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UNIVERSITE PIERRE ET MARIE CURIE
(PARIS 6)
FACULTE DE MEDECINE PIERRE ET MARIE CURIE
ANNEE 2014 THESE N°2014PA06G023
DOCTORAT EN MEDECINE
SPECIALITE : Médecine Générale
PAR
Stéphanie CHUNG CHAI TSANG
Née le 5 février 1983 à MAURICE
______________
PRESENTEE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENT LE 15 avril 2014
INTERACTION ENTRE COUMARINIQUES ET ANTIFONGIQUES
APPLIQUES PAR VOIE CUTANEO-MUQUEUSE : UNE REVUE DE LA
LITTERATURE
DIRECTEUR DE THESE : Dr TEIXEIRA RIBEIRO Antonio, PH
PRESIDENT DU JURY : Pr LUYT Charles-Edouard, PU-PH
MEMBRES DU JURY : Dr RANQUE Brigitte, MCU-PH
Dr BLOCH Vanessa, MCU-PH
Dr MERSE Gilles, Médecin Généraliste
2
UNIVERSITE PIERRE ET MARIE CURIE
(PARIS 6)
FACULTE DE MEDECINE PIERRE ET MARIE CURIE
ANNEE 2014 THESE N°2014PA06G023
DOCTORAT EN MEDECINE
SPECIALITE : Médecine Générale
PAR
Stéphanie CHUNG CHAI TSANG
Née le 5 février 1983 à MAURICE
_____________
PRESENTEE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENT LE 15 avril 2014
INTERACTION ENTRE COUMARINIQUES ET ANTIFONGIQUES
APPLIQUES PAR VOIE CUTANEO-MUQUEUSE : UNE REVUE DE LA
LITTERATURE
DIRECTEUR DE THESE : Dr TEIXEIRA RIBEIRO Antonio, PH
PRESIDENT DU JURY : Pr LUYT Charles-Edouard, PU-PH
MEMBRES DU JURY : Dr RANQUE Brigitte, MCU-PH
Dr BLOCH Vanessa, MCU-PH
Dr MERSE Gilles, Médecin Généraliste
3
Remerciements
Au président du jury, Pr Charles-Edouard Luyt, pour avoir accepté de me faire l’honneur de
présider le jury. Le petit dragon rouge te remercie.
Aux chers membres du jury, pour votre disponibilité et accompagnement au cours de mon
internat. Je vous remercie d’avoir accepté de me faire l’honneur de lire, analyser et critiquer
mon travail.
Brigitte, je te remercie de ta disponibilité. Vanessa, je te remercie encore. Gilles, je te
remercie de me faire l’honneur de traverser l’Ile-de-France.
A mon directeur de thèse, chef Antonio, pour ta disponibilité, ton aide et, pour ta confiance
tout au long de la rédaction.
A ma tutrice, Isabelle de Beco, pour votre écoute.
A mes parents, pour votre amour. A ma chère maman. Loin des yeux mais près du cœur.
A mes grands-parents.
A mon frère Kevin, mes sœurs Milly Katherine et Jennifer, Alan, Laval, et Christine, et mes
neveux, Steven, Luke et Adam, pour votre soutien.
A Hélène, pour ta présence, tes encouragements et tes conseils qui ont été très utiles.
A Audrey et Juanita, pour votre soutien. A ma cousine Rachel.
A mes amis, pour votre amitié.
A mes consoeurs et confrères.
Et enfin à ma bonne étoile.
Se donner du mal pour les petites choses, c’est parvenir aux grandes avec le temps.
Samuel Beckett
(1906 – 1989)
4
Année universitaire 2012/2013
Professeurs des Universités – Praticiens Hospitaliers
UFR Médicale Pierre et Marie CURIE – Site PITIE-SALPETRIERE
1. ACAR Christophe CHIRURGIE THORACIQUE ET CARDIO-VASCULAIRE
2. AGUT Henri BACTERIOLOGIE VIROLOGIE HYGIENE
3. ALLILAIRE Jean-François PSYCHIATRIE ADULTES
4. AMOUR Julien ANESTHESIE REANIMATION
5. AMOURA Zahir MEDECINE INTERNE
6. ANDREELLI Fabrizio MEDECINE DIABETIQUE
7. ARNULF Isabelle PATHOLOGIES DU SOMMEIL
8. ASTAGNEAU Pascal EPIDEMIOLOGIE/SANTE PUBLIQUE
9. AURENGO André BIOPHYSIQUE ET MEDECINE NUCLEAIRE
10. AUTRAN Brigitte IMMUNOLOGIE ET BIOLOGIE CELLULAIRE
11. BARROU Benoît UROLOGIE
12. BASDEVANT Arnaud NUTRITION
13. BAULAC Michel ANATOMIE
14. BAUMELOU Alain NEPHROLOGIE
15. BELMIN Joël MEDECINE INTERNE/GERIATRIE Ivry
16. BENHAMOU Albert CHIRURGIE VASCULAIRE Surnombre
17. BENVENISTE Olivier MEDECINE INTERNE
18. BITKER Marc Olivier UROLOGIE
19. BODAGHI Bahram OPHTALMOLOGIE
20. BODDAERT Jacques MEDECINE INTERNE/GERIATRIE
5
21. BOURGEOIS Pierre RHUMATOLOGIE
22. BRICAIRE François MALADIES INFECTIEUSES ET TROPICALES
23. BRICE Alexis GENETIQUE/HISTOLOGIE
24. BRUCKERT Eric ENDOCRINOLOGIE ET MALADIES METABOLIQUES
25. CACOUB Patrice MEDECINE INTERNE
26. CALVEZ Vincent VIROLOGIE
27. CAPRON Frédérique ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHOLOGIQUE
28. CARPENTIER Alexandre NEUROCHIRURGIE
29. CATALA Martin CYTOLOGIE ET HISTOLOGIE
30. CATONNE Yves CHIRURGIE THORACIQUE ET TRAUMATOLOGIQUE
31. CAUMES Eric MALADIES INFECTIEUSES ET TROPICALES
32. CESSELIN François BIOCHIMIE
33. CHAMBAZ Jean INSERM U505/UMRS 872
34. CHARTIER-KASTLER Emmanuel UROLOGIE
35. CHASTRE Jean REANIMATION MEDICALE
36. CHERIN Patrick CLINIQUE MEDICALE
37. CHICHE Laurent CHIRURGIE VASCULAIRE
38. CHIRAS Jacques NEURORADIOLOGIE
39. CLEMENT-LAUSCH Karine NUTRITION
40. CLUZEL Philippe RADIOLOGIE ET IMAGERIE MEDICALE II
41. COHEN David PEDOPSYCHIATRIE
42. COHEN Laurent NEUROLOGIE
43. COLLET Jean-Philippe CARDIOLOGIE
44. COMBES Alain REANIMATION MEDICALE
45. CORIAT Pierre ANESTHESIE REANIMATION
46. CORNU Philippe NEUROCHIRURGIE
47. COSTEDOAT Nathalie MEDECINE INTERNE
6
48. COURAUD François INSTITUT BIOLOGIE INTEGRATIVE
49. DAUTZENBERG Bertrand PHYSIO-PATHOLOGIE RESPIRATOIRE
50. DAVI Frédéric HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE
51. DEBRE Patrice IMMUNOLOGIE
52. DELATTRE Jean-Yves NEUROLOGIE (Fédération Mazarin)
53. DERAY Gilbert NEPHROLOGIE
54. DOMMERGUES Marc GYNECOLOGIE-OBSTETRIQUE
55. DORMONT Didier NEURORADIOLOGIE
56. DUYCKAERTS Charles NEUROPATHOLOGIE
57. EYMARD Bruno NEUROLOGIE
58. FAUTREL Bruno RHUMATOLOGIE
59. FERRE Pascal IMAGERIE PARAMETRIQUE
60. FONTAINE Bertrand NEUROLOGIE
61. FOSSATI Philippe PSYCHIATRIE ADULTE
62. FOURET Pierre ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES
63. FOURNIER Emmanuel PHYSIOLOGIE
64. FUNCK BRENTANO Christian PHARMACOLOGIE
65. GIRERD Xavier THERAPEUTIQUE/ENDOCRINOLOGIE
66. GOROCHOV Guy IMMUNOLOGIE
67. GOUDOT Patrick STOMATOLOGIE CHIRURGIE MAXILLO FACIALE
68. GRENIER Philippe RADIOLOGIE CENTRALE
69. HAERTIG Alain UROLOGIE Surnombre
70. HANNOUN Laurent CHIRURGIE GENERALE
71. HARTEMANN Agnès MEDECINE DIABETIQUE
72. HATEM Stéphane UMRS 956
73. HELFT Gérard CARDIOLOGIE
74. HERSON Serge MEDECINE INTERNE
7
75. HOANG XUAN Khê NEUROLOGIE
76. ISNARD Richard CARDIOLOGIE ET MALADIES VASCULAIRES
77. ISNARD-BAGNIS Corinne NEPHROLOGIE
78. JARLIER Vincent BACTERIOLOGIE HYGIENE
79. JOUVENT Roland PSYCHIATRIE ADULTES
80. KARAOUI Mehdi CHIRURGIE DIGESTIVE
81. KATLAMA Christine MALADIES INFECTIEUSES ET TROPICALES
82. KHAYAT David ONCOLOGIE MEDICALE
83. KIRSCH Matthias CHIRURGIE THORACIQUE
84. KLATZMANN David IMMUNOLOGIE
85. KOMAJDA Michel CARDIOLOGIE ET MALADIES VASCULAIRES
86. KOSKAS Fabien CHIRURGIE VASCULAIRE
87. LAMAS Georges ORL
88. LANGERON Olivier ANESTHESIE REANIMATION
89. LAZENNEC Jean-Yves ANATOMIE/CHIRURUGIE ORTHOPEDIQUE
90. LE FEUVRE Claude CARDIOLOGIE
91. LE GUERN Eric INSERM 679
92. LEBLOND Véronique HEMATOLOGIE CLINIQUE
93. LEENHARDT Laurence MEDECINE NUCLEAIRE
94. LEFRANC Jean-Pierre CHIRURGIE GENERALE
95. LEHERICY Stéphane NEURORADIOLOGIE
96. LEMOINE François BIOTHERAPIE
97. LEPRINCE Pascal CHIRURGIE THORACIQUE
98. LUBETZKI Catherine NEUROLOGIE
99. LUCIDARME Olivier RADIOLOGIE CENTRALE
100. LUYT Charles REANIMATION MEDICALE
101. LYON-CAEN Olivier NEUROLOGIE Surnombre
8
102. MALLET Alain BIOSTATISTIQUES
103. MARIANI Jean BIOLOGIE CELLULAIRE/MEDECINE INTERNE
104. MAZERON Jean-Jacques RADIOTHERAPIE
105. MAZIER Dominique INSERM 511
