Traitement par anticorps anti-IgE de l’asthme allergique difficile à contrôler

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Rev Mal Respir 2005 ; 22 : 983-90 © 2005 SPLF, tous droits réservésDoi : 10.1019/200530175

Revue générale

Traitement par anticorps anti-IgE de l’asthme allergique difficile à contrôler

M. Humbert1, A.-B. Tonnel2

Résumé

Introduction Les immunoglobulines E sont impliquées dans lamaladie asthmatique, justifiant le développement d’un anticorpsmonoclonal anti-immunoglobuline E (omalizumab) pour le traite-ment de l’asthme allergique.

État des connaissances L’omalizumab est un anticorps mono-clonal murin de type IgG1 kappa qui a pu être humanisé à 95 %.Administré toutes les 2 à 4 semaines par voie sous-cutanée àune dose dépendant de la concentration sérique d’immunoglo-bulines E et du poids du patient, il se lie aux immunoglobulines Elibres circulantes bloquant leur interaction avec leur récepteurde haute affinité. Chez l’asthmatique allergique, l’omalizumabpermet une réduction significative des exacerbations, une amé-lioration de la qualité de vie et une épargne cortisonique. Sonprofil de tolérance est bon. Ce traitement est plus efficace chezles asthmatiques les plus sévères, caractérisés par une altéra-tion plus marquée de la fonction respiratoire de base.

Conclusion et perspectives L’omalizumab représente un acquisindiscutable dans le cadre d’un asthme allergique mal contrôlémalgré des doses élevées de corticostéroïdes inhalés, voired’une corticothérapie orale au long cours. Une action favorableglobale chez l’allergique grave avec plusieurs co-morbiditésallergiques est probable. L’interrogation majeure concerneaujourd’hui l’extension de l’indication aux asthmes sévères nonallergiques.

Mots-clés : Allergie • Anticorps monoclonal • Omalizumab •Asthme • Immunoglobuline E.

Réception version princeps à la Revue : 30.08.2005. Retour aux auteurs pour révision : 13.09.2005. Réception 1ère version revisée : 14.09.2005. Acceptation définitive : 20.09.2005.

1 Service de Pneumologie et Réanimation Respiratoire, Hôpital Antoine-Béclère, Université Paris-Sud, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Clamart, France.

2 Service de Pneumologie et Immuno-allergologie, Hôpital Albert Calmette, CHRU de Lille, Lille, France.

Correspondance : M. Humbert Service de Pneumologie, Hôpital Antoine-Béclère, 157, rue de la Porte de Trivaux, 92140 Clamart, [email protected]

M. Humbert et A.-B. Tonnel

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[email protected]

Summary

Introduction Immunoglobulin E (IgE) is a key factor of allergicreaction and is known to be involved in the immunopathology ofasthma. In this review, we discuss the results of trials of a mono-clonal antibody (omalizumab) against IgE in patients with aller-gic asthma.

State of the art Omalizumab is a humanised murine IgG1 kappamonoclonal antibody which is administered subcutaneouslyevery 2 to 4 weeks at a dose calculated according to thepatient’s body weight and total plasma IgE concentrations. Itbinds free circulating IgE thus preventing it from binding to highaffinity receptors. Omalizumab therapy significantly reducesasthma exacerbations, improves quality of life and has a steroid-sparing effect. It has a good safety profile. This treatmentappears to be more effective in the patients with the mostsevere disease and the worst lung function.

Conclusion and perspectives Omalizumab therapy is an impor-tant novel treatment for difficult-to-control allergic asthma.Because of its systemic mechanism of action, it may be of parti-cular use in patients displaying multiple allergic pathologies. Itremains unknown whether the beneficial effects of omalizumabcould be extended to patients with severe non allergic (so-called “intrinsic”) asthma, a variant of the disease which is oftendifficult to control.

Key-words: Allergy • Monoclonal antibody • Omalizumab •Asthma • Immunoglobulin E.

