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Résonance Magnétique Nucléaire :
du spin à l’imagerie fonctionnelle ...
1
Laboratoire de Chimie de la Matière Condensée de Pa ris
UMR CNRS 7574 – Université P. et M. Curie, Paris
Christian BONHOMME
Terminales S – Ecole Alsacienne – 4 février 2013
Enseignant - chercheur à l’UPMC
1984 : BAC C
Math. Sup.
Math. Spé. P’
1990 : ingénieur ENSCP – DEA Chimie des Matériaux
RMN !
2
1994 : Doctorat en Chimie de l’UPMC
1994 : Maître de Conférences à l’UPMC
2002 : Habilitation à Diriger des Recherches (HDR)
2003 : Professeur de Chimie à l’UPMC
2009 – 2011 : Invited Professor à l’Université de Warw ick
RMN !
Enseignant - chercheur à l’UPMC
Enseignement
L1 →→→→ M2
chimie et spectroscopie
…
Recherche
expériences / théorie
Responsabilités pédagogiques
filière
commissions / conseils
…
3
encadrement de masters / doctorants
jurys de thèse / HDR
congrès
articles (rédaction et reviewing)
appels à projets (!)
recherche avec les industriels
…
Responsabilités en recherche
comités AERES
comités ANR
…
Plan
Données fondamentales
spin nucléaire
magnétisme nucléaire
ordres de grandeur
RMN et Chimie
4
RMN et Biologie
RMN et Médecine
Tendances actuelles et futur
5
Physique fondamentale : le spin
G. Uhlenbeck
les "pères" du spin de l’électron (~ 1925)
S. Goudsmit
6
S = ½ et m s = ± ½
in: Foundations of Modern EPR , G. R. Eaton et al ., 1999
Equation de Schrödinger
ex.: l’atome d’hydrogène
→→→→ niveaux d’énergie, états stationnaires
7
n →→→→ entier (nombre quantique principal)
l →→→→ 0, 1, …, n – 1 (nombre quantique secondaire)
ml →→→→ - l à + l (nombre quantique magnétique)
ms →→→→ ± ½
Qu’est ce que le spin ?
l’électron tournant sur lui-même ?
moment cinétique
« intrinsèque », typiquement
quantique
! Pas d’analogue classique !
8
… non ….
! Pas d’analogue classique !
(le traitement mathématique du
spin est néanmoins maîtrisé…)
moment angulaire total : [S(S + 1)]1/2 h
Particules élémentaires et spin
électron : ½
proton : ½
neutron : ½
photon : 1
9
nucléons n et p
in: Spin Dynamics , M. H. Levitt., 2002
voir conférence sur le boson de Higgs (4 février 2013)
Nuclear (Magnetic Resonance)
XZ
A
soit un noyau X
1H : I = 1/2
A impair →→→→ I demi-entier
A pair, charge paire →→→→ I = 0
A pair, charge impaire →→→→ I entier
10noyaux "organiques ou biologiques"
1H : I = 1/2
13C : I = 1/2
14N : I = 1
15N : I = 1/2
17O : I = 5/2
31P : I = 1/2
RMN : une technique spectroscopique locale
Plan
Données fondamentales
spin nucléaire
magnétisme nucléaire
ordres de grandeur
RMN et Chimie
11
RMN et Biologie
RMN et Médecine
Tendances actuelles et futur
Nuclear Magnetic (Resonance)
momentmoment angulaire de spin
… une propriété fondamentale en physique …
µµµµ = γ γ γ γ h Î^
^ : opérateur
12
magnétique moment angulaire de spin
rapport gyromagnétique
(caractéristique du noyau,
en rad. s -1. T-1 !)
Nuclear Magnetic Resonance !
→→→→ jets atomiques
« … In this method, developed independently
by two research groups headed respectively
by F. Bloch and E. M. Purcell, the detection of
the passage through the resonance is based
on a modification occuring at resonance in
the electromagnetic device itself that
« drives » the resonant transition of
interest… »
13
→ matière condensée !