106. MEININGER Vincent NEUROLOGIE (Fédération Mazarin) Surnombre
107. MENEGAUX Fabrice CHIRURGIE GENERALE
108. MERLE-BERAL Hélène HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE Surnombre
109. MICHEL Pierre Louis CARDIOLOGIE
110. MONTALESCOT Gilles CARDIOLOGIE
111. NACCACHE Lionel PHYSIOLOGIE
112. NAVARRO Vincent NEUROLOGIE
113. NGUYEN-KHAC Florence HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE
114. OPPERT Jean-Michel NUTRITION
115. PASCAL-MOUSSELARD Hugues CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE ET
TRAUMATOLOGIQUE
116. PAVIE Alain CHIR. THORACIQUE ET CARDIO-VASC. Surnombre
117. PELISSOLO Antoine PSYCHIATRIE ADULTE
118. PIERROT-DESEILLIGNY Charles NEUROLOGIE
119. PIETTE François MEDECINE INTERNE Ivry
120. POYNARD Thierry HEPATO GASTRO ENTEROLOGIE
121. PUYBASSET Louis ANESTHESIE REANIMATION
122. RATIU Vlad HEPATO GASTRO ENTEROLOGIE
123. RIOU Bruno ANESTHESIE REANIMATION
124. ROBAIN Gilberte REEDUCATION FONCTIONNELLE Ivry
125. ROBERT Jérôme BACTERIOLOGIE
126. ROUBY Jean-Jacques ANESTHESIE REANIMATION Surnombre
127. SAMSON Yves NEUROLOGIE
9
128. SANSON Marc ANATOMIE/NEUROLOGIE
129. SEILHEAN Danielle NEUROPATHOLOGIE
130. SIMILOWSKI Thomas PNEUMOLOGIE
131. SOUBRIER Florent GENETIQUE/HISTOLOGIE
132. SPANO Jean-Philippe ONCOLOGIE MEDICALE
133. STRAUS Christian EXPLORATION FONCTIONNELLE
134. TANKERE Frédéric ORL
135. THOMAS Daniel CARDIOLOGIE
136. TOURAINE Philippe ENDOCRINOLOGIE
137. TRESALLET Christophe CHIR. GENERALE ET DIGEST./MED. DE LA
REPRODUCTION
138. VAILLANT Jean-Christophe CHIRURGIE GENERALE
139. VERNANT Jean-Paul HEMATOLOGIE CLINIQUE Surnombre
140. VERNY Marc MEDECINE INTERNE (Marguerite Bottard)
141. VIDAILHET Marie-José NEUROLOGIE
142. VOIT Thomas PEDIATRIE NEUROLOGIQUE
143. ZELTER Marc PHYSIOLOGIE
10
Année universitaire 2012/2013
Professeurs des Universités – Praticiens Hospitaliers
UFR Médicale Pierre et Marie CURIE – Site SAINT-ANTOINE
1. ALAMOWITCH Sonia NEUROLOGIE – Hôpital TENON
2. AMARENCO Gérard NEURO-UROLOGIE – Hôpital TENON
3. AMSELEM Serge GENETIQUE / INSERM U.933 – Hôpital TROUSSEAU
4. ANDRE Thierry SERVICE DU PR DE GRAMONT – Hôpital SAINT-ANTOINE
5. ANTOINE Jean-Marie GYNECOLOGIE-OBSTETRIQUE – Hôpital TENON
6. APARTIS Emmanuelle PHYSIOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
7. ARLET Guillaume BACTERIOLOGIE – Hôpital TENON
8. ARRIVE Lionel RADIOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
9. ASSOUAD Jalal CHIRURGIE THORACIQUE – Hôpital TENON
10. AUCOUTURIER Pierre UMR S 893/INSERM – Hôpital SAINT-ANTOINE
11. AUDRY Georges CHIRURGIE VISCERALE INFANTILE – Hôpital TROUSSEAU
12. BALLADUR Pierre CHIRURGIE GENERALE ET DIGESTIVE – Hôpital SAINT-
ANTOINE
13. BAUD Laurent EXPLORATIONS FONCTIONNELLES MULTI – Hôpital TENON
14. BAUJAT Bertrand O.R.L. – Hôpital TENON
15. BAZOT Marc RADIOLOGIE – Hôpital TENON
16. BEAUGERIE Laurent GASTROENTEROLOGIE ET NUTRITION – Hôpital SAINT-
ANTOINE
17. BEAUSSIER Marc ANESTHESIE/REANIMATION – Hôpital SAINT-ANTOINE
11
18. BENIFLA Jean-Louis GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE – Hôpital TROUSSEAU
19. BENSMAN Albert NEPHROLOGIE ET DIALYSE – Hôpital TROUSSEAU
(Surnombre)
20. BERENBAUM Francis RHUMATOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
21. BERNAUDIN J.F. HISTOLOGIE BIOLOGIE TUMORALE – Hôpital TENON
22. BILLETTE DE VILLEMEUR Thierry NEUROPEDIATRIE – Hôpital TROUSSEAU
23. BOCCARA Franck CARDIOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
24. BOELLE Pierre Yves INSERM U.707 – Faculté de Médecine P. & M. CURIE
25. BOFFA Jean-Jacques NEPHROLOGIE ET DIALYSES – Hôpital TENON
26. BONNET Francis ANESTHESIE/REANIMATION – Hôpital TENON
27. BORDERIE Vincent Hôpital des 15-20
28. BOUDGHENE Franck RADIOLOGIE – Hôpital TENON
29. BREART Gérard GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE – Hôpital TENON
30. BROCHERIOU Isabelle ANATOMIE PATHOLOGIQUE – Hôpital TENON
31. CABANE Jean MEDECINE INTERNE/HORLOGE 2 – Hôpital SAINT-ANTOINE
32. CADRANEL Jacques PNEUMOLOGIE – Hôpital TENON
Année universitaire 2012/2013
33. CALMUS Yvon CENTRE DE TRANSPL. HEPATIQUE – Hôpital SAINT-ANTOINE
34. CAPEAU Jacqueline UMRS 680 – Faculté de Médecine P. & M. CURIE
35. CARBAJAL-SANCHEZ Diomedes URGENCES PEDIATRIQUES – Hôpital
TROUSSEAU
36. CARBONNE Bruno GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE – Hôpital SAINT-ANTOINE
37. CARETTE Marie-France RADIOLOGIE – Hôpital TENON
38. CARRAT Fabrice INSERM U 707 – Faculté de Médecine P. & M. CURIE
39. CASADEVALL Nicole IMMUNO. ET HEMATO. BIOLOGIQUES – Hôpital SAINT-
ANTOINE
12
40. CHABBERT BUFFET Nathalie GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE – Hôpital TENON
41. CHAZOUILLERES Olivier HEPATOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
42. CHRISTIN-MAITRE Sophie ENDOCRINOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
43. CLEMENT Annick PNEUMOLOGIE – Hôpital TROUSSEAU
44. COHEN Aron CARDIOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
45. CONSTANT Isabelle ANESTHESIOLOGIE REANIMATION – Hôpital TROUSSEAU
46. COPPO Paul HEMATOLOGIE CLINIQUE – Hôpital SAINT-ANTOINE
47. COSNES Jacques GASTRO-ENTEROLOGIE ET NUTRITION – Hôpital SAINT-
ANTOINE
48. COULOMB Aurore ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES – Hôpital
TROUSSEAU
49. CUSSENOT Olivier UROLOGIE – Hôpital TENON
50. DAMSIN Jean Paul ORTHOPEDIE – Hôpital TROUSSEAU
51. DE GRAMONT Aimery ONCOLOGIE MEDICALE – Hôpital SAINT-ANTOINE
52. DENOYELLE Françoise ORL ET CHIR. CERVICO-FACIALE – Hôpital TROUSSEAU
53. DEVAUX Jean Yves BIOPHYSIQUE ET MED. NUCLEAIRE – Hôpital SAINT-
ANTOINE
54. DOUAY Luc HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE – Hôpital SAINT-ANTOINE
55. DOURSOUNIAN Levon CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE – Hôpital SAINT-ANTOINE
56. DUCOU LE POINTE Hubert RADIOLOGIE – Hôpital TROUSSEAU
57. DUSSAULE Jean Claude PHYSIOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
58. ELALAMY Ismaïl HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE – Hôpital TENON
59. FAUROUX Brigitte UNITE DE PNEUMO. PEDIATRIQUE – Hôpital TROUSSEAU
60. FERON Jean Marc CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE ET TRAUMATO. – Hôpital
SAINT-ANTOINE
61. FEVE Bruno ENDOCRINOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
13
62. FLEJOU Jean François ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHO.- Hôpital SAINT-
ANTOINE
63. FLORENT Christian HEPATO/GASTROENTEROLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
64. FRANCES Camille DERMATOLOGIE/ALLERGOLOGIE – Hôpital TENON
65. GARBARG CHENON Antoine LABO. DE VIROLOGIE – Hôpital TROUSSEAU
66. GIRARD Pierre Marie MALADIES INFECTIEUSES – Hôpital SAINT-ANTOINE
67. GIRARDET Jean-Philippe GASTROENTEROLOGIE – Hôpital TROUSSEAU
(Surnombre)
68. GOLD Francis NEONATOLOGIE – Hôpital TROUSSEAU (Surnombre)
69. GORIN Norbert HEMATOLOGIE CLINIQUE – Hôpital SAINT-ANTOINE
(Surnombre)
Année universitaire 2012/2013
70. GRATEAU Gilles MEDECINE INTERNE – Hôpital TENON
71. GRIMPREL Emmanuel PEDIATRIE GENERALE – Hôpital TROUSSEAU
72. GRUNENWALD Dominique CHIRURGIE THORACIQUE – Hôpital TENON
73. GUIDET Bertrand REANIMATION MEDICALE – Hôpital SAINT-ANTOINE
