Traitement Hormonal de la Ménopause et risque

cardiovasculaire. M. Krim.

Congrès de la SAERM 2014

Alger 23-24 mai.

Particularités risque cardiovasculaire chez la femme

• Différence « Homme-Femme » Décalage 10 ans en moyenne pour événements

cardiovasculaires.

• Expliquée par – le rôle protecteur des œstrogènes endogènes. – exposition moins marquée aux FDR.

• Exception en cas d’association: Tabac + contraception oestro-progestative

Mosca L, et al. For the American Heart Association. AHA Guidelines. Evidence- Based Guidelines for Cardiovascular Disease Prevention in Women: 2007 Update. Circulation 2007;115:1481-501. Collins P et al. Management of cardiovascular risk in the peri-menopausal woman: a consensus statement of European cardiologists and gynaecologists. Eur Heart J 2007;28:2028-40.

Casigliaa E et al. Menopause does not affect blood pressure and risk profile, and menopausal women do not become similar to men. Journal of Hypertension 2008;26:1983-92.

ménopause

• Carence en œstrogène endogène.

• Exposition brutale aux facteurs environnementaux.

• Syndrome métabolique de la périménopause

– Puissant marqueur de risque CVx. – Associe:

• HTA – augmentation progressive PA après la transition ménopausique – 8 femmes/10 de plus de 65 ans.

• Obésité centrale. 57,05% des femmes 50 - 59 ans étude TAHINA • Diabète. • Baisse HDL et élévation triglycérides.

TRAITEMENT HORMONAL MÉNOPAUSE

Historique THM: 1960s - 1980s

• Ménopause = “déficience endocrine” “curable” :

Hormonothérapie substitutive

• 1960s Contraception orale puis THM

• 1972 “Forever Feminine” par Robert A. Wilson

• 1980s Extension de l’utilisation du THM

2002 rapport de l’US preventive task force

• Effet bénéfique du THM:

– Améliore qualité de vie les symptômes climatériques:

bouffées de chaleur, sécheresse vaginale, sueurs

nocturnes.

– Prévention de l’ostéoporose :augmentation minéralisation

osseuse et diminution risque fracturaire.

– Réduction risque cancer colon.

THM ET RISQUE CARDIOVASCULAIRE

Fin 1980s

• 40 études rétrospectives observationnelles

THM réduit le risque d’accident cardiaque de 50%

– Inclusion des femmes dès 50 ans

– Indications très larges sauf contre indication

– Femmes avec facteurs de risque CV , surtout antécédent

IDM, AVC, HTA ou diabète, sont recrutées.

1990s

• 1990 Wyeth demande l’AMM pour la cardio-protection à la FDA.

• Laquelle exige des études randomisées controllées

• Deux essais pour évaluer la cardioprotection

– HERS essai de prévention secondaire

– WHI essai de prévention primaire

HERS 1998

• 2,763 femmes / 44-80 ans – IDM, CABG, angioplastie, +coronarographie ( F ménopausée,

utérus intact )

– Suivi moyen: 4.1 ans

• Résultats: – THM ne réduit pas les IDM ou les décès cardiovasculaires.

– Plus de décès la première année ; neutre durant 8ans

– 3 fois plus de risque d’evnts TEV

Womens’s Health initiative WHI 2002

• 17,000 femmes (1993-2002)/ Postménopause – Age moyen: 64 ans.

– [50-59ans]= 33% [60-69ans]=45% [70-79ans]=22%.

– Suivi moyen 5,6 ans.

– Prévention primaire des IDM et AVC.

