Pergamon

Nucl. Med. El&. Vol. 21, No. 3, pp. 393-400. 19Y4

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Stratbgie d’exploration des &tats d’hyperskrbtion d’hormone de croissance

G. SASSOLAS, R. COHEN and J.J. TSATI

Centre de Mbdecine Nuclbaire, Lyon, France

ABSTRACT

GH secretion is episodic in humans. Isolated plasma concentrations thus cannot be used to

diagnose excess secretion. Assays on GH secretion require repeat determinations of plasma

levels over extended 24 h periods. In so-called conjunctive GH hypersecretion conditions

(denutrition, critical states), excessive GH secretion is associated with resistance to this

hormone, as indicated by a decrease in plasma IGF-I concentrations. In contrast, IGF-I

concentrations are high and correlated with GH levels during permanent GH hypersecretion

that occurs in acromegaly. Testing for this disorder will vary according to the clinician’s

objectives.

All correspondence should be addressed to: G. Sassolas, Centre de Medecine Nucleaire, 59 Boulevard Pinel, Lyon Cedex 03, FRANCE.

394 G. SASSOLAS~~~~.

La secretion d’hormone de croissance (GH), chez l’homme (et l’animal de laboratoire), est caracterisee par des episodes secretoires bien marques entre lesquels la concentration plasmatique de l’hormone est tres faible, voire indetectable pour les techniques usuellement utilisees. Ce mode secretoire est impose par les facteurs hypothalamiques hypophysiotropes, le facteur de stimulation de liberation de GH, Growth Hormone-Releasing Hormone (GHRH), et le facteur d’inhibition somatostatine (SRIH) dont les secretions semblent se coordonner inversement. La liberation Cpisodique de GHRH dans le systeme Porte hypothalamo hypophysaire represente le determinant de ces pulses, lorsqu’elle est associee a une reduction de la liberation de somatostatine. Un retrocontrole puissant est exercC sur la s&&ion de GH par la somatomCdine C ou IGF-I qui agit directement au niveau hypophysaire et au niveau hypothalamique, sur les skrttions de GHRH et de SRIH. La production hepatique d’IGF-I est dependante de GH et de Nat nutritionnel. (figure 1)

Figure 1 : Rkgulation de la s&r&ion de

Evaluation de la sCcr6tion de GH

La secretion d’hormone de croissance peut 8tre CvaluCe a partir des

GH

concentrations plasmatiques de cette hormone, dosees par methode RIA ou IRMA. La repetition frequente des prelbvements sanguins pendant une periode de 12 a 24 heures, espaces entre eux d’un intervalle de temps inferieur a la periode de GH ( 20 minutes), apporte de nombreuses donnees dont l’analyse permet de definir le “profil” de la secretion. L’utilisation d’algorithmes de detection des pits secretoires, bases sur les caracteristiques du dosage pour les differentes concentrations de l’hormone (coefficients de variation ajustes), permet de definir, pour un moment et un individu donnes des caracteres propres a son rythme secretoire : nombre de pits diurnes et nocturnes, amplitude moyenne des pits, intervalle entre les pits. L’utilisation d’algorithmes dits de deconvolution, prenant en compte la cinetique de disparition de GH pour un sujet donne, permet d’approcher le taux de secretion, et d’identifier plus precisbment les

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episodes secretoires, la quantite d’hormone sCcr6tCe pendant ces episodes et entre ces episodes. Ces methodes permettent de d&ire la structure temporelle des evenements secretoires propres a un

moment et a un individu (1). Ces techniques de caracterisation de la secretion de GH sont appropriees pour la recherche clinique.

Une evaluation plus simple, a partir de dosages moins frequents, horaires par exemple, apporte des elements suffisants pour distinguer une secretion normale d’une secretion excessive. Chez le sujet normal, 60 a 75% des valeurs des concentrations plasmatiques de GH sont indetectables, ou inferieures a lug/l, ou

meme & 0,5 ug/l, suivant la sensibilite de la mCthode utiliste. La

moyenne des valeurs de GH est de 2,2 a 2,5 ug/l chez les sujets adultes jeunes explores par Barkan (2) et par nous-mtmes (resultats non publies). Enfin, le pit majeur nocturne de secretion de GH varie beaucoup dans son amplitude suivant les sujets et ne peut done pas servir d’ Clement discriminant entre secretion normale et excessive de GH. La secretion d’hormone de croissance est influencee chez le sujet normal par des agents la stimulant et la freinant. Les facteurs hypothalamiques GHRH et SRIH, disponibles pour l&age clinique, permettent d’explorer directement la reactivite hypophysaire. L’action exercee par les variations de la glycCmie ou par la stimulation adrtnergique s’effectue Par l’intermediaire des fat teurs hypothalamiques et explorent done l’axe somatotrope. Le freinage exerce physiologiquement sur la secretion de GH par l’hyperglycemie est lie a une augmentation de la somatostatine (fig 1).