Anti IgE antibodies for the treatment of difficult asthmaM. Humbert, A.-B. Tonnel

Les immunoglobulines E jouent un rôle central dans lesphénomènes allergiques et elles sont fortement impliquéesdans l’immunopathologie de la maladie asthmatique [1-4].Les immunoglobulines E constituent donc des cibles théra-peutiques pertinentes dans l’asthme [5]. Le développementrécent d’un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre letroisième domaine constant de la chaîne lourde des immuno-globulines E permet d’empêcher la liaison à leur récepteur dehaute affinité (Fc ε RI) au niveau des cellules effectrices (mas-tocytes, éosinophiles, basophiles…) [5, 6]. Cet anticorps,l’omalizumab (Xolair®), constitue donc une réelle innovationthérapeutique ciblée en immuno-allergologie [5, 6]. Au coursdes différentes phases de son développement clinique, l’omali-zumab a permis de souligner la pertinence des mécanismesdépendants des immunoglobulines E dans l’asthme allergiquesévère difficile à contrôler [5, 7, 8]. Disponible aux États-Unisdepuis 2003 avec plus de 25 000 asthmatiques traités, l’oma-lizumab a reçu le 27 juillet 2005 une opinion favorable àl’obtention d’une autorisation de mise sur le marché par lecomité des spécialités à usage humain de l’Agence Euro-péenne du Médicament (European Medicines Agency). Selonles termes du comité « Xolair® est indiqué comme traitementadditionnel pour améliorer le contrôle de l’asthme chez lespatients adultes et adolescents (de plus de 12 ans) souffrantd’asthme allergique persistant sévère qui ont un test cutané ou desmarqueurs in vitro d’allergie vis-à-vis d’aéroallergènes peran-nuels, une fonction respiratoire altérée (volume expiré maximalen une seconde inférieur à 80 % de la théorique), des symptômesdiurnes fréquents ou des réveils nocturnes et de multiples exa-cerbations asthmatiques sévères documentées malgré une corti-cothérapie inhalée à forte dose associée à un bêta-2sympathomimétique de longue durée d’action inhalé ; un traite-ment par Xolair® ne devrait être considéré que chez les patientssouffrant d’un asthme documenté de façon convaincante commedépendant des immunoglobulines E ». Dans cette revue, nousdiscuterons les principales études cliniques évaluant l’efficacitéde cet anticorps monoclonal anti-immunoglobuline E chezl’asthmatique allergique.

Omalizumab

L’omalizumab est à l’origine un anticorps monoclonalmurin de type IgG1 kappa, humanisé à 95 %, permettantainsi d’éviter le développement de réactions immunitaires vis-à-vis des antigènes d’origine murine chez les sujets traités(fig. 1) [6]. L’effet de l’omalizumab est limité par son aptitude,pour une dose donnée, à complexer les immunoglobulines Elibres. De ce fait une concentration sérique trop élevée enimmunoglobulines E est un obstacle au traitement (fig. 2).Administré toutes les 2 à 4 semaines par voie sous-cutanée àune dose dépendant de la concentration sérique d’immuno-globulines E et du poids du patient (fig. 2), il se lie aux immu-noglobulines E libres circulantes au niveau du troisièmedomaine constant de la chaîne lourde empêchant la liaison des


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immunoglobulines E à leur récepteur de haute affinité sur lesmastocytes, basophiles, éosinophiles, monocytes/macrophageset cellules dendritiques (fig. 3). Il en résulte une diminutiontrès importante des concentrations d’immunoglobulines Elibres circulantes et secondairement une diminution de la

liaison de ces immunoglobulines E à leurs récepteurs tissulai-res Fc ε RI dont le nombre va diminuer progressivementsous traitement [9, 10]. Ainsi, des biopsies bronchiques effec-tuées chez des asthmatiques allergiques traités par omalizu-mab ou placebo pendant 16 semaines ont permis dedémontrer que le traitement par omalizumab réduit la densitéen immunoglobulines E membranaires ainsi que l’expressionde Fc ε RI en particulier au niveau mastocytaire, par rapportà la situation de base et à l’évolution observée sous placebo[10]. En revanche, il est important de souligner ici que lesconcentrations sériques totales d’immunoglobulines E mesu-rées par les tests habituels augmentent sous traitement paromalizumab du fait de la présence de complexes immuns cir-culants omalizumab/immunoglobulines E [9]. De ce fait, lesuivi des concentrations sériques en immunoglobulines E n’estpas pertinent sous omalizumab avec les méthodes habituellesde dosage disponibles en routine.

