Stratégie thérapeutique basée sur les biomarqueurs du cancer bronchique Julien Mazières, Unité dOncologie Cervico-Thoracique Service de Pneumologie, Hôpital

Stratégie thérapeutique basée sur les biomarqueurs

du cancer bronchique

Julien Mazières, Unité d’Oncologie Cervico-Thoracique

Service de Pneumologie, Hôpital Larrey,

CHU Toulouse

Base des traitements biologiques

Oncogenése Addiction Oncogenique

Mécanisme plus général

Approuvé mutation EGFR (Erlotinib, Gefitinib)

Angiogenèse (bevacizumab)

En cours d’exploration

ALK translocationHER2 mutationB-Raf mutationPI3K-AKT activationK-Ras mutationAutres…

Anti-IGF1RAgents proapoptotiqueInhibiteurs de la transduction du signalInhibiteur de PARPInhibiteur proteasome

Commentaires Événement rareFort taux de réponse attenduMonothérapie Développement de résistances

Plus fréquentBénéfice attendu plus faibleAssociation avec d’autres molécules

Molécule/Population

Gefitinib(vs chimio)

Erlotinib(vs chimio)

Asiatique IPASS (vs Carbo-Taxol)

NEJ002 (vs Carbo-Taxol)

WJTOG (vs CDDP-TXT)

OPTIMAL (vs Carbo-Gmz)

Caucasienne

En cours EURTAC (vs doublet avec CDDP)

Essais comparant une chimiothérapie à un EGFR-TKI en première ligne chez des patients mutés

Mutation EGFR : les essais

Mutation EGFR : les essais

Molécule/Population

Gefitinib(vs chimio) PFS en mois et HR

Erlotinib(vs chimio) PFS en mois et HR

Asiatique IPASS (vs Carbo-Taxol) 8.4 vs 6.7 m (HR 0.48)

NEJ002 (vs Carbo-Taxol) 10.8 vs 5.4 m (HR 0.36)

WJTOG (vs CDDP-TXT)9.2 vs 6.3 m (HR 0.48)

OPTIMAL (vs Carbo-Gmz) 4.6 m vs 13.1 m (HR 0.16)

Caucasienne En cours EURTAC (vs doublet avec CDDP)5.2 vs 9.7 m (HR 0.37)

Essais comparant une chimiothérapie à un EGFR-TKI en première ligne chez des patients mutés

Jänne P al, Clin Can Res 2009

Mutation EGFR : les résistances

Présence de résistance primaire chez 10 à 15% des patients et acquise chez 100 % des patients mutés

pour l’EGFR



Dimérisation du récepteur EGFR

Seconde mutation EGFR T790M

Amplification de MET

Activation de la voie de signalisation PI3K/AKT

Résistance aux EGFR-TKIMutation EGFR : les résistances

Sequist L, ScTrMed 2011

Intérêt de la rebiopsie lors de la progression







Miller V, ESMO 2010

Mutation EGFR : les pan-inhibiteurs

BIBW2992 (afatinib). Inhibiteur irréversible de l’EGFR et Her2.

Essai LUX-LUNG 1

LUX-LUNG1

Placebo

BIBW2992

RTarceva > 3

mois (maladie contrôlée)

2 lignes de

chimio

1/3

2/3

PFS. HR = 0.38 SG. HR = 1.01

Janjigian, ASCO 2011


BIBW2992 (afatinib). Association au cetuximab.Phase Ib. Afatinib 40 mg/jr et cetuximab 250 à 500 mg/m2 x 2 / semaine

T790M positive

T790M negativ

e

T790M unknow

n

No EGFR

mutation

Total

Total treated 27 15 3 2 47

Evaluable for efficacy 26 14 3 2 45

Best response n (%)

Any PR 13 (50) 8 (57) 2 (67) 23 (51)

Confirmed PR 9 (35) 7 (50) 2 (67) 18 (40)

SD 11 (42) 5 (36) 1 (33) 19 (42)