11 est suggere que la s&&ion de GH puisse etre evaluee B partir du dosage de l’hormone dans les urines.

Enfin une evaluation indirecte de GH est fournie par la concentration circulante d’IGF-I. L’interpretation du resultat du dosage doit tenir compte de 1’8ge du sujet, car IGF-I augmente a la periode pubertaire et decroit au debut de l’age adulte, et de l’etat nutritionnel du sujet. Le dosage de la proteine de liaison majeure des IGFs, IGF-BP3, represente un reflet de la secretion de GH et d’IGF-I. Son inter-et dans les hypersecretions de GH n’est pas completement inventorie. L’augmentation de la concentration plasmatique de GH peut etre conjoncturelle ou permanente, dans l’acromegalie.

Etats “conjoncturels” d’hyperskrktion de GH

Quelques exemples de s&r&ion excessive de GH sont present&.

La denutrition chronique et tout particulierement proteique s’accompagne d’une elevation des concentrations plasmatiques de GH,

396 G. SA~SOLAS etai.

comme observe dbs 1973 dans le Kwashiorkor (3). La renutrition induit le retour a des concentrations normales de GH. Des constations identiques ont Cte faites au tours du jeiine : l’augmentation des concentrations de GH est tres rapide, apres 1 a 2 jours de restriction calorique, avec une augmentation du nombre et de I’amplitude des episodes secretoires (4). La reversibilite de ces modifications est tout aussi rapide que leur installation. Des variations tout aussi amples et rapides d’IGF-I plasmatique sont associees, de sens inverse, avec un effondrement au tours du jeune. La proteine de liaison des IGFs, IGF- BP3, dont la production est dependante de GH et IGF-I varie dans le mCme sens qu’IGF-I. La d&nutrition induit une resistance a GH, avec une diminution de sa liaison a ses recepteurs hepatiques et la reduction de la production hepatique d’IGF-I ; un phenomene additionnel est la resistance a IGF-I. La secretion excessive de GH est reactionnelle a la perte du retrocontrole.

Au tours du diabete insulin0 dependant ma1 controle, les concentrations plasmatiques de GH sont souvent elevees (5), avec une accentuation de la pulsatilite et en particulier de l’amplitude des pits nocturnes a qui l’on attribue une responsabilite dans la genese d’une insulino-resistance transitoire du matin (phenomitne de l’aube). L’amelioration de l’equilibre du diabete s’accompagne d’une reduction de l’excbs de GH. A la difference des etats de d&nutrition, IGF-I est normal dans la majorite des etudes realisees, exceptionnellement discretement elevee.

Au tours d’etats critiques apres chirurgie digestive majeure ou Ctats septiques (6) il existe un effondrement d’IGF-I et une augmentation permanente de GH avec une reduction des oscillations.

Une augmentation du nombre des pits diurnes de secretion a 6tC rapportee au tours d’episodes depressifs (7). L’etat nutritionnel de ces patients n’est pas connu.

Les modifications chronobiologiques secondaires aux vols transmeridiens (jet lag) comprennent une augmentation de l’amplitude des pits de GH pendant la periode de resynchronisation

(8). Les causes et consequences de cette hypersecretion transitoire ne sont pas connues

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La s&r&ion excessive permanente de GH :

l’acrom6galie

Les necessites de l’exploration biologique d’une acromtgalie se situent dans des perspectives differentes.

l- Affirmer la secretion excessive de GH chez un patient presentant des symptomes evocateurs d’acromegalie

* Le dosage isole de GH est inutile, en raison des fluctuations physiologiques imprevisibles de sa concentration plasmatique.

* Le dosage d’IGF-I est un indicateur suffisant dans la majorite des cas. La correlation entre les valeurs moyennes de GH et celle d’IGF-I, retrouvee par la majorite des investigateurs (9) (figure 2) permet de considerer IGF-I comme un reflet de la secretion de GH, dans l’acromegalie. Cependant, des valeurs d’IGF-I proches de la limite superieure de la normale peuvent laisser planer un doute pour le clinicien. Enfin, la d&nutrition, chez l’acromegale, induit une baisse d’IGF-I et doit etre eventuellement prise en compte.