Efficacité clinique

chez le patient asthmatique

La première étude clinique publiée en 1997 portait surl’évaluation de l’omalizumab dans la rhinite allergique àl’ambroisie mais les doses utilisées et la durée de traitement(moins de 3 mois) ne permettaient pas d’enregistrer une amé-lioration significative des symptômes [11]. Un travail similaireconduit dans la rhinite allergique perannuelle aux acariensmontrait une bonne tolérance de ce médicament et une amé-lioration des symptômes et de la qualité de vie [12]. Néan-moins, l’utilisation de cette modalité de traitement complexeet coûteux dans une affection bénigne comme la rhinite appa-raissait disproportionnée. L’intérêt s’est porté plus logique-ment sur la prise en charge de l’asthme, et en particulier del’asthme modéré à sévère. Milgrom et coll. [13] rapportaientdès 1999 une série de 317 patients, présentant un asthmemodéré à sévère, nécessitant le recours à une corticothérapieinhalée, éventuellement associée aux corticostéroïdes oraux.Les patients étaient répartis en 3 groupes : placebo, traitementpar omalizumab à la dose de 2,5 µg/kg/nanogramme d’immu-noglobulines E/ml ou à la dose de 5,8 µg/kg/nanogrammed’immunoglobulines E/ml) par voie intraveineuse à raisond’une injection toutes les 2 semaines. La dose de corticostéroï-des (inhalés ou oraux) était progressivement réduite et l’effica-cité jugée sur le score de symptômes (côté de 1 à 7). En find’étude, les scores symptomatiques étaient similaires dans les3 groupes mais le pourcentage de patients qui avaient réduit ladose de corticostéroïdes, ou même les avaient totalement inter-rompus était plus important chez les patients recevant l’omali-zumab. Cependant, la significativité (p = 0,04) n’était atteinteque pour un seul critère, la réduction de 50 % de la cortico-thérapie orale. Deux études contemporaines publiées en 2001par Soler et coll. [14] et Busse et coll. [15] ciblaient une popu-lation d’enfants et d’adultes (12-75 ans) atteints d’un asthmesévère mal contrôlé malgré le recours quotidien aux corticosté-

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Fig. 1.

Humanisation de l’anticorps monoclonal anti-IgE (omalizumab).L’omalizumab est à l’origine un anticorps monoclonal murin detype IgG1 kappa, humanisé à 95 %, permettant ainsi d’éviter ledéveloppement de réactions immunitaires vis-à-vis des antigènesd’origine murine chez les sujets traités.

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Fig. 2.

Omalizumab (Xolair®) : posologie mensuelle. L’omalizumab estadministré toutes les 2 à 4 semaines par voie sous-cutanée à unedose dépendant de la concentration sérique d’immunoglobulines Eet du poids du patient.

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Fig. 3.

Liaison de l’omalizumab à la chaîne lourde des immunoglobulinesE circulantes. L’omalizumab se lie aux immunoglobulines E librescirculantes au niveau du troisième domaine constant de la chaînelourde empêchant la liaison des immunoglobulines E à leurrécepteur de haute affinité sur les mastocytes, basophiles,éosinophiles, monocytes/macrophages et cellules dendritiques.