Clinical response (any PR + SD)

24 (92) 13 (93) 3 (100) 2 (100) 42 (93)

Progression of disease 2 (8) 1 (7) 3 (7) Les pan-inhibiteurs ne sont pas des inhibiteurs spécifiques

de la T790M Intérêt de poursuivre le blocage de la voie EGFR

Autres cibles thérapeutiques

PF299804(45 mg/j)

(n = 188)

(n = 94)

(n = 94)

• CBNPC de stade IIIB-IV• Deuxième-troisième ligne• Tissu tumoral disponible• PS 0-2• Pas d’ITK antérieur

Erlotinib(150 mg/j)

Étude randomisée de phase IIcomparant erlotinib en deuxième et en troisième ligne et

PF299804

Pan-inhibiteur Her1, Her2, Her4

D’après Boyer M et al., abstr. O10.07 actualisé

R

•Objectif principal– SSP

60


PF299804 Erlotinib

Hommes/femmes (%) 59/41 60/40

Non fumeurs/fumeurs (%) 19/81 20/80

ADK/autres (%) 66/34 65/35

KRAS sauvage/muté/non déterminé (%) 61/17/22 68/15/17

EGFR sauvage/muté/non déterminé (%) 61/20/19 69/12/19

00 20 40 60 80 100 120

20

40

60

80

100

PF299804 (n = 57)Médiane : 16,1 sem.IC95 : 11,1-28,4Erlotinib (n = 54)Médiane : 8,3 sem.IC95 : 7,8-12,1

HR = 0,50 ; IC95 : 0,33-0,78p = 0,002

Semaines

Su

rvie

SS

P (

%)

Kras sauvage

00 20 40 60 80 100 120

20

40

60

80

100

PF299804 (n = 94)Médiane : 12,4 sem.IC95 : 8,3-16,1Erlotinib (n = 94)Médiane : 8,3 sem.IC95 : 7,9-11,7

HR = 0,66 ; IC95 : 0,47-0,91p = 0,012

Tous les patients

Semaines

Su

rvie

SS

P (

%)

D’après Boyer M et al., abstr. O10.07 actualisé

Étude randomisée de phase IIcomparant erlotinib en deuxième et en troisième ligne et

PF299804


Résistance aux EGFR-TKIMutation EGFR : les perspectives







R

• Objectif principal : survie sans progression• Permutation à progression

ASCO 2010 - D’après Schiller JH et al., abstr. 7502 actualisé

Essai de phase IIARQ 197-209 : Inhibiteur tyrosine kinase oral de c-Met

Jusqu’à progression

Erlotinib 150 mg/jet ARQ 197-209 360 mg x 2/j

Cycles de 28 jours(n = 84)

Erlotinib 150 mg/j et placebo

Cycles de 28 jours(n = 83)CBNPC

inopérables stades 3-4

> 1 ligne de chimiothérapie antérieure

Pas de TKI

89Mutation EGFR : les anti-Met

Essai de phase IIARQ 197-209 : PFS (analyse en intention de traiter)

ASCO 2010 - D’après Schiller JH et al., abstr. 7502 actualisé

0 10 20 30 40 500

0,2

0,4

0,6

0,8

1

Temps depuis la randomisation (semaines)

Su

rvie

san

s p

rog

ressio

n

Erlotinib + ARQ 197 : 16,1 sem. (n = 84)

Erlotinib + placebo : 9,7 sem. (n = 83)

HR = 0,81 ; IC95 : 0,57-1,15 (p = 0,24)HR ajusté = 0,68 ; IC95 : 0,47-0,98 (p < 0,05)

91Mutation EGFR : les anti-Met






Mutation EGFR : rôle des hormones

Potentialisation moléculaire

Contrôle de la voie PI3K-AKT par le RE

Contrôle des mécanismes de résistance des EGFR-TKI Siefgried J, Semin Onco 2009

Données in vivo

Effet procarcinogéne de l’estradiol

Effet synergique antitumoral de fulvestrant et gefitinib Stabile L, CR 2005

Mutation EGFR : rôle des hormones

• LADIE (IFCT-1003) : Intérêt de l’association d’un anti-œstrogène à un EGFR-TKI chez la femme porteuse d’un CBNPC…