WHI: résultats bras oest+progest Released July 2002: Findings after 5.2 years

Event RR Risk/10K/Yr Benefit/10K/Yr

Heart attack 1,29 7

Stroke 1,41 8

Breast cancer 1,26 8

TE event 2,11 18

Colorectal cancer 0,63 6

Hip fracture 0,66 5

Interruption précoce, car “risques > benefices”

WHI : bras oestrogènes seuls Femmes hysterectomisées Released 2004: Findings after 7 years

Outcome Change Vs Placebo

Coronary artery disease No difference in risk

Breast cancer No difference in risk

Stroke Increased risk

Hip fracture Decreased risk

Dementia Cognitive change (≥65Yr)

Trend toward increased risk

Quelles différences des résultats de WHI comparés aux précédentes études?

Quelles différences des résultats de WHI comparés aux précédentes études?

Critiques WHI

1. Age des patientes.

2. Date d’initiation du traitement.

3. Régime hormonal utilisé.

4. Voie d’administration.

WHI: THM et Risque CV par Age

Roussow JE. JAMA. 2007: Combined secondary analysis

Age at HT initiation Heart attack Stroke Death from any cause

50–59 years ↓ 7% ↑ 13% ↓ 30%

60–69 years ↓ 2% ↑ 50% ↑ 5%

70–79 years ↑ 26% ↑ 21% ↑ 14%

*Statistically significant defined as p<0.01.

“Women who initiated HT closer to menopause tended to have reduced

CHD risk compared with the increase in CHD risk among women more

distant from menopause, but this trend test did not meet our criterion* for

statistical significance.”

WHI (EPT arm) Re-analyses Age vs. ans depuis la Menopause

Manson JE, et al. N Engl J Med. 2003;349:523-34

0,5 1,0 1,5 2,0 2,5

Hazard Ratio for CHD

1.27

1.05

1.44

0.89

1.22

1.71

Age (years)

50–59

60–69

70–79

Years Since Menopause

<10

10–19

20

% difference in relative risk

Events/ 10,000 WY of CEE therapy

Total mortality -29 (0.46-1.11) -11

Coronary heart disease -37 (0.36-1.09) -11

Stroke -11 (0.47-1.69) -2

New onset DM -12 (0.77-1.01) -14

Fracture -30 (0.59-0.83) -56

Breast cancer -18 (0.65-1.04) -8

VTE +37 (0.70-2.68) +4

WHI: Oestrogene et évolution des problèmes de santé

chez les femmes de moins de 60 ans

Hodis HN, Mack WJ. Menopause Management 2008

COMMENT EXPLIQUER CES RÉSULTATS?

ŒSTROGÈNES

de l’interféron gamma par les lymphocytes

(instabilité de la plaque d’ATS)

NO ( récepteur Eα)

Apoptose (TNFα )

molécules d’adhésion

Accélère la vitesse de ré endothélialisation

Prévention de l’apparition

-des stries lipidiques

Effet néfaste sur la stabilité

de la plaque d’ATS établie

Protection artérielle

• Salpeter (2006) Méta-analyse de 23 études randomisées : 39049 femmes.

• Bénéfice cardiovasculaire si traitement précoce – < 10 ans ou < 60 ans RR = 0,68 (0,48-0,96)

– > 10 ans ou > 60 ans RR = 1,03 (0,91-1,16 )

• Notion de “fenêtre d’intervention”

J Gen Intern Med.2006;21:363-366)

THM et risque cardiovasculaire

• Etude danoise :Louise Lind Schierbeck • Essai randomisé contrôlé

– 1006 femmes [1990 à 1993] – Post-ménopause récente. – Stoppe après 11ans mais suivies pendant 16 ans

– Décès, hospitalisation pour IC, IDM – 45 à 58 ans 502 traitées / 504 controlées ,

• A 10 ans

– evnts cv RR = 0,48 (0,26 a 0,87) p= 0,015 – Mortalité RR = 0,57 (0.30 a 1.08) p =0.084

BMJ 2012;345,9 oct 2012

• A 16 ans: – Evnts Cvx 33 Vs 53 p 0.02 – Décès 27 Vs 40 p 0.10

– Thrombose veineuse 02 Vs 01 RR = 2.01 (0.18 - 22.16 )