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roïdes inhalés. Les effectifs étaient importants (n = 546 et525), les protocoles similaires : après initiation du traitementpar omalizumab à la dose adaptée au poids et à la concentra-tion d’immunoglobulines E circulantes, la dose de corticosté-roïdes inhalés était maintenue à sa valeur initiale pendant16 semaines, puis réduite pendant la période suivante de12 semaines. Le critère principal était le nombre d’exacerba-tions enregistrées pendant la période de maintenance (dosestabilisée de corticostéroïdes inhalés), puis pendant la phase deréduction (cette réduction des doses se faisant par palier de25 % de la posologie initiale toutes les 2 semaines pendant8 semaines). La décision de réduire les corticostéroïdes inhalésétait prise en fonction des données cliniques, du débit expira-toire de pointe et de la consommation quotidienne en salbuta-mol. Les niveaux de sévérité appréciés des patients étaient trèsproches avec sur le plan fonctionnel un VEMS à 69,8 % de lavaleur théorique dans la première étude [14], et de 64,5 %dans la seconde [15] et un taux de réversibilité de l’ordre de26 %. Sous omalizumab le nombre d’exacerbations par patientétait respectivement (pendant la phase de stabilisation, puis deréduction des corticostéroïdes inhalés] de 0,28 et 0,36 (contre0,66 et 0,75 dans le groupe placebo) [14] et de 0,28 et 0,39(contre 0,54 et 0,66 dans le groupe placebo) [15]. Les différen-ces étaient hautement significatives dans les 2 cas (p ≤ 0,01)quel que soit le paramètre pris en compte (tableau I) [14, 15].

En ce qui concerne les doses de corticostéroïdes inhalés,la réduction est en moyenne de 75 % sous omalizumab contre50 % dans le groupe placebo (p < 0,001). L’arrêt complet descorticostéroïdes était plus fréquent dans le groupe traité(39,6 % contre 19,1 % dans le groupe non traité) [15]. Dansl’étude de Soler et coll. [14] l’expression des résultats était dif-férente, mais la dose quotidienne prescrite sous omalizumab àla 28e semaine c’est-à-dire à la fin du traitement était significa-tivement inférieure de 100 µg par jour (p < 0,001) [14].L’arrêt total des corticostéroïdes inhalés était obtenu dans43 % sous omalizumab contre 19 % sous placebo. Contraire-ment à l’étude initiale de Milgrom et coll. [13] l’effet favorablede l’omalizumab s’exprimait aussi sur les symptômes d’asthme,les valeurs du débit de pointe et le nombre de bouffées de sal-

butamol nécessaires. Quant à la tolérance, elle apparaissaitsatisfaisante, les effets secondaires étaient similaires dans les2 groupes (omalizumab ou placebo), correspondant à desmanifestations bénignes. Le traitement par omalizumabn’entraînait pas la survenue d’exacerbations plus sévères ni unaccroissement des hospitalisations.

La concordance des résultats dans ces deux études a con-duit à la réalisation d’une analyse [16] évaluant ces deux essaiset un troisième qui fut publié plus tard [17]. Ce travail sélec-tionne parmi ces 3 études une sous population d’asthmati-ques de sévérité plus grande et évalue les résultats en fonctionde ce critère [16]. Quand on considère le niveau de sévéritéétabli sur les valeurs du VEMS (≥ 80 %, entre 60 et 80 % et< 60 % des valeurs théoriques), on observe un gain plus signi-ficatif en faveur de l’omalizumab chez les asthmatiques lesplus sévères : le taux d’exacerbation par an et par patient passede 2,4 par an à moins de 1 par an chez les patients dont leVEMS est inférieur à 60 % des valeurs théoriques [16]. Lesdifférences sont importantes bien que le nombre de patientsconcernés ne représente qu’un contingent réduit de la popula-tion initialement évaluée : 254 asthmatiques à « haut risque »sur 1 412 patients inclus, 135 bénéficiant de l’omalizumab et119 du placebo. Plusieurs points méritent d’être mis enexergue : sous le vocable de « groupe à haut risque », sontregroupés des asthmatiques ayant à la fois des valeurs spi-rométriques médiocres (VEMS ≤ 60 %) mais aussi de fré-quentes exacerbations. Le calcul permet d’estimer que letraitement par omalizumab dans ce groupe particulier évite lasurvenue d’exacerbations chez 17 % des patients traités si onne prend en considération que la phase de maintenance descorticostéroïdes inhalés et 22 % pour la globalité de l’étude.