Femmes

Stades avancés

Ménopausée

Adénocar-cinome

Tissu disponible

Femmes

Stades avancés

Ménopausée

Adénocar-cinome

Tissu disponible

Chimio 1L/2L

Chimio 1L/2L

EGFR WT

ErlotinibErlotinib

Erlotinib + FulvestrantErlotinib + Fulvestrant

RR

GefitinibGefitinib

Gefitinib + FulvestrantGefitinib + Fulvestrant

RREGFR Mut

Activité du crizotinib chez les CBNPC positifs pour ALK en technique FISH : phase II, n = 82

81Translocation EML4-ALK

TR = 57%Contrôle de la maladie à 8 semaines : 87%SSP à 6 mois : 72% Kwak, NEJM 2010

Translocation EML4-ALK

• Comparaison de la survie de 3 groupes de patients recevant 2 ou 3 lignes thérapeutiques

D’après Shaw AT et al., ASCO 2011 abstr. 7507 actualisé

Comparaison de la survie en fonction de la présence d’EML4-ALK et d’un traitement par crizotinib

ALKcrizotinib

(n = 30)

ALKtémoin(n = 23)

WT/WTtémoin

(n = 125)

Médiane de survie (mois) NR 6 11

Survie à 1 an (%) 70 44 47

Survie à 2 ans (%) 55 12 32

0 1 2 3 Années

0

20

40

60

80

100

Po

urc

enta

ge

À partir de la 1re/3e ligne de crizotinibHR = 0,49 ; p = 0,02

4

81Mutation de B-Raf

Marchetti, JCO 2011, Paik JCO 2011

3 % des ADKFemmes > hommesFumeurs +++ et non fumeurTout âgeMauvais pronostic

81Mutation de Her2

Choi YL, NEJM 2010

• 1 à 2 % des ADK

• Femmes > hommes

• +++ non fumeur

• Tout âge

• Marqueur de résistance aux inhibiteur de

Her1/EGFR

• Traitement ?

• panHer inhibiteur : BIBW2992, PF299

• Inhibiteur TRK de Her2 : lapatinib ?

• Ac anti-Her2 : Herceptin ?

Inhibition de K-Ras muté

81Mutation de K-Ras

Choi YL, NEJM 2010

MEK inhibiteur

3 % des ADKFemmes > hommesFumeurs +++ et non fumeurTout âgeMauvais pronostic

Thérapies ciblées, stratégies

• Stratégie, organisation

Quels marqueurs ? Quels patients ?Quelles techniques ?Comment intégrer ces biomarqueurs dans un arbre

décisionnel ?

Quels marqueurs ?

Doublemutants 3%

No mutation detected

KRAS22%

EGFR17%EML4-ALK

7%

BRAF

MEK1

NRAS

AKT1

PIK3CA

HER2

MET AMP

• Identification des mutations oncogéniques à partir de 1 000 adénoK stade IV

• Recherche de 10 mutations oncogéniques chez 1 064 patients• Identification d’une mutation oncogénique dans 54 % des

tumeurs (280/516) complètement testées

Adénocarcinomes : résultats du Lung Cancer Mutation Consortium

D’après Kris MG et al., ASCO 2011 abstr. CRA7506 actualisé

Quels marqueurs ?

FGFR1 ampl

FGFR2 mut

PI3KCA mut

PTEN mut/del

CCND1 ampl

CDKN2A del/mut

PDGFRA ampl/mut

EGFR amp

MCL1 ampl

BRAF mut

DDR2 mut

ERBB2 ampl

FGFR1 ampl

20-25 %

DDR2 mut 4 %

PI3KCA mut 9 %FGFR2 mut 5 %

BRAF mut 3 %EGFR ampl

10 %

PDGFR ampl/mut 9 %

• Réalisation d’un séquençage exonique pangénomique de 150 tumeurs.

