide.-Evaluation gazométrique chez le donneur discutable. -Ex-vivo reconditionnement pourrait améliorer leurs résultats

EXPERIENCE ESPAGNOLE

EXPLANTATION

4 - 5H

Procédure espagnole EVALUATION GDS

Procédure suédoise

EX-VIVO REPERFUSION

TOPICAL ECMO

Donneur

TRANSPLANTATION

SYNCHRONE

TRANSPLANTATION

METACHRONE

Ischémie chaude: 1- 2H2 - 3H

Topical Cooling

ETAT des LIEUX INTERNATIONAUX (1)

R.B. Love et al.

First successful lung transplantation using a non-heart beating donor, J Heart Lung Transplant 14 (1995) (suppl), p. S88 Abstract

Steen S et al.Transplantation of lung from non-heart-beating donor. Lancet 2001 ; 357 : 825-29 (N=1)

Love RB et al.Ten year experience with human lung Transplantation from non-heart-beating donors. J Heart Lung Transplant 2003;22(suppl):S (N = 5)

Erasmus ME et al.Non-heart-beating lung donation in the Netherlands: The first experience.. J Heart Lung Transplant 2006;25(suppl):S63 (N = 8 NHBD)

. De Antonio DG et al.Results of clinical lung transplant from uncontrolled non-heart-beating donors.J Heart Lung Transplant. 2007 May;26(5):529-34. (N = 17 NHBD)

J.R. Nunez, F. Del Rio, J. Calatayud, F. Hernando, A. Gomez, J.R. Jarabo, A. Varela and J.L. BalibreaAre lungs from uncontrolled NHBD good enough for transplant purposes? Preclinical validation method J Heart Lung Transplantation, Volume 25, Issue 2, Supplement 1, February 2006, Page 69

De Antonio DG, Marcos R, Laporta R, Mora G, Garcia-Gallo C, Gamez P, Cordoba M, Moradiellos J, Ussetti P, Carreno MC, Nunez JR, Calatayud J, Del Rio F, Varela A. Results of clinical lung transplant from uncontrolled non-heart-beating donors.J Heart Lung Transplant. 2007 May;26(5):529-34.

Ussetti, C. Lopez Garcia-Gallo, D. Gomez de Antonio, R. Laporta, C. Carre, P. Gamez, M. C doba, M. Ramos, M.J. Ferreiro and A. Varela

Comparative study of lung transplantion long term results with non heart beating donors (NHBD): A sustanaible break through?

J Heart Lung Transplant,Volume 26, Issue 2, Supplement 1,February 2007,Pages S125-S126P

ETAT des LIEUX INTERNATIONAUX (2)

ETAT des LIEUX en France

"Le ministre de la santé et des solidarités,Vu les articles L. 1232-1 et L. 1232-6 (1°) du code de la santé publique ;Vu le décret n° 2005-949 du 2 août 2005 relatif aux conditions de prélèvement des organes, des tissus et des cellules et modifiant le livre II de la première partie du code de la santé publique (dispositions réglementaires),Arrête :Art. 1er. − Les organes qui peuvent être prélevés sur une personne décédée présentant un arrêt cardiaque et respiratoire persistant sont le rein et le foie.Art. 2. − Le directeur de l’hospitalisation et de l’organisation des soins et le directeur général de la santé sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l’exécution du présent arrêté, qui sera publié au Journal officiel de la République française

CONCLUSION

• Le pourcentage de greffons bipulmonaires prélevés dans le cadre de PMO chez des donneurs EME reste faible

• L’amélioration de la réanimation des donneurs est indiscutable mais cet effort doit être encouragé et poursuivi

• L’utilisation de donneurs « marginaux » raisonnés est devenu la norme

• L’utilisation de greffons récusés et reconditionnés est une évidence qui doit devenir réalité !

• Le donneur à cœur arrêté est certainement un donneur privilégié mais est l’étape d’après