74. HAAB François UROLOGIE – Hôpital TENON
75. HAYMANN Jean Philippe EXPLORATIONS FONCTIONNELLES – Hôpital TENON
76. HENNEQUIN Christophe PARASITOLOGIE/MYCOLOGIE – Hôpital SAINT-
ANTOINE
77. HERTIG Alexandre NEPHROLOGIE – Hôpital TENON
78. HOURY Sidney CHIRURGIE DIGESTIVE ET VISCERALE – Hôpital TENON
79. HOUSSET Chantal UMRS 938 et IFR 65 – Faculté de Médecine P. & M. CURIE
80. JOUANNIC Jean-Marie GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE – Hôpital TROUSSEAU
81. JUST Jocelyne CTRE DE L’ASTHME ET DES ALLERGIES – Hôpital TROUSSEAU
82. LACAINE François CHIR. DIGESTIVE ET VISCERALE – Hôpital TENON
14
(Surnombre)
83. LACAU SAINT GIULY Jean ORL – Hôpital TENON
84. LACAVE Roger HISTOLOGIE BIOLOGIE TUMORALE – Hôpital TENON
85. LANDMAN-PARKER Judith HEMATOLOGIE ET ONCO. PED. – Hôpital
TROUSSEAU
86. LAPILLONNE Hélène HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE – Hôpital TROUSSEAU
87. LAROCHE Laurent OPHTALMOLOGIE – CHNO des 15/20
88. LE BOUC Yves EXPLORATIONS FONCTIONNELLES – Hôpital TROUSSEAU
89. LEGRAND Ollivier POLE CANCEROLOGIE – HEMATOLOGIE – Hôpital SAINT-
ANTOINE
90. LEVERGER Guy HEMATOLOGIE ET ONCOLOGIE PEDIATRIQUES – Hôpital
TROUSSEAU
91. LEVY Richard NEUROLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
92. LIENHART André ANESTHESIE/REANIMATION – Hôpital SAINT-ANTOINE
(Surnombre)
93. LOTZ Jean Pierre ONCOLOGIE MEDICALE – Hôpital TENON
94. MARIE Jean Pierre DPT D’HEMATO. ET D’ONCOLOGIE MEDICALE – Hôpital
SAINT-ANTOINE
95. MARSAULT Claude RADIOLOGIE – Hôpital TENON (Surnombre)
96. MASLIAH Jöelle POLE DE BIOLOGIE/IMAGERIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
97. MAURY Eric REANIMATION MEDICALE – Hôpital SAINT-ANTOINE
98. MAYAUD Marie Yves PNEUMOLOGIE – Hôpital TENON (Surnombre)
99. MENU Yves RADIOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
100. MEYER Bernard ORL ET CHRI. CERVICO-FACIALE – Hôpital SAINT-ANTOINE
(Surnombre)
101. MEYOHAS Marie Caroline MALADIES INFECTIEUSES ET TROP. – Hôpital
15
SAINT-ANTOINE
102. MITANCHEZ Delphine NEONATOLOGIE –Hôpital TROUSSEAU
103. MOHTI Mohamad DPT D’HEMATO. ET D’ONCO. MEDICALE – Hôpital SAINT-
ANTOINE
104. MONTRAVERS Françoise BIOPHYSIQUE ET MED. NUCLEAIRE – Hôpital TENON
105. MURAT Isabelle ANESTHESIE REANIMATION – Hôpital TROUSSEAU
106. NETCHINE Irène EXPLORATIONS FONCTIONNELLES – Hôpital TROUSSEAU
107. OFFENSTADT Georges REANIMATION MEDICALE – Hôpital SAINT-ANTOINE
(Surnombre)
108. PAQUES Michel OPHTALMOLOGIE IV – CHNO des 15-20
109. PARC Yann CHIRURGIE DIGESTIVE – Hôpital SAINT-ANTOINE
110. PATERON Dominique ACCUEIL DES URGENCES – H ôpital SAINT-ANTOINE
111. PAYE François CHIRURGIE GENERALE ET DIGESTIVE – Hôpital SAINT-
ANTOINE
112. PERETTI Charles Siegfried PSYCHIATRIE D’ADULTES – Hôpital SAINT-
ANTOINE
113. PERIE Sophie ORL – Hôpital TENON
114. PETIT Jean-Claude BACTERIOLOGIE VIROLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
(Surnombre)
115. PIALOUX Gilles MALADIES INFECTIEUSES ET TROP. – Hôpital TENON
116. PICARD Arnaud CHIRURGIE. MAXILLO-FACIALE ET STOMATO. – Hôpital
TROUSSEAU
117. POIROT Catherine HISTOLOGIE A ORIENTATION BIO. DE LA REPRO. – Hôpital
TENON
118. RENOLLEAU Sylvain REANIMATION NEONATALE ET PED. – Hôpital
TROUSSEAU
16
119. ROBAIN Gilberte REEDUCATION FONCTIONNELLE – Hôpital ROTHSCHILD
120. RODRIGUEZ Diana NEUROPEDIATRIE – Hôpital TROUSSEAU
121. RONCO Pierre Marie UNITE INSERM 702 – Hôpital TENON
122. RONDEAU Eric URGENCES NEPHROLOGIQUES – Hôpital TENON
123. ROSMORDUC Olivier HEPATO/GASTROENTEROLOGIE – Hôpital SAINT-
ANTOINE
124. ROUGER Philippe Institut National de Transfusion Sanguine
125. SAHEL José Alain OPHTALMOLOGIE IV – CHNO des 15-20
126. SAUTET Alain CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE – Hôpital SAINT-ANTOINE
127. SCATTON Olivier CHIR. HEPATO-BILIAIRE ET TRANSPLANTATION – Hôpital
SAINT-ANTOINE
128. SEBE Philippe UROLOGIE – Hôpital TENON
129. SEKSIK Philippe GASTRO-ENTEROLOGIE ET NUTRITION – Hôpital SAINT-
ANTOINE
130. SIFFROI Jean Pierre GENETIQUE ET EMBRYOLOGIE MEDICALES – Hôpital
TROUSSEAU
131. SIMON Tabassome PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Faculté de Médecine P. & M.
CURIE
132. SOUBRANE Olivier CHIRURGIE HEPATIQUE – Hôpital SAINT-ANTOINE
133. STANKOFF Bruno NEUROLOGIE – Hôpital TENON
134. THOMAS Guy PSYCIATRIE D’ADULTES – Hôpital SAINT-ANTOINE
135. THOUMIE Philippe REEDUCATION NEURO-ORTHOPEDIQUE – Hôpital
ROTHSCHILD
136. TIRET Emmanuel CHRIRUGIE GENERALE ET DIGESTIVE – Hôpital SAINT-
ANTOINE
137. TOUBOUL Emmanuel RADIOTHERAPIE – Hôpital TENON
17
138. TOUNIAN Patrick GASTROENTEROLOGIE ET NUTRITION – Hôpital
TROUSSEAU
139. TRAXER Olivier UROLOGIE – Hôpital TENON
140. TRUGNAN Germain INSERM UMR-S 538 – Faculté de Médecine P. & M. CURIE
141. ULINSKI Tim NEPHROLOGIE/DIALYSES – Hôpital TROUSSEAU
142. VALLERON Alain Jacques UNITE DE SANTE PUBLIQUE – Hôpital SAINT-
ANTOINE (Surnombre)
143. VIALLE Raphaël ORTHOPEDIE – Hôpital TROUSSEAU
144. WENDUM Dominique ANATOMIE PATHOLOGIQUE – Hôpital SAINT-ANTOINE
145. WISLEZ Marie PNEUMOLOGIE – Hôpital TENON
18
Année universitaire 2012/2013
Maîtres de Conférences des Universités – Praticiens Hospitaliers
UFR Médicale Pierre et Marie CURIE – Site PITIE-SALPETRIERE
1. ANKRI Annick HÉMATOLOGIE BIOLOGIQUE
2. AUBRY Alexandra BACTERIOLOGIE
3. BACHELOT Anne ENDOCRINOLOGIE
4. BELLANNE-CHANTELOT Christine GÉNÉTIQUE
5. BELLOCQ Agnès PHYSIOLOGIE
6. BENOLIEL Jean-Jacques BIOCHIMIE A
7. BENSIMON Gilbert PHARMACOLOGIE
8. BERLIN Ivan PHARMACOLOGIE
9. BERTOLUS Chloé STOMATOLOGIE
10. BOUTOLLEAU David VIROLOGIE
11. BUFFET Pierre PARASITOLOGIE
12. CARCELAIN-BEBIN Guislaine IMMUNOLOGIE
13. CARRIE Alain BIOCHIMIE ENDOCRINIENNE
14. CHAPIRO Élise HÉMATOLOGIE
15. CHARBIT Beny PHARMACOLOGIE
16. CHARLOTTE Frédéric ANATOMIE PATHOLOGIQUE
17. CHARRON Philippe GÉNÉTIQUE
18. CLARENCON Frédéric NEURORADIOLOGIE
19. COMPERAT Eva ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES
20. CORVOL Jean-Christophe PHARMACOLOGIE
19
21. COULET Florence GÉNÉTIQUE
22. COUVERT Philippe GÉNÉTIQUE
23. DANZIGER Nicolas PHYSIOLOGIE
24. DATRY Annick PARASITOLOGIE
25. DEMOULE Alexandre PNEUMOLOGIE
26. DUPONT-DUFRESNE Sophie ANATOMIE/NEUROLOGIE
27. FOLLEZOU Jean-Yves RADIOTHÉRAPIE
28. GALANAUD Damien NEURORADIOLOGIE
29. GAY Frédérick PARASITOLOGIE
30. GAYMARD Bertrand PHYSIOLOGIE
31. GIRAL Philippe ENDOCRINOLOGIE/MÉTABOLISME
32. GOLMARD Jean-Louis BIOSTATISTIQUES
33. GOSSEC Laure RHUMATOLOGIE
34. GUIHOT THEVENIN Amélie IMMUNOLOGIE
35. HABERT Marie-Odile BIOPHYSIQUE
36. HALLEY DES FONTAINES Virginie SANTÉ PUBLIQUE
37. HUBERFELD Gilles EPILEPSIE - CORTEX
38. KAHN Jean-François PHYSIOLOGIE
39. KARACHI AGID Carine NEUROCHIRURGIE
40. LACOMBLEZ Lucette PHARMACOLOGIE
41. LACORTE Jean-Marc UMRS 939
42. LAURENT Claudine PSYCHOPATHOLOGIE DE L’ENFANT/ADOLESCENT
43. LE BIHAN Johanne INSERM U 505
44. MAKSUD Philippe BIOPHYSIQUE
45. MARCELIN-HELIOT Anne Geneviève VIROLOGIE
46. MAZIERES Léonore RÉÉDUCATION FONCTIONNELLE
20
47. MOCHEL Fanny GÉNÉTIQUE / HISTOLOGIE (stagiaire)
48. MORICE Vincent BIOSTATISTIQUES
49. MOZER Pierre UROLOGIE
50. NGUYEN-QUOC Stéphanie HEMATOLOGIE CLINIQUE
51. NIZARD Jacky GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE
52. PIDOUX Bernard PHYSIOLOGIE
53. POITOU BERNERT Christine NUTRITION
54. RAUX Mathieu ANESTHESIE (stagiaire)
55. ROSENHEIM Michel EPIDEMIOLOGIE/SANTE PUBLIQUE
56. ROSENZWAJG Michelle IMMUNOLOGIE
57. ROUSSEAU Géraldine CHIRURGIE GENERALE
58. SAADOUN David MEDECINE INTERNE (stagiaire)
59. SILVAIN Johanne CARDIOLOGIE
60. SIMON Dominique ENDOCRINOLOGIE/BIOSTATISTIQUES
61. SOUGAKOFF Wladimir BACTÉRIOLOGIE
62. TEZENAS DU MONTCEL Sophie BIOSTATISTIQUES et INFORMATIQUE
MEDICALE
63. THELLIER Marc PARASITOLOGIE
64. TISSIER-RIBLE Frédérique ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES
65. WAROT Dominique PHARMACOLOGIE
21
Année universitaire 2012/2013
Maîtres de Conférences des Universités – Praticiens Hospitaliers
UFR Médicale Pierre et Marie CURIE – Site SAINT-ANTOINE
1. ABUAF Nisen HÉMATOLOGIE/IMMUNOLOGIE - Hôpital TENON
2. AIT OUFELLA Hafid RÉANIMATION MÉDICALE – Hôpital SAINT-ANTOINE
3. AMIEL Corinne VIROLOGIE –Hôpital TENON
4. BARBU Véronique INSERM U.680 - Faculté de Médecine P. & M. CURIE
5. BERTHOLON J.F. EXPLORATIONS FONCTIONNELLES – Hôpital SAINT-ANTOINE
6. BILHOU-NABERA Chrystèle GÉNÉTIQUE – Hôpital SAINT-ANTOINE
7. BIOUR Michel PHARMACOLOGIE – Faculté de Médecine P. & M. CURIE
8. BOISSAN Matthieu BIOLOGIE CELLULAIRE – Hôpital SAINT-ANTOINE
9. BOULE Michèle PÔLES INVESTIGATIONS BIOCLINIQUES – Hôpital TROUSSEAU
10. CERVERA Pascale ANATOMIE PATHOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
11. CONTI-MOLLO Filomena Hôpital SAINT-ANTOINE
12. COTE François Hôpital TENON
13. DECRE Dominique BACTÉRIOLOGIE/VIROLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
14. DELHOMMEAU François HEMATOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
15. DEVELOUX Michel PARASITOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
16. ESCUDIER Estelle DEPARTEMENT DE GENETIQUE – Hôpital TROUSSEAU
17. FAJAC-CALVET Anne HISTOLOGIE/EMBRYOLOGIE – Hôpital TENON
18. FARDET Laurence MEDECINE INTERNE/HORLOGE 2 – Hôpital SAINT-ANTOINE
19. FERRERI Florian PSYCHIATRIE D’ADULTES – Hôpital SAINT-ANTOINE
22
20. FLEURY Jocelyne HISTOLOGIE/EMBRYOLOGIE – Hôpital TENON
21. FOIX L’HELIAS Laurence Hôpital TROUSSEAU (Stagiaire)
22. FRANCOIS Thierry PNEUMOLOGIE ET REANIMATION – Hôpital TENON
23. GARCON Loïc HÉPATO GASTRO-ENTEROLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
24. GARDERET Laurent HEMATOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
25. GAURA SCHMIDT Véronique BIOPHYSIQUE – Hôpital SAINT-ANTOINE
26. GEROTZIAFAS Grigorios HEMATOLOGIE CLINIQUE – Hôpital TENON
27. GONZALES Marie GENETIQUE ET EMBRYOLOGIE – Hôpital TROUSSEAU
28. GOZLAN Joël BACTERIOLOGIE/VIROLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
29. GUEGAN BART Sarah DERMATOLOGIE – Hôpital TENON
30. GUITARD Juliette PARASITOLOGIE/MYCOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
31. HENNO Priscilla PHYSIOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
32. JERU Isabelle SERVICE DE GENETIQUE – Hôpital TROUSSEAU
33. JOHANET Catherine IMMUNO. ET HEMATO. BIOLOGIQUES – Hôpital SAINT-
ANTOINE
34. JOSSET Patrice ANATOMIE PATHOLOGIQUE – Hôpital TROUSSEAU
35. JOYE Nicole GENETIQUE – Hôpital TROUSSEAU
36. KIFFEL Thierry BIOPHYSIQUE ET MEDECINE NUCLEAIRE – Hôpital SAINT-
ANTOINE
37. LACOMBE Karine MALADIES INFECTIEUSES – Hôpital SAINT-ANTOINE
38. LAMAZIERE Antonin POLE DE BIOLOGIE – IMAGERIE – Hôpital SAINT-
ANTOINE
39. LASCOLS Olivier INSERM U.680 – Faculté de Médecine P. & M. CURIE
40. LEFEVRE Jérémie CHIRURGIE GENERALE – Hôpital SAINT-ANTOINE (Stagiaire)
41. LESCOT Thomas ANESTHESIOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE (Stagiaire)
23
42. LETAVERNIER Emmanuel EXPLORATIONS FONCTIONNELLES MULTI. – Hôpital
TENON
43. MAUREL Gérard BIOPHYSIQUE /MED. NUCLEAIRE – Faculté de Médecine P.& M.
CURIE
44. MAURIN Nicole HISTOLOGIE – Hôpital TENON
45. MOHAND-SAID Saddek OPHTALMOLOGIE – Hôpital des 15-20
46. MORAND Laurence BACTERIOLOGIE/VIROLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
47. PARISET Claude EXPLORATIONS FONCTIONNELLES – Hôpital TROUSSEAU
48. PETIT Arnaud Hôpital TROUSSEAU (Stagiaire)
49. PLAISIER Emmanuelle NEPHROLOGIE – Hôpital TENON
50. POIRIER Jean-Marie PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Hôpital SAINT-ANTOINE
51. RAINTEAU Dominique INSERM U.538 – Faculté de Médecine P. & M. CURIE
52. SAKR Rita GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE – Hôpital TENON (Stagiaire)
53. SCHNURIGERN Aurélie LABORATOIRE DE VIROLOGIE – Hôpital TROUSSEAU
54. SELLAM Jérémie RHUMATOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
55. SEROUSSI FREDEAU Brigitte DEPARTEMENT DE SANTE PUBLIQUE – Hôpital
TENON
56. SOKOL Harry HEPATO/GASTRO – Hôpital SAINT-ANTOINE
57. SOUSSAN Patrick VIROLOGIE – Hôpital TENON
58. STEICHEN Olivier MEDECINE INTERNE – Hôpital TENON
59. SVRCEK Magali ANATOMIE ET CYTO. PATHOLOGIQUES – Hôpital SAINT-
ANTOINE
60. TANKOVIC Jacques BACTERIOLOGIE/VIROLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
61. THOMAS Ginette BIOCHIMIE – Faculté de Médecine P. & M. CURIE
62. THOMASSIN Isabelle RADIOLOGIE – Hôpital TENON
63. VAYLET Claire MEDECINE NUCLEAIRE – Hôpital TROUSSEAU
24
64. VIGOUROUX Corinne INSERM U.680 – Faculté de Médecine P. & M. CURIE
65. VIMONT-BILLARANT Sophie BACTERIOLOGIE – Hôpital TENON
66. WEISSENBURGER Jacques PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Faculté de Médecine P.
& M. CURIE
25
Au moment d’être admise à exercer la médecine, je promets et je jure d’être fidèle aux lois
de l’honneur et de la probité.
Mon premier souci sera de rétablir, de préserver ou de promouvoir la santé dans tous ses
éléments, physiques et mentaux, individuels et sociaux.
Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volonté, sans aucune
discrimination selon leur état ou leurs convictions. J’interviendrai pour les protéger si elles sont
faibles, vulnérables ou menacées dans leur intégrité ou leur dignité. Même sous la contrainte, je ne
ferai pas usage de mes connaissances contre les lois de l’humanité.
J’informerai les patients des décisions envisagées, de leurs raisons et de leurs conséquences.
Je ne tromperai jamais leur confiance et n’exploiterai pas le pouvoir hérité des circonstances
pour forcer les consciences.
Je donnerai mes soins à l’indigent et à quiconque me les demandera. Je ne me laisserai pas
influencer par la soif du gain ou la recherche de la gloire.
Admise dans l’intimité des personnes, je tairai les secrets qui me seront confiés. Reçue à
l’intérieur des maisons, je respecterai les secrets des foyers et ma conduite ne servira pas à
corrompre les mœurs.
Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement les agonies. Je
ne provoquerai jamais la mort délibérément.
Je préserverai l’indépendance nécessaire à l’accomplissement de ma mission. Je
n’entreprendrai rien qui dépasse mes compétences. Je les entretiendrai et les perfectionnerai pour
assurer au mieux les services qui me seront demandés.
J’apporterai mon aide à mes confrères ainsi qu’à leurs familles dans l’adversité.
Que les hommes et mes confrères m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses ;
que je sois déshonorée et méprisée si j’y manque.