Un intérêt supplémentaire de l’omalizumab consiste enson action systémique et donc à sa capacité à traiter ou à pré-venir d’autres manifestations allergiques chez l’asthmatiquefréquemment porteur de co-morbidités allergiques au pre-mier rang desquels la rhinite persistante [18]. Cette possibi-lité d’amélioration d’une autre manifestation allergiqueassociée a été testée spécifiquement dans l’étude SOLAR quiévaluait la tolérance et l’efficacité de l’omalizumab chez lespatients souffrant d’asthme allergique persistant modéré àsévère et de rhinite allergique persistante [19]. Cette étude endouble aveugle contre placebo a évalué 405 patients âgés de12 à 74 ans traités par plus de 400 µ g de budésonide et dontl’histoire récente rapportait au moins 2 exacerbations asthma-tiques dans l’année précédente ou au moins 3 exacerbationsau cours des deux années précédentes. Le traitement consis-tait en l’administration d’omalizumab ou de placebo pendant28 semaines. Les co-critères principaux d’évaluation étaient lenombre d’exacerbations asthmatiques et la proportion depatients dont la qualité de vie s’améliorait. La qualité de vieétait évaluée à l’aide de questionnaires développés pour lamaladie asthmatique (Asthma Quality of Life Questionnaire,AQLQ) ou la rhinite (Rhinitis Quality of Life Questionnaire,RQLQ) [19]. Ce travail a montré une réduction du nombred’exacerbations asthmatiques, la proportion de patients ayant

Tableau I.

Survenue et caractéristiques des exacerbations (comparaison groupeomalizumab et placebo). D’après Busse et coll. [15]

Phase de maintien de la corticothérapie

Phase de réduction des doses

Stigmates Omalizumab Placebo Omalizumab Placebo

d’exacerbation (n = 268) (n = 257) (n = 268) (n = 257)

Proportion de patients avec exacerbation (%)

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Nombred’exacerbations par patient

0,28 0.54 0,39 0,66



présenté au moins une exacerbation ayant été de 20,6 % dansle groupe traité par omalizumab contre 30,1 % dans legroupe recevant le placebo (p = 0,02). De plus on notait uneamélioration plus importante et plus fréquente des scores dequalité de vie AQLQ et RQLQ chez les patients traités paromalizumab par rapport aux sujets recevant le placebo [19].La qualité de vie a par ailleurs été évaluée en détail par Buhl etcoll. [20] et Finn et coll. [21], lesquels utilisaient deux cohor-tes de patients précédemment citées [14, 15]. La qualité devie était explorée par l’AQLQ, répété à 4 reprises, en début detraitement et aux semaines 16, 28 et 52 (les patients avaientbénéficié d’une extension du traitement pendant 24 semainessupplémentaires). Les scores AQLQ étaient identiques pourles 2 groupes omalizumab et placebo à J1. Ils s’amélioraientdans le groupe traité pour les 4 items (activités, émotions,symptômes, réaction à l’environnement) ainsi que pour lescore global. La significativité clinique (correspondant à ungain ≥ à 0,5 point du score) concerne à la fin de la phased’extension 65 à 75 % des patients en fonction des items exa-minés, mais ce score croit aussi dans le groupe placebo. Si onconsidère un gain plus marqué de 1,5 point, le pourcentagede patients dont la qualité de vie (score global) s’améliore for-tement est de 42 % dans le groupe traité par rapport à 27 %dans le groupe placebo (p < 0,001) ; il est encore supérieur à51 % contre 31,5 % quand on évalue l’item symptômes. Ceteffet favorable sur les scores de qualité de vie est encoreconforté par l’opinion générale des patients : 60,6 % d’avistrès favorable (excellent ou bon) contre 38,1 % dans legroupe placebo. Des résultats similaires ont été observés dansl’étude INNOVATE qui s’attachait à étudier les bénéfices del’omalizumab en traitement additionnel chez des asthmati-ques allergiques sévères mal contrôlés malgré un traitementmédical optimisé selon les recommandations GINA (avec enparticulier l’association de fortes doses de corticostéroïdesinhalés et de bêta-2 sympathomimétiques de longue duréed’action) [7].