(gaz sous pression, solutions, solides)
in: Principles of NuclearMagnetism , A. Abragam, 1961
Expériences pionnières (1946) : deux visions ?
→→→→ Phys. Rev. 69, 474 (1946)→→→→ Phys. Rev. 69, 37 (1946)
14N.B.: le contexte de WWII…
Expériences pionnières (1946) : deux visions ?
transitions entre 2 niveaux d’énergie ?
absorption d’énergie dans le domaine des radio -fréquences (RF) ?
méthode de résonance !
15
domaine des radio -fréquences (RF) ?
différence de « population » très faible ?
1H dans la paraffine
Expériences pionnières (1946) : deux visions ?
on superpose un champ oscillant ?
une précession de l’aimantation ?
faible aimantation nucléaire dans un champ magnétique constant ?
16
on mesure une induction dans une bobine ?
1H dans l’eau
Réconciliation – Principe de l’expérience RMN
B0 (~10T) mI=-1/2
mI=+1/2
∆∆∆∆E = γγγγhB0 / 2ππππ
νννν0= γγγγB0/2ππππ
∆∆∆∆mI = ±±±± 1
S = ½ et m s = ± ½
rappel :
I = ½ et m I = ± ½
ici :
fréquence de Larmor !
17
équation de Boltzmann
loi de Curie
M=N γγγγ2 h2 B0 I(I+1)
12 ππππ2 kT
MMy
in: P. Man, Encyclopedia of analytical chemistry , 2000, 12228.B1(RF) "à la résonance" !
l’idée :
impulsion RF (B1)
FID (Free Induction Decay)(domaine temporel)
retour à l’équilibre
N fois !
attendre ~ 5 T 1
TF
RMN impulsionnelle et par transformée de Fourier TF
R. Ernst
18
spectre(domaine des fréquences Hz)
position (shift)largeur de raieintensité
Signal/Bruit ~ √√√√ N
Levitt, Spin dynamics, 2002.
ωωωωosc=(L CT)-1/2
B1(L)
La chaîne de mesure convertisseur analogique-numérique (CAN)
SW : « spectral width » →→→→ gamme de fréquences à échantillonner
DW : « dwell time » →→→→ pas d’échantillonnage dans le domaine temporel
critère de Shannon !
19
matching tuning
(L)
RF signal RMN
amplification
digitalisation
traitement
(accord)(adaptation)
in: Spin Dynamics , M. H. Levitt., 2002
La chaîne de mesure
transformation de Fourier ( TF)
Fast Fourier Transform ( FFT)
algorithme de Cooley-Tuckey (1965)
troncature éventuelle…ωωωωosc=(L CT)-1/2
matching tuning
B1(L)
S(ΩΩΩΩ) = ∫∫∫∫ s(t) exp −−−−i ΩΩΩΩ t dt0
∞∞∞∞
Spectre
20
J. Fourier (1768-1830)
RF signal RMN
amplification
digitalisation
traitement
(accord)(adaptation)
voir TP du 8 février 2013in: Spin Dynamics , M. H. Levitt., 2002
Une avancée majeure
21
Une autre passion !
22http://www.chab.ethz.ch/personen/emeritus/rernst/pu blications
Plan
Données fondamentales
spin nucléaire
magnétisme nucléaire
ordres de grandeur
RMN et Chimie
23
RMN et Biologie
RMN et Médecine
Tendances actuelles et futur
Ordres de grandeur
B0 (T) νννν0 (1H) (MHz)
714
21
300 600
900
1H : 400 MHz
champ terrestre
~ 50 µµµµT
24
1H : 400 MHz13C : 100 MHz15N : 40 MHz
..... νννν0= γγγγB0/2ππππ
voir conférence sur la supraconductivité(8 février 2013) !! millions d’€ !!