26
Table des matières
LISTE DES TABLEAUX 28
LISTE DES FIGURES 28
LISTE DES DOCUMENTS EN ANNEXE 28
GLOSSAIRE DES ABREVIATIONS 29
INTRODUCTION 30
CONTEXTE GENERAL 30
ÉTAT DES LIEUX DE LA CONSOMMATION DES AVK EN FRANCE 31
ETAT DES LIEUX DES ANTIFONGIQUES EN FRANCE 32
IATROGENIE ET ANTIVITAMINE K : UN ENJEU MAJEUR DE SANTE PUBLIQUE 33
EFFET DES TRAITEMENTS PAR AF SYSTEMIQUES SUR LES AVK 33
PREMIERE PARTIE : MISE AU POINT SUR LES AVK ET LES COUMARINIQUES 35
DECOUVERTE ET HISTORIQUE CONCERNANT LA VITAMINE K 35
LES COUMARINIQUES 35
LE CYCLE DE LA VITAMINE K ET LA PHARMACODYNAMIE DE LA WARFARINE 36
PHARMACOLOGIE DES COUMARINIQUES 39
LA PHARMACOCINETIQUE DE LA WARFARINE 42
FACTEURS INTERVENANT DANS LA MODIFICATION DE LA REPONSE THERAPEUTIQUE SOUS AVK 43
DEUXIEME PARTIE : MISE AU POINT SUR LES ANTIFONGIQUES 45
HISTOIRE DES ANTIFONGIQUES ET FAMILLES DES ANTIFONGIQUES 45
LES MYCOSES CUTANEO-MUQUEUSES 48
ANTIFONGIQUES LOCAUX A VISEE DERMATOLOGIQUE 50
ANTIFONGIQUES LOCAUX BUCCAUX 51
ANTIFONGIQUES LOCAUX A VISEE GYNECOLOGIQUE 51
MATERIEL ET METHODE 52
MATERIEL 52
METHODE 52
ANALYSE 54
INTERACTION 55
ANALYSES STATISTIQUES 58
RESULTATS 59
LA SELECTION 59
27
LE COEFFICIENT KAPPA DE COHEN 61
ANALYSE DES ARTICLES AVEC ABSTRACT 63
ANALYSE DES ARTICLES SANS ABSTRACT 67
DISCUSSION 72
PHYSIOPATHOLOGIE DE L’INTERACTION 75
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES ET CYTOCHROMES 76
LE MECANISME DE PENETRATION CUTANEO-MUQUEUSE DE L’AFL 77
BIAIS ET LIMITES 80
CONCLUSION 82
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 83
ANNEXES 88
RESUME 100
28
Liste des tableaux
1 : Les AVK commercialisés en France
2 : Les critères de causalité
3 : Tableau de contingence de l’étape 1
4 : Tableau de contingence de l’étape 2
5 et 8 : Interaction entre le traitement coumarinique et l’AFL
6 et 9 : Réponse thérapeutique et classification de l’intensité de l’effet potentialisateur de
l’anticoagulation
7 et 10 : Le niveau de causalité
11 : Liste des AFL les plus fréquemment utilisés et leurs poids moléculaires
Liste des figures
1 : Le cycle de la vitamine K d’après Stafford et al dans le « Journal of Thrombosis and
Haemostasis » 2005
2 : Schéma simplifié de la coagulation d’après Le Bonniec B dans «médecine/sciences» 2004
3 : La pharmacocinétique de la warfarine d’après Ageno et al dans « Chest » 2012
4 : Cible des antifongiques sur la biosynthèse de l’ergostérol d’après Faure S dans
« Actualités pharmaceutiques » 2009
5 : Le diagramme de flux (« flow-chart »)
6 : Les caractéristiques de la barrière de pénétration cutanée estimée, pour peau normale
(N), peau avec dermatite atopique (DA), muqueuse (M) et peau traitée par ultra-
sons/phonophorèse (US), selon Bos JD et Meinardi MMHM dans « Experimental
Dermatology » 2000
Liste des documents en annexe
1 : Antifongiques locaux à visée dermatologique, buccaux, à visée dermatologique
2 : Classement des 30 groupes génériques les plus utilisés en ville en quantités en 2011
3 : La requête utilisée sur Pubmed
4 : La grille de lecture générale pour articles avec abstract
5 : La grille de lecture générale pour articles sans abstract
29
Glossaire des abréviations
ACFA : arythmie complète par fibrillation auriculaire
AF : antifongiques
AFL : antifongiques locaux
AVC : accident vasculaire cérébral
AVK : antivitamines K
CRPV : Réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance
CYP1A2, CYP2C19, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, CYP2D6, CYP51 : isoenzymes du
cytochrome P450
CYP450 : cytochrome P450
EP : embolie pulmonaire
FII, FVII, FIX, FX ; FV, FVIII, FXI : facteurs de la coagulation
FIIa, FVa, FVIIa, FVIIIa, FIXa, FXa : facteurs activés de la coagulation
FT : facteur tissulaire
H/h : heure
INR : « international normalized ratio »
J/j : jour
K : vitamine K1 quinone
KH2 : vitamine K1 hydroquinone / forme réduite de la vitamine K1
KO : vitamine K1 époxyde
LP : libération prolongée
M : mois
NADH / NADPH : nicotinamide adénine dinucléotide / nicotinamide adénine dinucléotide
phosphate
PIVKA : « protein induced by vitamin K antagonists »
pd : pendant
PFC : plasma frais congelé
PM : poids moléculaire
po : per os
PPSB : complexe prothrombinique (prothrombine, proconvertine, facteur Stuart, facteur
antihémophilique B)
URCAM : Union Régionale des Caisses d’Assurance Maladie
USI : Unité des Soins Intensifs
VKOR : « vitamin K oxide reductase » / vitamine K époxyde-réductase
VKORC1 : complexe 1 de VKOR
VPM : valvuloplastie mitrale
30
Introduction
Contexte général
Les antivitamines K (AVK) sont fréquemment prescrits et sont des traitements
majoritairement indiqués dans le cadre d’un traitement en situation chronique, en effet cela
représente environ 80 % de ces prescriptions. Ainsi, les indications validées par des études
cliniques ou à titre d’expert sont les suivantes :
- dans le cadre des cardiopathies emboligènes pour prévention des complications
thrombo-emboliques en rapport avec certains troubles du rythme auriculaire (fibrillation
auriculaire, flutter, tachycardie atriale), des valvulopathies mitrales, les prothèses valvulaires
- ou la prévention des complications thrombo-emboliques dues à des infarctus du myocarde
compliqués, par un thrombus mural, une dysfonction ventriculaire gauche sévère, ou une
dyskinésie emboligène, et en relais de l’héparine.
- enfin le traitement des thromboses veineuses profondes et de l’embolie pulmonaire ainsi
que la prévention de leurs récidives, également en relais de l’héparine.
En 2011, selon l’analyse de l’échantillon généraliste des bénéficiaires du régime général de
l’Assurance-Maladie, environ 1,8 % de la population française affiliée au régime général de la
sécurité sociale a perçu au moins un remboursement au titre d’une prescription d’AVK, ce
qui permet d’estimer, par extrapolation, à plus d’un million le nombre de sujets qui ont pris
31
un AVK en 2011 (1). En France, contrairement au niveau mondial, l’AVK le plus utilisé est
représenté par la fluindione, il concerne ainsi 81,4 % des bénéficiaires. Mais la warfarine
reste la molécule la plus étudiée au niveau mondial. Les sujets âgés de 75 ans et plus sont les
plus exposés au traitement AVK, avec près de 12 % des sujets de cette tranche d’âge traités
en 2011, 13,3% des sujets âgés de 65 ans et plus ont été exposés au moins une fois à un
anticoagulant en 2011 (2).
État des lieux de la consommation des AVK en France
Tableau1:LesAVKcommercialisésenFrance
Famille Dénomination Nomcommercial Indicationspharmacologique commune
internationale
Sintrom4mg °Cardiopathiesemboligènes:préventiondescomplicationsthrombo-emboliquesen
Minisintrom1mg rapportaveccertainstroublesdurythmeauriculaire(fibrillationsauriculaires,flutter,tachycardieatriale),certainesvalvulopathiesmitrales,lesprothèsesvalvulaires
Coumadine2mg °Préventiondescomplicationsthrombo-emboliquesdesinfarctusdumyocardeCoumadine5mg emboligènecompliqués:thrombusmural,dysfonctionventriculairegauchesévère,
dyskinésieemboligène
Dérivéde Fluindione Previscan20mg °Traitementdesthrombosesveineusesprofondesetdel'emboliepulmonaireainsiquel'indanedione lapréventiondeleursrécidives
Acenocoumarol
Warfarine
Coumariniques
Les ventes d’AVK augmentent régulièrement, elles ont ainsi presque doublé sur les dix
dernières années passant de 7,5 millions de boîtes en 2000 à 13,8 millions de boîtes en 2010
(1).
Il s’agit d’une prescription éminemment extra hospitalière, selon l’état des lieux qui a été
réalisé au 2ème semestre 2002 par l’Union Régionale des Caisses d’Assurance Maladie
32
(URCAM) Île-de-France, à partir d’un échantillon tiré au sort de 1954 patients, la prescription
d’AVK provient pour 79% de médecins généralistes (3).
Etat des lieux des antifongiques en France
Les mycoses superficielles (cutanées, cutanéo muqueuses ou muqueuses) sont des
affections extrêmement fréquentes. Ainsi elles peuvent toucher 10 à 15% de la population
française. La prescription d’antifongiques (AF) à usage topique est donc fréquente en
particulier en médecine générale et libérale. A titre d’exemple, l’econazole, un antifongique
azolé à usage topique, figure dans le classement des 30 génériques (annexe 2) les plus
utilisés en ville en 2011 (4). Vingt-deux virgule huit pour cent des obèses sont atteints de
mycoses cutanéomuqueuses (5). Les onychomycoses représentent 50 % des onychopathies.
L’enquête prospective nationale auprès de 1 300 médecins généralistes sur l’ensemble de la
France et publiée dans la revue Exercer, montre que chez les plus de 18 ans, la prévalence
des onychomycoses est de 16,5 % (IC95=16,1-17,4) (6). Les mycoses cutanéomuqueuses
représentent enfin le premier motif de consultation en gynécologie en France, comme à
l'étranger, on estime, par exemple, que les mycoses vaginales touchent 10 % à 20 % des
femmes en période d'activité génitale (7).
33
Iatrogénie et antivitamine K : un enjeu majeur de santé publique
Le risque iatrogénique est un problème de santé publique en France et tout particulièrement
en ce qui concerne les AVK car ils représentent la première cause d'accidents
médicamenteux (8). Ainsi, selon l'enquête réalisée en 1998 par le Réseau des Centres
Régionaux de Pharmacovigilance (CRPV), les accidents hémorragiques dus aux AVK sont au
premier rang des accidents iatrogènes. Ils sont à l’origine de 17 000 hospitalisations par an,
soit 13% des hospitalisations annuelles pour effets indésirables d’origine médicamenteuse.
Le nombre d’accidents mortels liés aux hémorragies sous AVK est estimé entre 5000 et 6000
par an (9). Les manifestations hémorragiques, qui sont directement en lien avec le
mécanisme d'action de ces molécules, représentent donc la principale complication liée au
traitement. Elles peuvent se présenter dans les cas les plus graves sous la forme
d'hémorragies ou hématomes intracérébraux, hématomes du psoas, hémorragies intra-
abdominales ou digestives, hémorragies interarticulaires. Dans les cas les plus graves ces
hémorragies vont justifier un support transfusionnel et conduire à l'arrêt définitif des
traitements anticoagulants.
Effet des traitements par AF systémiques sur les AVK
La potentialisation de l’effet anticoagulant des AVK par les traitements AF par voie
systémique est connue, via l’inhibition du métabolisme hépatique des AVK par le
34
cytochrome P450 (10). Mais cet effet systémique peut-il être complètement exclu lors de
l’utilisation locale des AF ?
Tenant compte de la fréquence de prescription en médecine générale de ces deux
traitements, de la diffusion systémique possible des AFL et donc de la possibilité d’un impact
sur les AVK des AF locaux, avec une majoration potentielle du risque hémorragique, il est
apparu pertinent de faire une analyse et une revue systématique de la littérature centrée
sur une éventuelle interaction entre les coumariniques et les AFL, et un effet systémique de
l’utilisation des AF lors d’une administration par voie strictement cutanée et/ou muqueuse.
35
Première partie : mise au point sur les AVK et les coumariniques
Découverte et historique concernant la vitamine K
La vitamine K a été découverte en 1929 par le biochimiste danois, Carl Henrik Dam qui
observa que les poussins soumis à un régime pauvre en graisse mourraient d’hémorragie. Il
fit alors la découverte d’une nouvelle vitamine liposoluble, différente du cholestérol,
impliquée dans la coagulation, nommée en danois « Koagulation-Vitamin » traduit en
français par « vitamine K » (11).