* L’absence de suppressibilite de GH (en dessous de 2 ug/l) au

tours de l’hyperglycemie par voie orale est le test de reference. On l’utilise si I’IGF-I laisse subsister un doute ou si l’observation du patient doit etre rapportee.

Corrhlation GH-IGF-1 (rz0.45)

.

I:: ::::::I

I

0 1 2 3 4 5 6 7 6 9

IGF-1 (U/ml)

Figure 2 : Correlation entre les concentrations plasmatiques moyennes de GH (moyenne de 10 determinations horaires) et d’IGF-I dans l’acromegalie.

2- Evaluer le rythme secretoire et la quantite d’hormone secretee Ces objectifs sont essentiellement ceux du clinicien qui souhaite determiner les effets d’une therapeutique de l’acromegalie.

398 G. SASSOLAS et al.

* 11s peuvent etre atteints par la rbalisation d’un profil de s&rCtion, par prCl&vements horaires (ou plus rapprochCs) pour dbtermination de GH. La quantitC d’hormone sCcrCtCe peut etre dkfinie par la valeur moyenne des concentrations plasmatiques de GH ou par l’aire sous la courbe. Le rythme s6crCtoire est difini visuellement ou analyst5 par la determination des pits skr6toires. Dans l’acromkgalie, on observe dans la moitit des cas non trait& une s6crCtion dite pulsatile (10,ll) cependant les valeurs minimales se situent toujours au dessus de l-2 pg/l (observation personnelle). Pour

les autres cas, les fluctuations sont minimes. Le profil sCcrCtoire permet de servir de tkmoin avant l’administration d’une substance dopaminergique ou d’un analogue de la somatostatine, au titre de test thkapeutique.

* Le dosage d’IGF-I represente une approche quantitative de la s&r&ion de GH. Cependant, pour des valeurs trks ClevCes de GH (au

dessus de 30-50 pg/l), la corr6lation disparait car il n’y a pas d’616vation parall5le d’IGF-I. Pour l’kvaluation des effets d’un traitemen t de l’acromCgalie, le dosage d’IGF-I a une place importante. Pendant la pkriode d’adaptation thkrapeutique, la mesure de GH est indispensable. La place du dosage d’IGF-I se situe pour la surveillance d’une situation stable du point de vue therapeutique.

* Le dosage de GH dans les urines permet un reflet quantitatif de la s&r&ion de GH. I1 existe une bonne corrklation entre la valeur moyenne des concentrations plasmatiques de GH et la concentration urinaire de 24 heures. Nous n’avons pas ti ce jour CvaluC l’apport de cette technique pour le suivi des patients en tours de traitement.

3- Prouver la guMson : dkmontrer le retour A une s&r&ion physiologique de GH Cet objectif est celui du clinicien qui explore un patient aprks 1’exCrkse d’un adknome hypophysaire. La normalisation de la sCcrCtion de GH doit Etre d6montrCe B la fois dans son dkoulement et dans sa rCponse aux Cpreuves dynamiques.

* Le profil de GH, une fois encore, est particulikrement instructif. La normalit est dCmontrte en termes quantitatifs (moyenne <2,5yg/l)

et surtout qualitatifs avec des pits nocturnes d’endormissement et des valeurs interpics indktectables.

* La suppressibilitk par l’hyperglyckmie est encore la &gle d’or. * Le test de stimulation (dite paradoxale) par TRH semble

permettre la prediction des rCsultats au long tours de la chirurgie : la persistance d’une stimulation paradoxale serait prCdictive de rkidive et suggkre done la n6cessitC d’une surveillance t&s prolongke.

* Enfin, la stimulation de la sCcr6tion de GH par les stimuli physiologiques (hypoglyckmie, GHRH) permet de verifier l’absence de

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dCficit en GH et de conclure a la sClectivitC de l’exCr&se, si elle s’associe Zt la normalit de la rCponse g la stimulation des autres secteurs hypophysaires.

4- Rechercher une acrombgalie due a une skcrktion tumorale, ectopique de GHRH

Une secretion ectopique de GHRH, cause d’une acromegalie est Cv oquee lorsqu’existe une tumeur extra hypophysaire pouvant correspondre a une tumeur endocrine (pancreatique, bronchique). L’absence d’une image formelle d’adenome hypophysaire au tours d’un examen de resonnance magnetique nucleaire de haute qualite suggere la possibilite de cette rare etiologie d’acromegalie qu’aucune particularite de l’exploration hormonale ne permet de distinguer (reponses a I’HGP, au TRH en particulier). Le dosage de GHRH permet de porter formellement le diagnostic ; il n’y a aucun chevauchement entre les valeurs normales et celles de la secretion tumorale de GHRH.

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