unités : eV, kJ.mol-1, cm-1
fréquence νννν (Hz) longueur d’onde λλλλ = c/ν ν ν ν (m)
nombre d’onde ν ν ν ν = 1/λ λ λ λ (cm-1) énergie hνννν (J)
RMN
noyaux
Spin e-
Le spectre électromagnétique
25
B0 (T) νννν0 (1H) (MHz)
7
14
21
300
600
900
Bref retour vers le spin électronique…
µµµµ = γ γ γ γ h Î^
γ γ γ γ h = gN ββββN
gN = 5,5855
ββββN = eh/(2mP)
cas de l’électronge = 2,0023
ββββe = eh/(2me)
cas du proton
= 5,051.10-27 J.T-1
= 9,274.10-24 J.T-1
ge ββββe B
26
ordre de grandeur :
B ≈ 0,3 T
νννν = 9 GHz = 9.109 Hz ; λλλλ ≈ 3 cm
microondes
= 5,051.10-27 J.T-1
Résonance Paramagnétique Electronique (RPE)
N.B.: le contexte de WWII…
Y. Zavoiski (~ 1943)
1018 spins: matrice densité
ρρρρρρρρ(t)(t) = =
Approche quantique : outils nécessaires et … suffisa nts
nombres complexes
matrices (dites de Pauli, pour I = ½)
équation de Liouville −−−− von Neumann
Hamiltonien
I
équation de Liouville-von Neumann
observableex: Iy
27relations fondamentales de commutation →→→→ [A,B] = AB −−−− BA
IxIy
Iz
RMN et … poésie
(!)
28
« … There the snow lay around my doorstep –
great heaps of protons quietly precessing in
the Earth’s magnetic field . To see the world
for a moment as something rich and strange
is the private reward of many discovery … »
in: Spin Dynamics , M. H. Levitt., 2002
Plan
Données fondamentales
spin nucléaire
magnétisme nucléaire
ordres de grandeur
RMN et Chimie
29
RMN et Biologie
RMN et Médecine
Tendances actuelles et futur
Revenons un instant à la fréquence de Larmor…
considérons un noyau X et un champ B 0 fixé …
constante constante
30
? νννν0=-γγγγB0/2ππππ
constante
L’explication : le déplacement chimique ( δδδδ)
Bjloc = B0 + Bj
induit
shielding constant (constante d’écran)
référence 1H, 13C, 29Si (0 ppm)
)ω
ωω( δ
TMS0,
TMS0,0 −=
ppm
champ induit par le « mouvement » des électrons
in: Spin Dynamics , M. H. Levitt., 2002
31
(ppm)
σσσσ
blindagedéblindage
νννν0= γγγγB0 (1 – σσσσ) /2ππππ
tétraméthylsilane (TMS)
le déplacement chimique est caractéristique de la
fonction chimique !
La découverte du déplacement chimique ( δδδδ)
… par hasard ! la théorie : N. F. Ramsay
Phys. Rev., 78, 699 (1950)
32
Facteurs influençant le déplacement chimique ( δδδδ) : 1H
électronégativité – effets inductifs
effets mésomères
donneur +M
effets d’anisotropie
(ppm)
33
accepteur -M
courants de cycle
A retenir en RMN 1H : peu de choses en fait …
Hydrures
(ppm)(ppm)(ppm)(ppm)
34http://www.cem.msu.edu/~reusch/OrgPage/nmr.htm
RMN 1H : des exemples
butan −−−−2−−−−one
1,06 ppm
2,14 ppm
2,45 ppm
dérivés du benzène C 6H6
7,27 ppm
o
m
p
35
Courtieu et coll ., l’actualité chimique , 2012, 33.
RMN 13C : l’exemple d’un stéroïde
13C −−−− 1H
zone de δδδδ ∈∈∈∈ [0,60] ppm
mode découplage
13C
36
C3,4,5,17 très « déblindés » : δδδδ13C >> 60 ppm
Spectre de la butan −−−−2−−−−one : une interaction supplémentaire ?
37Courtieu et coll ., l’actualité chimique , 2012, 33.
4 raies (1:3:3:1)
1 raie (1)3 raies (1:2:1)
?