La réduction du nombre des exacerbations est un objec-tif essentiel de la prise en charge de l’asthmatique [22]. Dansles études évaluant l’efficacité de l’omalizumab, les exacerba-tions asthmatiques sont définies par une aggravation cliniqueimposant une consultation médicale non programmée (ouune hospitalisation) et une majoration de la corticothérapie(augmentation de la corticothérapie inhalée ou plus fréquem-ment instauration d’une corticothérapie systémique) [8]. Laréduction du nombre d’exacerbations asthmatiques consti-tuait le critère principal de jugement de l’étude INNOVATE[7]. Cette dernière étude a réuni un total de 419 patients pré-sentant au moins deux exacerbations asthmatiques l’annéeprécédant l’inclusion (ou une exacerbation sévère hospitali-sée), malgré une corticothérapie inhalée à forte dose et desbêta-2 sympathomimétiques de longue durée d’action. Danscet essai, il est apparu que les patients randomisés pour rece-voir l’omalizumab avaient un taux d’exacerbations préalablesplus important que les patients recevant le placebo, justifiantun ajustement de cette variable avant analyse statistique de

l’efficacité du traitement par omalizumab sur le critère princi-pal de jugement [7]. Après ajustement, on observait uneréduction du nombre d’exacerbations asthmatiques de 26 %chez les asthmatiques recevant l’omalizumab comparé augroupe placebo (p = 0,042). Sans ajustement, la réductionobservée était de 19 % (p = 0,15) (fig. 4). L’efficacité de l’oma-lizumab était encore plus nette sur les exacerbations sévèrescaractérisées par une chute à moins de 60 % de la meilleurevaleur de base du débit de pointe ou du volume expiré maxi-mum en une seconde (p = 0,002). Cette efficacité se reflétaitpar une réduction des visites en urgence pour asthme(p = 0,038). Cette étude souligne l’intérêt du traitement addi-tionnel par omalizumab chez ces patients à haut risque.

Sept essais ont évalué la réduction du nombre d’exacer-bations asthmatiques sous traitement par omalizumab [7, 8,14, 15, 17, 19, 23-25]. Dans cinq d’entre eux, l’omalizumabétait comparé au placebo, alors que les deux études restantesanalysaient l’ajout de l’omalizumab au traitement de réfé-rence. Un total de 4 308 asthmatiques ont participé à ces étu-des, dont 2 511 ont reçu l’omalizumab. Cette analyse adémontré une réduction de 38 % du taux annuel d’exacerba-tion et une réduction de 47 % des visites médicales urgentes(p < 0,0001) sous omalizumab [8]. Une analyse complémen-taire a permis de constater que cette efficacité n’était pasmodifiée par l’âge des patients, leur sexe ou la concentrationplasmatique d’immunoglobulines E. En revanche le traite-ment était plus efficace chez les asthmatiques les plus sévères,caractérisés par une altération plus marquée de la fonctionrespiratoire de base (valeurs les plus basses de VEMS) [8, 26].

Effets secondaires

La survenue d’une infection virale, d’une infection desvoies respiratoires supérieures, d’une sinusite, de céphalées ou

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Fig. 4.

Étude INNOVATE : analyse principale du taux d’exacerbations del’asthme avec et sans ajustement sur le nombre d’exacerbations àl’entrée. Dans cet essai, les patients randomisés pour recevoirl’omalizumab avaient un taux d’exacerbations préalables plusimportant que les patients recevant le placebo, justifiant unajustement de cette variable avant analyse statistique de l’efficacitédu traitement par omalizumab sur le critère principal dejugement. D’après Humbert et coll. [7].


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d’une angine sont les manifestations les plus fréquentes dansces études, mais leur incidence est identique à celle observéedans le groupe placebo [7]. Les réactions au site des injections(douleur, inflammation locale) sont fréquentes, les réactionsles plus sévères étant observées chez les sujets recevant l’omali-zumab. Ainsi dans l’étude INNOVATE, on a observé desréactions locales au site d’injection chez 5,3 % des sujets trai-tés par omalizumab contre 1,3 % dans le groupe placebo [7].

