Traitements adjuvant et néoadjuvant

dans le cancer du pancréas

Tamara Matysiak-Budnik

IMAD & Service d’Hépato-Gastroentérologie,

Hôtel Dieu, CHU de Nantes

Cancer du pancréas: importance du problème

Seulement 10 à 15% résécables au diagnostic

Survie à 5 après la résection: 15 à 20%

Récidive: - locale: 50 à 86% - métastatique (foie, péritoine): 20 à 92%

Gutt et al Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2008

Cancer du pancréas: facteurs de risque de

récidive après la chirurgie

Taille de la tumeur (>2cm)

Statut ganglionnaire (N0 versus N1)

Marges de résection: - complète microscopique (R0) - complète macroscopique (R1) - incomplète macroscopique (R2)

Winter et al J Gastrointest Surg 2006;10:1199Sperti et al Worl J Surg 1997;21:195

Traitements adjuvants et néoadjuvants: Rationnel

Récidive après résection « à visée curative »: 70 à 90%

Grande capacité des cellules tumorales à surmonter les mécanismes de l’homéostasie tissulaire

Chirurgie insuffisante

Traitements néo- et adjuvants:

Moyens

Radiothérapie (RT): Amélioration du contrôle local

Chimiothérapie (CT): Diminution du risque de récidive à distance

Radio-chimiothérapie (RT-CT): Effet combiné, effet radiosensibilisant

Traitements adjuvants

No

Adriamycine + Mitomycine C

+ 5-FU

Observation

30

31

Bakkevold et al Eur J Cancer 1993;29A:698-703

Survie médiane

(mois)

23*

11

Survie à 2 ans

* Différence significative

32%

43%*

Survie à 5 ans

4%

8%

Chimiothérapie adjuvante à base de 5-Fluoro-uracil

Norvège

No

Mitomycine C + 5-FU

Observation

81

77

Takada et al Cancer 2002;95:1685-95

Survie sans récidive

à 5 ans

7.8%

8.6%

Survieà 5 ans

11.5%

18%

Chimiothérapie adjuvante à base de 5-Fluoro-uracil

Japon

56% chirurgie R0

No

5-FU + LV

No 5FU+LV

147

142

Neoptolemos et al N Engl J Med 2004;350:1200-10

Survie médiane

(mois)

21*

15.5

Survie à 2 ans

* Différence significative

30%

40%*

Survie à 5 ans

21%*

8%

Chimiothérapie adjuvante à base de 5-Fluoro-uracil

ESPAC-1 Europe

80% chirurgie R0

ESPAC= European Study Group for Pancreatic Cancer

No

Cisplatine + 5-FU

Observation

45

44

Kosuge et al Jpn J Clin Oncol 2006;36:159

12.5

15.8

Chimiothérapie adjuvante à base de 5-Fluoro-uracil

Japon Survie médiane

(mois)

Survie à 5 ans

26.4%

14.9%

100% Chirurgie R0

No

Gemcitabine

Observation

179

175

Oettle et al JAMA 2007;297:267-77

Survie médiane

(mois)

22.1

20.2

Survie sans récidive

(mois)

* Différence significative, Bénéfice pour R0 et R1

6.9

13.4*

Chimiothérapie adjuvante à base de Gemcitabine

CONCO Allemagne/Autriche

80 % Chirurgie R0

CONKO= Charité Onkologie

No

Gemcitabine

Observation

58

60

Kosuge et al Eur J Cancer 2007 (A3504)

Survie médiane

(mois)

22.3

18.4

* Différence significative

Survieà 2 ans

48.3%

39.8%

Chimiothérapie adjuvante à base de Gemcitabine

Japon Survie sans

récidive

5

11.4*

Chimiothérapie adjuvante - essais:

Gemcitabine versus 5FU

ESPAC-3 (Europe + Australie + Nouvelle Zélande)

R

Observation

5-FU + LV / 6 mois

Gemcitabine / 6 mois

Chirurgie

No

5-FU-RT 5-FU (20 Gy x 2)

Observation

21

22

Kalser et al Arch Surg 1985;120:899-903

Survie médiane

(mois)