• Dans 63 % des cancers épidermoïdes bronchiques on peut maintenant identifier une ou des cibles thérapeutiques potentielles

• Des inhibiteurs de FGFR1, FGFR2, PI3KCA et DDR2 sont déjà en essais cliniques de phase I ou en sont proches

D’après Hammerman P et al., WCLC 2011, abstr. PRS.1 actualisé

Epidermoïdes : résultats d’une collaboration internationale

Quels marqueurs ?

D’après Hammerman P et al., WCLC 2011, abstr. PRS.1 actualisé

Epidermoïdes : résultats d’une collaboration internationale.

Progression

Réponse sous dasatinib + erlotinib

Identification de mutations de la kinase DDR2 dans les épidermoïdes bronchiques aux modèles précliniques puis à l’utilisation du dasatinib

en association à l’erlotinib chez l’homme

Solvant Dasatinib Solvant Dasatinib

D’Angelo, JCO 2011

Prévalence des mutations

N = 2142 adénocarcinomes

Tabac :- 15% anciens fumeurs- 6 % fumeurs actifs- 52% non fumeurs

Sexe :- 19% hommes- 26% femmes

Si on ne teste que les femmes non fumeuses on laisse passer 57% des mutations.

Screening pour tous les adénocarcinomes

N = 2142 adénocarcinomes

Tabac :- 15% anciens fumeurs- 6 % fumeurs actifs- 52% non fumeurs

Sexe :- 19% hommes- 26% femmes

Si on ne teste que les femmes non fumeuses on laisse passer 57% des mutations.

Screening pour tous les adénocarcinomes

Mutation EGFR : chez quels patients ?

Tabac

Sexe

Activité du crizotinib chez les CBNPC positifs pour ALK

81Translocation EML4ALK : chez quels

patients ?

Kwak, NEJM 2010

Camidge, CCR 2011

Prévalence des translocations ALK

N = 73 NSCLC

Analyse ALK parFISH

Si adénocarcinome

moins de 10 PA et

EGFR et Kras WT :

45% de positivité

pour ALK

N = 73 NSCLC

Analyse ALK parFISH

Si adénocarcinome

moins de 10 PA et

EGFR et Kras WT :

45% de positivité

pour ALK

Translocation EML4ALK : chez quels patients ?

Quels marqueurs ?

Pas de mutation motrice

P + X +/- BVZ +/-

maintenance

1 L

2/3L

EGFR +

EGFR-TKIEssai profile ou

CDDP-Alimta

ALK +

B-Raf muté

Essai Braf-

inhibiteur

Autres cas

Pemetrexed

Erlotinib Docetaxel

EGFR T790M

+

Essai anti-

panHer ou

inhibiteur

spécifique

PI3K/ PTEN +

Essai anti-PI3K-PTEN-AKT

Screening EGFR, K-Ras, PI3K, Her2, B-

Raf, ALK

Screening EGFR, K-Ras, PI3K, Her2, B-

Raf, ALK

Intégration des biomarqueurs en 2011-12

Cisplatine + X +/- maintenance

FGFR, DDR2

Essai dédié

Erlotinib, TXT

Pas d’anomal

ie

Epidermoide Non Epidermoide

EGFR, ALK, B-Raf, Her2, PI3K, KRasPI3K, B-Raf, (FGFR,

DDR2)

K-Ras muté

Essai MEKK

inhibiteur

EML4-ALK

Essai ou crizo ATU

Conclusion

« S’il n’y avait pas la Science, combien d’entre nous pourraient profiter de leur cancer pendant plus de cinq ans ? »

Pierre Desproges

Documents

Stratégie thérapeutique basée sur les biomarqueurs du cancer bronchique Julien Mazières, Unité dOncologie Cervico-Thoracique Service de Pneumologie, Hôpital