Dans les études contrôlées, il a été observé une diffé-rence non significative du nombre de néoplasies sous omali-zumab (25 cas sur 5 015 sujets traités) par rapport auxgroupes placebo (5 sur 2 854). Tous les types de cancers (sein,prostate, mélanome, tumeurs parotidiennes…) et des délaistrès variables d’apparition de ces tumeurs ont été décrits [27].Selon des comités d’experts indépendants, ces néoplasies nesont pas attribuables au traitement par omalizumab. De rarescas de réactions anaphylactiques, d’urticaire et d’angioœdèmeont été rapportés après l’injection, justifiant son administra-tion par un professionnel de santé. Chez le singe traité par detrès fortes doses d’omalizumab (jamais évaluées chezl’homme), on a observé une chute réversible et dose-dépen-dante du nombre de plaquettes circulantes. Les jeunes singesétaient plus sensibles que les adultes et cet effet semblait êtrelié aux taux circulants d’omalizumab libre et non aux comple-xes immuns circulants. Il n’y a pas d’argument à ce jour pourune induction de thrombopénie par l’omalizumab dans lesessais contrôlés et depuis la mise sur le marché de l’omalizu-mab aux États-Unis [7]. Ces observations justifient à notreavis d’exclure tout patient aux antécédents de néoplasie. Demême, l’absence de données cliniques ou de support physio-pathologique quant à l’implication des immunoglobulines Edans l’angéite de Churg et Strauss n’incite pas à proposer cetraitement dans cette indication.

Recommandations d’usage

Définition de la cible

Comme on l’a vu plus haut, l’omalizumab s’adresse clai-rement à une sous-population d’asthmatiques persistantssévères ayant des facteurs d’entretien allergiques dont le tauxd’immunoglobulines E totales est compris entre 30 et700 UI/ml et les prick-tests (ou les RAST) sont positifs pourles pneumallergènes (au minimum 1 test positif ). Les résul-tats sont d’autant meilleurs que le profil des patients estpréoccupant : exacerbations fréquentes (≥ 2 par année), trou-ble ventilatoire obstructif caractérisé (VEMS de base ≤ à60 % de la théorique), patients mal contrôlés bien que bénéfi-ciant d’un traitement par corticostéroïdes inhalés à forte doseset bêta-2 sympathomimétiques de longue durée d’action, eta fortiori si le recours aux corticostéroïdes systémiques est fré-quent, voire instauré au long cours [7, 8, 26]. Il semble toutparticulièrement justifié d’envisager un essai de traitement paromalizumab chez l’asthmatique allergique dépendant d’unecorticothérapie orale continue à la condition que la concen-

tration en immunoglobulines E sériques ne soit pas trop éle-vée (ou trop basse).

Conditions de prescription de l’omalizumab

La seule étude qui ait cherché à préciser la durée d’effica-cité sur le long terme [24] dérive de celle de Soler et coll. [14].Le protocole initial d’une durée de 40 semaines a été pour-suivi en double aveugle pendant 24 semaines supplémentai-res. Pendant cette période d’extension, les patientspoursuivaient le traitement alloué (placebo ou produit actif )et la dose de corticothérapie inhalée la plus basse obtenue. Enrevanche les autres traitements additionnels étaient adminis-trés selon les souhaits du médecin et du malade. Dans ce tra-vail, 11,4 % des patients recevant le placebo ont arrêté l’étudecontre 3,9 % dans le groupe omalizumab. Le nombre moyend’exacerbations par patient durant la période d’extension pas-sait de 0,48 sous omalizumab à 1,14 sous placebo. Cetteétude est intéressante, mais malheureusement n’analyse pas lapersistance de l’effet bénéfique de l’omalizumab après arrêtdes injections. S’agit-il d’un traitement de présence ou peut-on en espérer une efficacité à long terme comme celle obser-vée avec les anticorps anti-TNF α dans la maladie de Crohnou la polyarthrite rhumatoïde [28] ? Une étude en cross-overeut été plus instructive de ce point de vue. Néanmoins, il estclair au vu des nombreuses études disponibles que ce traite-ment n’est pas à l’origine d’un effet rebond à son arrêt. Ladurée de la prescription est donc difficile à préciser actuelle-ment. La plupart des essais cliniques s’étalent sur une périodeapproximative de 6 mois, comportant à juste titre une phasede réduction de la corticothérapie systémique et inhalée. Il estprobablement impossible de proposer un schéma type à cejour : l’emploi de l’omalizumab dépend de la sévérité initialede l’asthme, de l’importance des traitements concomitants etnotamment de la posologie des corticostéroïdes inhalés ousystémiques, mais aussi de la rapidité avec laquelle l’améliora-tion se manifeste. Au vu des résultats publiés, on ne peutjuger de l’efficacité du traitement avant 3 mois et proposer untraitement initial d’une durée de 6 mois (à raison d’une àdeux injections mensuelles) semble logique. La réduction destraitements concomitants associés à des effets secondairespotentiels est un objectif important, en privilégiant la réduc-tion des corticostéroïdes systémiques.