42%*

15%

Survie à 2 ans

* Différence significative

11

20*

Radio-Chimiothérapie adjuvante

GITSGUSA

GITSG = Gastrointestinal Tumor Study Group

100 % Chirurgie R0

No

5-FU cont. + RT (20 Gy x 2)

Observation

60

54

Klinkenbijl et al Ann Surg 1999;230:776-82

Survie médiane

(mois)

37%

23%

Survie à 2 ans

12.6

17.1

Radio-Chimiothérapie adjuvante

EORTCEurope

20%

10%

Survie à 5 ans

EORTC= European Organization for Research and Treatment of Cancer

No

5FU-RT(20 Gy x 2)

No 5FU-RT

145

144

Neoptolemos et al N Engl J Med 2004;350:1200-10

Survie médiane

(mois)

15.9

17.9*

Survie à 2 ans

* Différence significative

41%*

29%

Survie à 5 ans

10%

20%*

Radio-Chimiothérapie adjuvante

ESPAC-1 Europe

80% chirurgie R0

ESPAC= European Study Group for Pancreatic Cancer

No

GEM 5FU-RT GEM

Regine et al JAMA 2008;299:1019-26

Survie médiane

(mois)

* Différence significative

Radio-Chimiothérapie adjuvante

RTOG USA

44% chirurgie R0

RTOG= Radiation Therapy Oncology Group

5FU 5FU-RT 5FU

187 20.5*

194

Tête

16.9

221 18.8

221 16.9

Total

TêteTotal

Radio-Chimiothérapie adjuvante – essais en cours

EORTC 40013

R

GEM GEM-RT

Gemcitabine

Chirurgie

Phase II positive, Phase III prévue

Radio-Chimiothérapie adjuvante – essais en cours

5-FU+ Cisplatine + Intérferon alpha + RT

Biothérapies + RT

Vaccins + RT

Radio-Chimiothérapie adjuvante – Méta-analyse de 5

études RT CT

RT: pas de bénéfice CT: - 25% de risque de décèsStocken et al Br J Cancer 2005;92:1372

Traitements néo-adjuvants

Traitements néo-adjuvants vs adjuvants

Pas toujours possible (complication opératoires)

Chirurgie immédiate

Risque de chirurgie « inutile »

Objectifs: les mêmes- Contrôle de la maladie micro-métastatique

- Prévention de la récidive loco-régionaleModalités: +/- les mêmes

Adjuvant Toujours possible

Retard de chirurgie risque de progression

Sélection des patients susceptibles de bénéficier de la chirurgie

Néo-adjuvant

Traitements Néo-adjuvants: avantages supplémentaires

potentiels Meilleure efficacité: CT et RT plus efficaces sur le tissus tumoraux bien oxygénés, non perturbés par la chirurgie

Diminution du risque de dissémination des cellules tumorales lors de la chirurgie

Meilleure tolérance de la RT vis-à-vis des tissus sains

Diminution du risque des fistules et des dissociations anastomotiques (grâce à la fibrose post-RT)

Augmenter les chances d’une chirurgie R0 (« down-staging »)

Traitements néo-adjuvants:

Absence d’études de phase III

Radio-chimiothérapie néo-adjuvante: Séries ou Etudes de

phase II Auteur/Année No CT RT

Chirurgie/Morbidité

Survie médiane (mois) Globale Opérés Non-opérés

Evans, 1992 28 5-FU 50Gy/Stand. 61%/18%

Yeung, 1993 26 5-FU,MMC 50Gy/Stand. 46%/17% 8

Ishikawa, 1994 23 Non 50Gy/Stand. 74%/35% 15 15 9

Pisters, 1998 35 5-FU 30Gy/hypo-fract. 57%/30% 25 7

Hoffman, 1998 53 5-FU,MMC 50Gy/Stand. 45%/13% 11 16

White, 2001 53 5-FU,CDDP 45Gy/Stand. 53%/39% 22

Pisters, 2002 35 Paclitax. 30Gy/hypo-fract. 57%/25% 12 19 10

Moutardier, 2004 61 5-FU,CDDP 30Gy/Split-c. 66%/18% 13 27 9

Mornex, 2004 41 5-FU,CDDP 50Gy/Stand. 63%/36% 9 12 9

Chimiothérapie néo-adjuvante

Phase II, Suisse

28 patients, ADK stade I-II

Gemcitabine + Cisplatine 4 cycles

Heinrich et al J Clin Oncol 2008;26:2526-2531

ChirurgieN=26 (93%)