En 1938, collaborant avec le chimiste suisse Paul Kasser, Dam obtint un extrait quasi pur de
vitamine K, préparé à partir de la luzerne, appelée grand trèfle, une plante de la famille des
Fabacées. Le chimiste américain Edward Adelbert Doisy réussit ensuite à la synthétiser.
Cette découverte value à Dam et Doisy le prix Nobel de physiologie ou de médecine en 1943
(12).
Les coumariniques
Dans les années 20, le bétail du Dakota du nord aux Etats-Unis et d’Alberta au Canada,
mourrait d’hémorragies sévères suite à l’ingestion de trèfle doux avarié. Cette nouvelle
maladie nommée « maladie du trèfle doux » a été décrite pour la première fois par deux
vétérinaires, Schofield et Roderick.
En 1939, K.P.Link, un agronome et biochimiste américain, isola pour la première fois le
dicoumarol du trèfle doux. Le travail du laboratoire de Link aboutit à la synthèse d’un
36
anticoagulant hydrosoluble et plus puissant nommé warfarine, en l’honneur du Wisconsin
Alumni Research Foundation qui soutenait la recherche de Link. Link émit l’hypothèse que la
vitamine K pouvait inhiber l’action du dicoumarol (13), devenant ainsi un antivitamine K. La
warfarine est actuellement l’AVK le plus utilisé dans le monde. La surveillance de l’effet
thérapeutique des AVK est effectuée par la mesure de l’International Normalized Ratio (INR).
Le cycle de la vitamine K et la pharmacodynamie de la warfarine
La vitamine K est une vitamine liposoluble. Il en existe deux formes principales : la
phytoménadione (du grec plante) ou phylloquinone (du grec feuille), ou vitamine K1, qui
provient principalement des légumes verts, et la ménaquinone, ou vitamine K2, qui est
produite par des bactéries dans le côlon ou qui apparaît dans certains aliments à la suite
d'un processus de fermentation (fromage, miso) (3).
La vitamine K1 intervient plus directement dans le processus de la coagulation tandis que la
vitamine K2 agit plutôt sur la calcification des tissus mous. La vitamine K3 (ménadione) est
une forme synthétique de vitamine K.
A noter que la vitamine K administrée comme antidote de l’effet anticoagulant des AVK est
de la vitamine K1.
La vitamine K absorbée arrive au foie sous forme de quinone doit être réduite pour pouvoir
être activée. La principale voie de réduction est celle de la «vitamine K époxyde réductase »
37
(VKOR). Cette protéine est la cible des anticoagulants oraux et c'est elle qui est donc inhibée
chez les patients traités par les AVK (3).
Sur le plan moléculaire, quatre composants clés sont nécessaires pour l’étape de γ -
carboxylation : le précurseur de la protéine vitamine K-dépendante, deux enzymes situées
du niveau de la membrane du réticulum endoplasmique que sont la γ -glutamyl carboxylase
et le VKOR, et la vitamine K à l’état réduit ou hydroquinone (KH2).
La forme quinone de la vitamine K (vitamine K) apportée par l’alimentation n’est pas
directement utilisable mais nécessite une réduction préalable en KH2 pour être active.
Lors de la réaction de γ -carboxylation, la forme réduite (KH2) est convertie en forme
époxyde (KO), laquelle est recyclée en forme K sous l’action d’une sous-unité de VKOR
(VKORC1) dithiol-dépendante, puis en forme KH2 sous l’action de VKOR ou d’une autre
vitamine K réductase.
Le gène de la sous-unité VKORC1 a été identifié en février 2004 par deux équipes, une
équipe allemande et une équipe américaine, et publiée dans le même numéro de la revue
Nature, comme l’une des cibles pharmacologiques des AVK (14).
Au niveau hépatique, la forme quinone (K), mais non la forme époxyde (KO), peut être
également réduite par une deuxième voie qui a été mise en évidence, chez le rat (15) et chez
l’homme (16). Cette voie ferait intervenir une ou plusieurs déshydrogénases hépatiques
38
capables d’utiliser à la fois le NADH et le NADPH, parmi le DT-diaphorase NADH dépendant,
pour la réduction de la vitamine K.
Il s’agit d’une voie alternative qui n’est pas inhibée par la warfarine mais qui est activée par
la vitamine K1, ce qui explique l’activité antidote de la vitamine K1 administrée en cas de
surdosage par AVK ou lors de fortes concentrations de vitamine K au niveau hépatique.
Figure 1 (14) : Le cycle de la vitamine K d’après Stafford et al dans le « Journal of Thrombosis
and Haemostasis » 2005 (17)
K : vitamine K1 quinone ; KH2 : vitamine K1 hydroquinone ; KO : vitamine K1 époxyde ;
VKORC1 : vitamine K époxyde-réductase
39
Les AVK, dont fait partie la warfarine, bloquent le cycle de la vitamine K au niveau du
VKORC1 réduisant KO en K, puis au niveau de la deuxième étape de réduction de K en KH2.
Ce processus conduit ainsi à la synthèse de facteurs procoagulants non fonctionnels (II, VII,
IX et X) : les PIVKA ou « protein-induced by vitamin K antagonists ».
La difficulté du maniement des AVK est liée à une marge thérapeutique étroite de cette
classe de médicaments et également à une grande variabilité inter- et intra-individuelle de la
réponse au traitement. Celle-ci est appréciée par la mesure de l’International Normalized
Ratio ou INR qui est donc sensible au déficit en FII, FVII et FX.
Pharmacologie des coumariniques
Le mécanisme d’action des coumariniques repose sur le blocage de l’effet de la vitamine K,
qui est nécessaire à la synthèse des facteurs de la coagulation vitamine K-dépendants :
facteurs II, VII, IX et X ainsi que des inhibiteurs : la protéine C et la protéine S.
40
FXI
FT-FVIIa
FVIII FVIIIa FIXa FIX
FVIIIa-FIXa
FXa FXFV FVa
FVa-FXa
Thrombine Prothrombine
FXIa
Fibrine Brèchevasculaire
FVIIa
FT
Fibrinogène
Figure 2 (18) : Schéma simplifié de la coagulation d’après Le Bonniec B dans
«médecine/sciences» 2004
Prothrombine, FVII, FIX, FX ; FV, FVIII, FXI : facteurs de la coagulation ;
FIIa, FVa, FVIIa, FVIIIa, FIXa, FXa : facteurs activés de la coagulation ;
FT : facteur tissulaire
C’est en exposant le facteur tissulaire (FT), un cofacteur membranaire qui n’est
normalement pas en contact avec le sang, que la brèche vasculaire déclenche la cascade de
la coagulation. Le facteur VII (FVII) est inactif sans le FT, mais lorsqu’il est lié à son cofacteur,
41
il active deux des pro-enzymes de la cascade : le facteur IX (FIX) en FIXa et le facteur X (FX)
en FXa. FIXa et FXa se lient aux facteurs VIIIa (FVIIIa) et Va (FVa), leurs cofacteurs respectifs,
ce qui entraîne une amplification du signal initial. Le produit final de la cascade est la fibrine
qui se polymérise et va ainsi pourvoir colmater la brèche vasculaire.
Sur la figure 2, les flèches rouges représentent les réactions enzymatiques se produisant
durant la cascade. Ces réactions ont principalement lieu à la surface des plaquettes
sanguines.
L’arrimage aux plaquettes des facteurs dit « vitamine K-dépendants », en bleu, est assuré
par leur domaine amino-terminal, constitué de résidus glutamates qui sont convertis en
résidus carboxyglutamates après γ-carboxylation, activant ainsi les facteurs de la coagulation
« vitamine K-dépendants ».
Les protéines C et S, qui sont également vitamine K-dépendantes, sont elles impliquées dans
la voie anticoagulante qui participe à l’arrêt de la cascade après colmatage de la brèche
vasculaire. Ainsi, par cette voie, la warfarine, en bloquant la γ-carboxylation des protéines
vitamine K-dépendantes, fragilise la cascade de la coagulation.
42
La pharmacocinétique de la warfarine
Acideglutamiquedes
facteursdecoagulation
Acidecarboxyglutamiquedes
facteursdecoagulation
KH2 KO
warfarine
CYP2C9 CYP1A2
CYP3A4
γ-carboxylase
warfarine-
S
warfarine-
R
VKORC1
Figure 3 (19) : La pharmacocinétique de la warfarine d’après Ageno et al dans « Chest » 2012
CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4 : isoenzymes du cytochrome P450
La warfarine est un mélange racémique de deux énantiomères en quantités égales des
warfarine-R et warfarine-S. L’effet anticoagulant de la warfarine-S est 3 à 5 fois plus
puissant. La warfarine est très hydrosoluble, est rapidement absorbée par le tube digestif et
a une forte biodisponibilité; la concentration maximale est atteinte 90 minutes après
administration. La demi-vie est de 36 à 42 heures (-R à 45h et –S à 29h). Dans le plasma, elle
est fortement liée à l’albumine à 97%.
43
Les deux énantiomères sont métabolisés au niveau du foie par 2 voies différentes :
- la warfarine-S est oxydée par des enzymes du cytochrome, majoritairement (à 90%) par
l’enzyme CYP2C9 du cytochrome P450, et peu par le CYP3A4.
- la warfarine-R est métabolisée à 60% par le cytochrome P450 (les deux enzymes CYP1A2 et
CYP3A4 de ce cytochrome et à moindre degré par le CYP2C19).
Le reste des deux isomères est soumis à une réduction à des alcools inactifs. L’activité
hépatique du CYP2C9 est l’un des facteurs déterminants majeurs de la variabilité de la
réponse thérapeutique sous warfarine (19).
Facteurs intervenant dans la modification de la réponse thérapeutique sous AVK
Il est connu depuis longtemps que la dose à l’équilibre des AVK est influencée par différents
facteurs acquis, parmi lesquels les facteurs démographiques (l’âge, le sexe, l’indice de masse
corporelle), le régime alimentaire, les comorbidités, les affections intercurrentes aiguës, les
médicaments associés. Un régime restreint en apports de vitamine K a été conseillé par le
passé aux patients traités par AVK, mais il a été démontré récemment que la restriction
drastique en vitamine K favorise le déséquilibre de l’anticoagulation et a des conséquences
sur le métabolisme osseux (20,21). Les patients dont les apports de base sont pauvres en
vitamine K, avant traitement, ont une sensibilité accrue aux AVK avec majoration du risque
hémorragique au début du traitement (21). Il a été montré en outre que les sujets possédant
44
au moins un variant allélique du CYP2C9 impliqué dans le métabolisme des dérivés
hépariniques avaient une sensibilité supérieure à la warfarine (14).