Développements attendus

L’évolution des concepts sur les indications de l’omalizu-mab est exemplaire : les premiers travaux ont concerné desmaladies allergiques caractéristiques (rhinite allergique,asthme allergique) avec mise en évidence d’une allergie préciseà l’un ou l’autre pneumallergène responsable d’une réponsespécifique à immunoglobulines E. Actuellement, l’accent estporté sur l’intérêt de l’omalizumab dans l’asthme allergiquesévère difficile à contrôler, avec un « profil à haut risque »(exacerbations fréquentes, trouble ventilatoire obstructifsévère ≤ 60 % des valeurs théoriques) [7, 8, 26]. L’indicationest retenue même si les immunoglobulines E circulantes sont



à un niveau bas (30 unités). Ceci pose le problème d’uneextension des indications à d’autres domaines, commel’asthme intrinsèque où l’allergène est méconnu (ou absent) etoù la concentration plasmatique en immunoglobulines E estréduite [2, 3]. Ces asthmes intrinsèques difficiles à traiterconstituent pour le clinicien un défi thérapeutique majeur etle recours à l’omalizumab devrait être envisagé dans le cadred’études rigoureuses. Une autre indication potentielle pour-rait être l’aspergillose bronchopulmonaire allergique oùAspergillus fumigatus intervient probablement plus par sonpotentiel pro-inflammatoire que par ses capacités immunogè-nes [29, 30]. Néanmoins, l’obstacle dans l’aspergillose bron-chopulmonaire allergique tient aux taux très élevés desimmunoglobulines E totales qui limitent les possibilités d’uti-lisation d’omalizumab.

Conclusions

Le traitement de l’asthme allergique sévère par l’omali-zumab représente un acquis indiscutable dans le cadre d’unasthme mal contrôlé malgré des doses élevées de corticostéroï-des inhalés, voire d’une corticothérapie orale au long cours.L’efficacité est indéniable, tant chez l’adolescent que chezl’adulte, et probablement chez l’enfant [31], permettant uneréduction des exacerbations, une diminution de la charge thé-rapeutique et une amélioration de la qualité de vie. Bien queson efficacité n’ait pas été directement confrontée à celle desautres traitements additionnels, comme les bêta-2 sympatho-mimétiques de longue durée d’action ou les antileucotriènes,le mode d’action différent de l’omalizumab laisse supposer uneffet additif original par rapport aux autres traitements. Parailleurs, l’indication reconnue en Europe souligne l’existenced’un traitement inhalé optimisé chez des asthmatiques allergi-ques sévères recevant de fortes doses de corticostéroïdes et debêta-2 sympathomimétiques. On peut aussi imaginer danscertaines maladies allergiques graves avec atteinte multi-organe (asthme, rhinite, dermatite atopique, allergie alimen-taire préoccupante) une action favorable globale, comme celaa été démontré dans l’étude SOLAR [19]. Mais l’interroga-tion majeure concerne aujourd’hui l’extension de l’indicationaux asthmes sévères non allergiques (asthmes intrinsèques)qui posent très souvent de redoutables problèmes de prise encharge [2, 32].

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Documents

Traitement par anticorps anti-IgE de l’asthme allergique difficile à contrôler