DPCN=25 (89%)

R0: 20 (80%)

4-6 semainesMétastases 2

Non-résecable 1

DPC=Duodéno-pancréatectomie

céphalique

Chimiothérapie adjuvante

Tous les patients (n=28)

Survie globale(mois)

26.5

Heinrich et al J Clin Oncol 2008;26:2526-2531

Phase II, Suisse

Survie sans récidive(mois)

9.2

Radio-Chimiothérapie néo-adjuvantePhase II, USA

86 patients, ADK stade I/II

Gemcitabine (7 sem) + RT (30 Gy/10 fractions/2sem)

Evans et al J Clin Oncol 2008;26:3496-3502

ChirurgieN=73 (85%)

DPCN = 64 (74%)

Pas de DPC(tumeur non-résecable)

N=22(26%)

4-6 semaines Progression 8Co-morbidités 3

Refus 1Décès 1

DPC=Duodéno-pancréatectomie

céphalique

Radio-Chimiothérapie adjuvantePhase II, USA

Evans et al J Clin Oncol 2008;26:3496-3502

Tous (n=86)

DPC (n=64)

Pas de résection (n=22)

Survie globale(mois) Survie à 5 ans

22.7

34

7

27%

36%

0%

Radio-Chimiothérapie néo-adjuvantePhase II, USA

90 patients, ADK stade I-II

Gemcitabine + Cisplatine (4 cycles)+ RT (30 Gy/10 fractions)

Varadhachary et al J Clin Oncol 2008;26:3487-3495

ChirurgieN=62 (78%)

DPCN=52 (66%)

CT-RT complète N=79 (88%)

DPC=Duodéno-pancréatectomie

céphalique

Radio-Chimiothérapie adjuvante

PatientsRT-CT complétée

(n=79)

Survie globale(mois)

18.7

Phase II, USA

Varadhachary et al J Clin Oncol 2008;26:3487-3495

Patients DPC (n=52) 31

RT-CT néo-adjuvante: Etudes de phase II: Résumé

Bonne tolérance Bonne faisabilité d’une résection chirurgicale après RT-CT - chirurgie possible dans 50 à 90% des cas - pas de retard de chirurgie à cause de toxicité liée à RT - morbidité opératoire similaire à celle en absence de traitement néo-adjuvant (15 à 30%) - le taux de fistules diminué Taux de réponse objective: 25 à 50% Taux de résection: 45 à 80% Survie globale: 11 à 34 mois (supérieur à la survie après une chirurgie seule)

Etudes randomisées nécessaires!!!

Traitements adjuvants et néo-adjuvants: Limites des

études Manque d’études multicentriques randomisées de grande taille (situation rare)

Populations hétérogènes (vrais adjuvants et « pseudo-adjuvants », micro-métastases précoces)

Absence de contrôle de qualité de la chirurgie

Absence de contrôle des facteurs de risque de récidive

Modalités de traitement différents (RT « à l’ancienne »)

Différents standard: Europe vs USA

Conclusions La CT adjuvante par GEMZAR ou LV-5FU, prolonge la survie sans récidive et est susceptible d’améliorer la survie globale, et ceci pour les patients ayant bénéficié d’une chirurgie R0 ou R1

Les résultats controversés des études randomisées sur le bénéfice de la RT-CT adjuvante ne permettent pas de la recommander en routine mais uniquement dans le cadre des études cliniques

La CT ou RT-CT néo-adjuvante représente une approche intéressante et potentiellement bénéfique mais des études randomisées sont nécessaires pour valider cette approche en pratique clinique

En pratique:

CT adjuvante par GEMZAR où par LV 5-FU chez tous les patients opérés (R0 ou R1)

RT-CT adjuvante: dans le cadre des essais cliniques

CT ou RT-CT néo-adjuvante: dans le cadre des essais cliniques (absence d’essais en France)

Merci

Nantes