Dans une étude publiée en 2005 d’Andrea et al (22) le premier polymorphisme au sein du
gène VKORC1 a été identifié, comme facteur influençant la dose quotidienne moyenne à
l’équilibre. Des haplotypes de VKORC1 ont été identifiés par Rieder et al en 2005 (23),
comme influençant la dose d’AVK à l’équilibre.
Plus de 50 % de la variabilité de la dose à l’équilibre est liée à l’âge et aux polymorphismes
génétiques.
Selon les dernières études, les polymorphismes de CYP2C9 et de VKORC1 expliquent 30 à
40% de la variabilité individuelle de la dose à l’équilibre de la warfarine. Ainsi dans l’avenir,
des schémas posologiques de la warfarine incluant les caractéristiques du patient, y compris
pharmacogénétiques (CYP2C9 et VKORC1), pourraient être proposés lors de l’initiation d'un
traitement (14).
Parmi les traitements susceptibles d'interagir avec les AVK, on compte les antifongiques.
Ainsi la potentialisation de l’effet anticoagulant des AVK coumariniques par les antifongiques
azolés à usage systémique est bien connue, mais celle causée par l’application cutanée d’un
45
antifongique azolé l’est moins. Bien que la résorption des antifongiques cutanés soit faible,
de l’ordre de 0,5 à 2 % par exemple pour l’econazole crème par voie cutanée (Vidal 2013) et
de 1,4% pour le miconazole par voie vaginale (24), l’apparition d’un effet systémique ne peut
être complètement exclu.
Deuxième partie : mise au point sur les antifongiques
Histoire des antifongiques et familles des antifongiques
L’histoire des antifongiques débute en 1939 avec la découverte de la griséofulvine, puis
s’ensuit celle de la famille des polyènes avec la nystatine et l’amphotéricine B, issues de
Streptomyces sp. La nystatine, a été découverte en 1950 par Elizabeth Lee Hazen et Rachel
Fuller Brown (25). C’est un antifongique de contact de la famille des polyènes, extrait de
culture de Streptomyces noursei, indiqué dans le traitement des candidoses buccales,
pharyngées, digestives, vaginales et cutanées. Les polyènes agissent en augmentant la
perméabilité cellulaire en se liant à l’ergostérol.
En 1957, la 5-fluorocytosine est commercialisée en France, et un an plus tard apparaît la
classe des azolés avec le miconazole et l’éconazole. Un quart de siècle plus tard,
apparaissent de nouveaux produits : le kétoconazole (1983), le groupe des triazolés avec le
fluconazole en 1990 et l’itraconazole en 1993. Par la suite, de nouvelles formes galéniques
46
de l’amphotéricine B sont commercialisées : les complexes phospholipidiques (1997) et les
formes liposomales (1998) améliorant la tolérance rénale et permettant l’administration de
doses plus élevées de ce principe actif.
AcétylcoA
Hydroxy-méthyl-glutamylcoA
Acidemévalonique
ê
Squalène
2,3-oxydosqualène
Lanostérol
1,4-déméthyl-lanostérol
Desmostérol
Ergostérol
Membranesanimales Paroifongique
ê
ê
ê
ê
ê
ê
ê
ê
ê
Cholestérol
Fécostérol
ê ê
Terbinafine
Azolés
AmphotéricineB
Squalèneépoxydase
14α-déméthylase
Amorolfine
Figure 4 (26) : Cible des antifongiques sur la biosynthèse de l’ergostérol d’après Faure S dans
« Actualités pharmaceutiques » 2009
47
Les azolés peuvent être divisés en sous-groupes: les imidazolés et les triazolés. Tous les
azolés ont le même mécanisme d’action : l’inhibition de l’enzyme lanostérol 14α-
déméthylase, CYP450 dépendante.
Le premier antifongique imidazolé à usage topique, le chlormidazole, a été développé en
1959 (27). Depuis, le nombre d’antifongiques de cette famille a augmenté.
Les allylamines agissent en inhibant la squalène époxydase. La terbinafine est une allylamine
commercialisée en 1995. Les dérivés de benzylamine allylamine-like ont une structure, un
mécanisme d’action et une activité similaires aux allylamines. Les hydroxypiridones, comme
le ciclopirox, ont une activité fongicide qui repose sur l'inhibition de l'absorption par les
cellules fungiques de certaines substances (ions métalliques, ions phosphates et potassium).
Le ciclopirox s'accumule dans la cellule fongique, dans laquelle il se lie irréversiblement à
certaines structures comme la membrane cellulaire, les mitochondries, les ribosomes ou les
microsomes (Vidal 2014).
Les dérivés de la morpholine, telle que l’amorolfine, inhibent deux enzymes intervenant
dans la transformation du zymostérol en ergostérol, impliquées dans les dernières étapes de
la synthèse de l’ergostérol.
48
En 2001, une nouvelle classe d’antifongiques vient enrichir l’arsenal thérapeutique : les
échinocandines, dont le premier représentant est la caspofungine. Enfin en 2002, un
nouveau triazolé est commercialisé, le voriconazole et en 2006 le posaconazole. De
nouveaux triazolés sont en phase avancée de développement (28).
La caspofungine est un lipopeptide de la famille des échinocandines, issues de la
fermentation d’un champignon : Glarea lozoyensis. Elle inhibe la synthèse du β-(1,3)-D-
glucane de la paroi cellulaire des champignons comme Candida ou Aspergillus. L’inhibition
de l'enzyme (1,3)-D-glucane synthase représente donc un mécanisme d’action distinct des
autres antifongiques (polyènes et azolés) car il se situe au niveau de la paroi fongique et non
pas sur la membrane fongique (28).
Les mycoses cutanéo-muqueuses
Les mycoses cutanéo-muqueuses sont des infections du revêtement cutané, des muqueuses
ou des ongles, par des champignons pathogènes vrais ou opportunistes (29).
Les mycoses superficielles, qui comprennent les atteintes de la peau, des ongles et des
cheveux, font partie des infections dermatologiques les plus fréquentes. Le succès
thérapeutique de ces infections repose sur un diagnostic fiable qui peut être rapidement
donné au clinicien grâce à l'examen direct réalisé avec un éclaircissant (potasse) et qui sera
suivi de la culture sur milieu de Sabouraud (30). L'identification de l'agent pathogène à l'aide
49
de la culture va guider le clinicien dans le choix du traitement. Le plus souvent un
antifongique topique sera prescrit, mais dans les teignes et les mycoses cutanées ou
unguéales sévères, un traitement par voie orale sera aussi prescrit.
Physiopathologie
Ces infections sont favorisées par une défaillance immunitaire (diabète, corticothérapie
générale, antibiothérapie).
Trois groupes de champignons sont responsables de ces affections :
- les dermatophytes ont une affinité pour la peau et les phanères ;
- les levures (Candida et pityrospores) peuvent toucher la peau, les phanères et les
muqueuses ;
- les moisissures sont responsables d'infections mixtes, d'onychomycoses, mais aussi de
mycoses invasives profondes survenant principalement chez le sujet immunodéprimé.
Epidémiologie
Ce sont des infections très fréquentes, ainsi à titre d’exemple, plus de 20% des obèses seront
atteints de mycoses cutanéomuqueuses. Les onychomycoses représentent 50 % des
onychopathies.
50
Complications
Les mycoses cutanéomuqueuses peuvent être à l'origine de surinfections bactériennes et
d'infections mycosiques systémiques.
Antifongiques locaux à visée dermatologique
Les antifongiques locaux à visée dermatologique peuvent être regroupés en 2 catégories :
- les antifongiques à large spectre, actifs sur les candidas, les dermatophytes, les agents des
pityrosporoses et sur certaines bactéries Gram+
- les antifongiques à spectre étroit
Il n'y a pas de différence d'efficacité prouvée entre les différentes molécules. Le passage
systémique, avec notamment un risque d'interaction induite, est peu probable, mais non
exclu en cas d'application sur des surfaces étendues, une peau lésée ou chez le nourrisson
(29).
Les formes galéniques sont multiples : crème (lésions cutanées, intertrigos inclus, et
muqueuses), poudre (intertrigo), spray-solution (zones pileuses, cuir chevelu), gel (lésions
cutanées et muqueuses), émulsion (mycose des peaux sensibles), solution filmogène
(onychomycose), vernis (onychomycose).
Les imidazolés sont des antifongiques à large spectre qui agissent en inhibant la synthèse de
l'ergostérol, constituant essentiel de la membrane cellulaire du champignon. Les autres
51
antifongiques à large spectre sont la terbinafine, l'amorolfine, le ciclopirox et la
ciclopiroxolamine. Les antidermatophytiques, à spectre étroit, sont l'acide undécylénique et
le tolnaftate.
Antifongiques locaux buccaux
Les antifongiques locaux buccaux qui peuvent être utilisés pour traiter des candidoses
buccales sont l'amphotéricine B, en suspension buvable (3 à 4 bains de bouche par jour), le
miconazole en gel buccal (application de 1 cuillère-mesure chez l'enfant, 2 cuillères-mesure
chez l'adulte, 4 fois par jour, pendant 7 à 14 jours) ou en comprimé gingival muco-adhésif
(chez les patients immunodéprimés) et la nystatine, en suspension buvable (badigeonnage
local 4 à 6 fois par jour).
Antifongiques locaux à visée gynécologique
Les antifongiques locaux à visée gynécologique comprennent essentiellement des
imidazolés, à spectre large. Ils se présentent sous la forme d'ovules ou de capsules vaginales.
Les AFL sont présentés en annexe 1 (29).
52
Matériel et Méthode
Matériel
Cette revue systématique a été réalisée par l’interrogation de la base de données Medline à
travers le site Pubmed. Elle concerne la période 1980 à 2013 et est limitée aux publications
en langue française ou anglaise.
Méthode
La sélection des références au travers de l’interrogation de la base Medline, a été réalisée en
utilisant, comme mots-clés, les termes suivants, (en les traduisant en anglais) : (« MeSH
headings and keywords ») : warfarine (« warfarin »), warfarine/effets indésirables
(« warfarin/adverse effects »), coumariniques (« coumarins »), coumariniques/effets
indésirables (« coumarins/adverse effects »), anticoagulants (« anticoagulants »),
anticoagulants/effets indésirables (« anticoagulants/adverse effects »), antifongiques
(« antifungal agents »), antifongiques/effets indésirables (« antifungal agents/adverse
effects »), anglais (« English »), français (« French »). La requête utilisée lors de
l’interrogation sur Pubmed figure en annexe 3.
Le critère majeur de sélection des articles était l’effet des AFL sur l’activité thérapeutique
des AVK coumariniques.