– AVC 11 Vs 14 RR = 0,77 (0.35 - 0.70)

BMJ 2012;345,9 oct 2012

WHI : critiques

1. Age des patientes.

2. Date d’initiation du traitement.

3. Voie d’administration

4. Régime hormonal utilisé.

Protection coronaire

• Registre Danois (Lokkegaard 2008) – 698 098 femmes en bonne santé [51-69ans]

– 1995 à 2001 ; 4947 infarctus du myocarde

– Comparaison au registre central des prescriptions

• THM RR=1,03(0,95-1,11) /non utilisatrices Oestradiol transdermique RR 0,62 (0,42-0,93)

Oestradiol voie vaginale RR 0,56 (0,44-0,71)

EHJ(2008) 29,2660-68

THM et risque coronaire

• Registre national Danois: Lokkegaard

– Risque plus faible avec les oestrogènes transdermiques seuls (p=0,04)

– Risque plus élevé avec des durées longues, chez les femmes jeunes et avec un traitement continu

– Aucune relation avec la dose d’oestrogène ou avec le type de progestérone

EHJ(2008) 29,2660-2668

THM et risque cardiovasculaire

• KEEPS : The Kronos Early Estrogen Prevention Study.

• Essai randomisé double aveugle controle – Comparaison oest conj per os Vs oestr voie transdermique

+progesterone micronisée Vs placebo.

• Durée 5 ans :727 femmes [42-58 ans] • Age moyen 52 ans, 3 ans après le debut de la menopause.

• Effet sur la progression de L’ATS carotidienne et coronaire. • Mesure de l’intima media et score calcique coronaire.

JoAnn Manson , Women’s Health (2013) 9 (1), 9-11

• KEEPS résultats:

– Pas de différence en termes de progression de l’ATS ( épaisseur intima media)

– Moins d’accumulation de calcium coronaire dans le bras traité mais non significatif

– Pas d’effet négatif sur la pression artérielle.

– Amélioration significative de la sensibilité à l’insuline avec l’oestradiol transdermique.

JoAnn Manson , Women’s Health (2013) 9 (1), 9-11

Oral vs. TD-E: The Risk of VTE The ESTHER Study

Scarabin P-Y, et al. Lancet. 2003;362:428-432

Ad

juste

d O

dd

s R

ati

o (

95%

CI)

OR = 4.0 (1.9-8.3)

1.0

3.5(1.8-6.8)

0.9(0.5-1.6)

0

1

2

3

4

5

Nonusers Oral estrogen

users

Transdermal

estrogen users

Risque thrombotique veineux • Premier accident veineux Méta-analyse (olie, 2010)

– Voie orale RR = 1,9 (1,3 - 2,3)

– Voie transdermique RR = 1,0 (0,9 -1,1)

• Risque d’accident récurrent (MEVE royal college)

– Voie orale RR = 6,7 (2,3 -19)

– Voie transdermique RR = 0,9 (0,3 - 3)

Risque thrombotique artériel

• Etude de population d’AVC de Renoux (2010) • 15 710 femmes [50 à 79 ans]

– Sans antécédent d’AVC.

– Doses standards d’oestrogènes avec ou sans progestérone

– Voie orale : RR = 1,25 (1,12 -1,40)

– Voie transdermique : RR = 0,80 (0,62 -1,05)

BMJ 2010;340 c 2519

Oestrogènes

transdermiques

CRPus CAMs TNF Inhibition de

l’IL 6

Oestrogènes et marqueurs inflammatoires

Oestrogènes per os CRPus

K.K.Kol- B-K Yoon Cardiovascular rescarch70(2006)- 22-30

Oestrogènes per os

Fibrinogène Facteur VII Facteur VIII PAI 1

Œstrogène, hémostase et Fibrinogène

Oestrogènes transdermique Pas d’effet

procoagulant

K.K.Kol- B-K Yoon Cardiovascular rescarch70(2006)- 22-30

Bénéfice du THM : Baisse du Diabète type 2

Hazard ratio/ risque relatif incidence

HERS HR 0,65 (0,48-0,89) 6,2% Vs 9,5%

WHI (CEE+MPA) HR 0,79 (0,67-0,93) 3,5% Vs 4,2%

WHI (CEE) HR 0,88 (0,77-1,01) 8,3% Vs 9,3%

E3 N RR 0,82 (0,72-0,93)