L’interaction de couplage J : les multiplets en RMN
interaction transmise par les e −−−− de liaisons
noyaux
électrons
doublet triplet
1J13C-1H
38
quadruplet
théorème 1 :
un spin I couplé à n spins 1/2...
(n + 1) raies, intensités relatives : binôme de Newton
théorème 2 : les couplages J à l’intérieur d’un groupe de spins magnétiquement équivalents ne conduisent pas à des multiplets
in: Spin Dynamics , M. H. Levitt., 2002
La découverte du couplage indirect ( J)
… par hasard ! la théorie : N. F. Ramsay
Phys. Rev., 91, 303 (1953)
39
19F = Icouplage 1J19F-31Pn = 1 (31P)
doublet pour 19F
Spectre de la butan −−−−2−−−−one couplés à 2H équivalents : soit … 3 raies →→→→ triplet
couplages faibles… : soit … 1 raie →→→→ singulet
3JH1-H3
~ 7 Hz
40
interaction J →→→→ connectivités chimiques (au-delà de l’environnement chimique…)
interaction J →→→→ sensible à la géométrie 3D des molécules
loi de Karplus
couplés à 3H équivalents : soit … 4 raies →→→→ quadruplet
Plan
Données fondamentales
spin nucléaire
magnétisme nucléaire
ordres de grandeur
RMN et Chimie
41
RMN et Biologie
RMN et Médecine
Tendances actuelles et futur
RMN et « objets biologiques » ? (protéines …)
le problème en RMN 1H et 13C : résolution ?
1H
42
13C?
Une deuxième avancée majeure (J. Jeener et R. Ernst) : RMN à 2 dimensions
43
Combiner les dimensions
t2t1
quelque
chose
autre chose
Krob derome
canet
44
Derome, Modern NMR techniques for chemistry research , 1991.
Canet, La RMN: concepts et méthodes , 1991.
évolution en t 1
Spectre 2D COSY ( COrrelation Spectroscop Y) de la butan −−−−2−−−−one
hors diag.
45
Courtieu et coll ., l’actualité chimique , 2012, 34.
diag.
in: Spin Dynamics , M. H. Levitt., 2002
Spectre 2D COSY ( COrrelation Spectroscop Y) : un autre exemple
B DE
A
1D 1H
B DE
A
ED E
462D COSY 1H/1H
3J1H/1H
BD
EA
E
DD↔↔↔↔E
D↔↔↔↔E
A
AB
D
E
Spectre 2D HETCOR : corrélation hétéronucléaire
crotonate d’éthyle
1H
13C
1H
13C
δδδδ et J : sélection, transfert, édition, corrélation...(COS Y, INEPT, HETCOR...)
D : relaxation... (NOESY...)
15N 15N
1H
RMN à 3, 4, … dimensions
4899% 15N-ubiquitine humaine
15N
15N
RMN des protéines !
A. W. Overhauser
49
d’après: H. Desvaux, GBP, 2005
Nuclear O verhauserEffect
SpectroscopY
2002 : la RMN à nouveau à l’honneur
50
Plan
Données fondamentales
spin nucléaire
magnétisme nucléaire
ordres de grandeur
RMN et Chimie
51
RMN et Biologie
RMN et Médecine
Tendances actuelles et futur
champ inhomogène : B0 (r)+ bobines de "shims"
Nb/Sn/...
Champ : homogène ou inhomogène ?
52
imagerie !
RMN "standard" : homogénéité ~ 10 -9 !
Nb/Sn/...
in: Levitt, Spin Dynamics , 2002.
~ 1972
poumons
Imagerie par RMN
53
cerveau
hernie discale... aimant horizontal : B 0 ≈ 2T
Imagerie fonctionnelle
54
réponses à des stimuli…
2003 : la boucle est bouclée …
55
Plan
Données fondamentales
spin nucléaire
magnétisme nucléaire
ordres de grandeur
RMN et Chimie
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RMN et Biologie
RMN et Médecine
Tendances actuelles et futur
(Quelques) tendances actuelles de la RMN
57http://www.lactualitechimique.org/
Deux articles très récents (2013) … la saga continue !
58