E3 N per Os RR 0,61 (0,50-0,76)

E3 N extra digestive RR 0,78 (0,67- 0,90)

NAMS Mars 2012 Position Statement on Hormone Therapy

The North American Menopause Society. Estrogen and progestogen use in peri- and postmenopausal women:

March 2012 position

statement of The North American Menopause Society. Menopause 2012

THM et coronaropathies

• THM n’est pas recommandé en prevention primaire pour la cardioprotection chez la femme quel que soit l’age.

• Les données ne sont pas validées pour la prévention secondaire des maladies cardiovasculaires.

NAMS position statement. Menopause 2012.

WHI : Critiques

1. Age des patientes.

2. Date d’initiation du traitement.

3. Voie d’administration

4. Régime hormonal utilisé.

Réponses point par point

1. Age des patientes?

2. Date d’initiation du traitement.

3. Voie d’administration

4. Régime hormonal utilisé.

Réponses point par point

1. Femme jeune.

2. Date d’initiation du traitement?

3. Voie d’administration

4. Régime hormonal utilisé.

Réponses point par point

1. Femme jeune.

2. Traitement précoce/début ménopause.

3. Voie d’administration?

4. Régime hormonal utilisé.

Réponses point par point

1. Femme jeune.

2. Traitement précoce/début ménopause.

3. Voie transdermique.

4. Régime hormonal utilisé?

Réponses point par point

1. Femme jeune.

2. Traitement précoce/début ménopause.

3. Voie transdermique.

4. Beta oestradiol-Progestérone naturelle micronisée.

Take Home message

• Quelle est la Fenêtre d’intervention?

Périménopause et 10 premières années ménopause

• THM oui!

• … mais évaluation risque cardiovasculaire

Évaluation risque cardiovasculaire global

• Hérédité cardiovasculaire (événement Cvx Homme< 55 ans et Femme<65ans).

• HTA PAS ≥140mmHg et/ou PAD≥ 90mmHg

• Tabagisme.

• Dyslipidémie.

– Cholestérol total > 190mg/dl

– LDL >115mg/dl

– HDL Femme <46mg/dl

– TG >150mg/dl

• Diabète GAJ≥ 1,26 gr/l

• Obésité BMI≥30 Kg/m2.

• Tour de taille ≥88cm.

Bilan à faire

• Glycémie à jeun.

• Bilan lipidique.

• Kaliémie.

• Créatininémie.

• ECG.

• Index Pression Systolique.

• Echodoppler troncs supra-aortiques.

Modification du style de vie

• Arrêt du tabac.

• Activité physique régulière.

30 min marche rapide 3 fois par semaine.

• Régime peu salé 5 à 6 gr/l.

• Régime riche en fruits et légumes.

• Régime riche en acide gras polyinsaturés.

• Régime hypocalorique en cas d’obésité.

WHI : fonction de l’age Nombre d’événements 10 000 années femmes

E+P Vs Placebo E seuls Vs Placebo

E+P Vs Placebo E seuls Vs Placebo

50 – 59 ans 50 – 59 ans 70 – 79 ans 70 – 79ans

Maladie coronaire +5 -10 +23 +4

AVC +4 0 +13 +14

MVTE +9 +2 +35 +12

Cancer sein +5 -8 +13 -2

Cancer colon -30 -1 -14 +17

Fracture de hanche - 1 ? -61 ?

Sources of Exogenous Hormones