53
La sélection des références à chacune des trois étapes successives du processus constitutif
de la revue systématique a été réalisée en aveugle par deux juges indépendants.
Lors de la première étape, dite sélection sur titre, les références ont été choisies un jour j,
par les deux juges indépendamment, selon la pertinence du titre. Une décision consensuelle
finale des références à retenir lors de cette première étape a été réalisée lors d’une
rencontre entre les deux juges (séance de consensus « oui/non ») par comparaison de leur
liste respective de sélection initiale de références, avec une phase de discussion sur les
références discordantes.
Puis une deuxième étape de sélection des références, dite sur abstract a eu lieu par les
mêmes 2 juges selon les mêmes modalités qu’à la phase 1 du processus de sélection des
références. Comme à la phase 1, les 2 juges ont réalisé une sélection consensuelle des
références pertinentes in fine (sur abstract à cette étape).
NB : Compte tenu du nombre important d’articles ne comportant pas d’abstract édité, un
additif a été ajouté à la méthode, Il a été décidé de conserver les références sans abstract
disponible et de les traiter en parallèle lors d’une troisième étape consistant en la sélection
54
définitive des articles considérés comme pertinents au regard du sujet traité par la lecture
de l’ensemble de l’article.
La troisième et dernière étape du processus de sélection des références considérées comme
pertinentes pour cette revue systématique a été faite après lecture critique de l’ensemble
des articles (dans leur totalité), encore une fois en aveugle et par les deux mêmes juges.
Encore une fois, une séance de consensus finale a été réalisée.
Analyse
L’analyse des articles a été effectuée grâce à la réalisation d’une grille de lecture de synthèse
générale, conçue avec les items suivants : auteur principal, année de publication, pays
d’étude, type d’article, nombre de patients concernés, âge des patients, molécule d’AFL
concernée, indication de l’AFL, type de topique utilisé, pourcentage de surface corporelle
appliquée d’AFL, posologie d’application, molécule AVK, indication de l’AVK, posologie de
l’AVK, cible thérapeutique de l’AVK (INR cible), type effet potentialisateur/inhibiteur
(« up/down »), effet maximal observé, signes cliniques maximaux observés, réponse
thérapeutique, délai de normalisation, autres interférences, explication de l’effet et
génotype du CYP (si disponible).
55
Interaction
L’interaction a été analysée selon I) l’intensité de l’interaction et II) le niveau de causalité.
I) Classification de l’intensité de l’interaction selon Holbrook et al (31)
L’effet potentialisateur ou inhibiteur d’une interaction a été classé selon l’intensité de l’effet
en majeur, modéré ou mineur.
Une potentialisation majeure a été définie par un décès, une hémorragie grave, ou une
nécessité d’arrêt définitif de l’AVK. Les critères de gravité d’une hémorragie sont : une
hémorragie fatale, de localisation pouvant engager le pronostic vital ou fonctionnel
(intracérébrale, intra-médullaire, oculaire, digestive, péricardique, rétro péritonéale,
intramusculaire avec syndrome de loge, intra-articulaire), une chute de ≥ 2g/dl
d’hémoglobine ou ayant nécessité un support transfusionnel de culots globulaires, ou un
geste hémostatique en milieu hospitalier (3,32).
Un effet potentialisateur modéré signifiait soit que le taux d’INR a entraîné une modification
de posologie de l’AVK, soit que l’INR était supérieur à 5,0, soit que l’INR a augmenté plus de
1,5 fois.
Une potentialisation a été définie comme étant mineure soit lorsque la majoration de l’INR
n’a pas entraîné de modification de posologie de l’AVK, soit lorsque l’INR était inférieur à
5,0, soit lorsque le taux d’élévation de l’INR était inférieur à 1,5.
56
Une inhibition majeure était définie par l’apparition d’une thrombose.
Une inhibition modérée signifiait soit que la modification de l’INR a nécessité une
modification en posologie de l’AVK, soit que le taux d’INR était inférieur à 1,5 soit que la
chute d’INR était supérieure à 1,5 unité.
Une interaction mineure est définie soit par une chute d’INR nécessitant aucune
modification en posologie de l’AVK, soit par un INR diminué supérieur à 1,5, soit par une
diminution en INR inférieur à 1,5 unité.
II) Niveau de causalité
Pour chaque article choisi, la probabilité de l’interaction entre le traitement coumarinique
et l’AFL a été classée de niveau 1 (très probable) à 4 (très improbable) , selon la réponse par
« oui » ou « non » aux 7 critères de causalité de Holbrook et al (31).
57
Tableau2:Lescritèresdecausalité
Niveaudecausalité Critèresdecausalitérequis
1=trèsprobable A,B,Cet≥1descritèresDàG
2=probable A,B,et≥1descritèresdeCàG3=possible Aet≥1descritèresdeBàG4=trèsimprobable AseulouundescritèresdeBàG
A.Lachronologiedel'interactionest-ellepharmacologiquementplausible?
B.Ya-t-ilunepreuvebiologique(ex:INR,TP,TCA)enfaveurd'uneinteraction?C.D'autresfacteurspotentielsinfluençantlapharmacocinétique/pharmacodynamiqueducoumariniqueont-ilétééliminés?D.Lepatienta-t-ileudesrésultatssimilairesavecuneexpositionantérieureaumêmeAF?E.Unerelationdedose-effeta-t-elleétédémontréepourl'AF?F.Lesujeta-t-ilétéréexposé,etsioui,l'effeta-t-ilétélemême?G.Lesconclusionsdel'auteursont-ellessoutenuesparuneautrepreuveobjective?
Pour le critère A, le traitement du patient par le coumarinique devait être à une dose usuelle
et stable avant l’initiation de l’AFL. De plus, l’AFL devait être administré à une dose usuelle et
suffisamment longtemps afin d’atteindre une concentration plasmatique significative
Pour le critère B, l’INR devait être en dehors de la fenêtre thérapeutique.
Pour C, les facteurs tels que le régime, d’autres traitements, l’insuffisance hépatique,
l’hyperthyroïdie, devaient être connus avant d’être éliminés comme cause de l’interaction.
Pour D, le patient a déjà été sous cet AF en association avec le coumarinique avec le même
résultat.
Pour E, les modifications de dose de l’AF en association avec le coumarinique sont corrélées
avec des modifications dans le variable de la coagulation.
Pour F, l’AF et le coumarinique devaient être co-administrés à 2 ou plus reprises (la
deuxième fois pour confirmer les résultats de la première), avec le même résultat.
58
Pour G, l’autre preuve objective, tel que le taux plasmatique du coumarinique ou des
facteurs de coagulation, corroborait les conclusions de l’auteur.
Analyses statistiques
A chaque étape de sélection consensuelle, une analyse du niveau de corrélation entre juges
a été réalisée en calculant le coefficient de corrélation Kappa de Cohen (33).
Pour cela, nous avons utilisé la formule suivante :
K = (Po – Pe) / (1 – Pe)
où Po est la proportion d’accord observée et Pe la proportion d’accord aléatoire ou
concordance attendue sous l’hypothèse d’indépendance des jugements.
59
Résultats
La sélection
La requête appliquée à Pubmed a permis la sélection de 1334 articles. Le « flow-chart »
montre le nombre d’articles retenus à chaque étape du processus de sélection.
La première étape de la sélection a été réalisée le 20/11/2013, les juges AT et SC ont
sélectionné sur titre respectivement 40 et 37 articles. La première séance de consensus
« oui/non » a eu lieu le 21/11/2013, 35 articles étaient concordants et 7 discordants. A la
suite d’une argumentation sur les 7 articles discordants, 6 ont été retenus dans la sélection
finale qui était donc composée de 41 articles.
Lors de la deuxième étape, seuls 22 abstracts sur les 41 références étaient disponibles, les
juges AT et SC ont respectivement sélectionné 7 et 9 références. Après la deuxième séance
de consensus réalisée le 27/11/2013, 7 articles étaient jugés concordants et 2 discordants.
Un des 2 articles discordants a été finalement retenu à la suite d’une séance de consensus.
La sélection d’articles sur abstract a abouti à un total de 8 articles sur les 22 références avec
abstract.
60
A la troisième étape du processus de sélection d’articles (dans le cas des références avec
abstract), les juges AT et SC ont retenu 7 articles (34–40) suite à la lecture des articles.
La sélection d’articles dans le cas des références sans abstract, qui représentent 46% du
nombre d’articles sélectionnés à la fin de la première étape, a abouti à la sélection par les
deux juges de 12 articles (41–52) sur les 19 références présentes.
61
Figure 5 : Le diagramme de flux (« flow-chart »)
Etape 1 : sélection titre
Etape 2 : sélection abstract
Etape 3 : sélection article
Requête(n=1334)
Sélectiontitres(n=41)
Abstractsdisponibles
(n=22)
Exclusions(n=1293)
Sélectionabstracts(n=8)
Abstractsindisponibles(n=19)
Sélectionarticles(n=7) Sélectionarticles(n=12)
Le coefficient Kappa de Cohen
Pour la première étape du processus de sélection, le coefficient de corrélation calculé est de
0,91, ce taux est considéré comme reflétant un excellent degré d’accord entre les deux
juges. Pour la deuxième étape, le coefficient de corrélation Kappa calculé est de 0, 81, ce
taux est considéré comme reflétant un très bon degré d’accord entre les deux juges.
62
Juge
Réponses oui non Total
oui 35 5 40
non 2 1292 1294
Total 37 1297 1334
Po=0,9948;Pe=0,9439
SC
AT
Tableau3:Tableaudecontingencedel’étape1
Juge
Réponses oui non Total
oui 7 0 7
non 2 13 15
Total 9 13 22
SC
AT
Tableau4:Tableaudecontingencedel’étape2
Po=0,9091;Pe=0,5331
63
Analyse des articles avec abstract
Les 7 articles sélectionnés étaient des « case reports » sauf celui de Visser et al (34), portant
sur une étude de cohorte. Tous les sept articles étaient en faveur d’un effet « up » soit un
effet potentialisateur. Le type de topique impliqué dans les 7 articles correspondant à 17
patients était : cutané dans 2 articles correspondant à 7 patients (41,2%), buccal dans 2
articles correspondant à 6 patients (35,3%), vaginal dans 3 articles correspondant à 3
patients (17,6%), labial dans 1 article correspondant à 1 patient (5,9%).
Dans l’étude de Visser et al (34), seule la potentialisation de l’effet anticoagulant avec le
clotrimazole par voie cutanée a été statistiquement significative (RR à 20.0, IC95[2,6-152,7]).
Le pourcentage de surface appliquée d’AFL (12%) qui pourrait avoir un effet potentialisateur
n’est donné que pour un seul cas dans l’article (case report) de Wey et al (35). Les résultats
sont résumés sur la grille de lecture générale (voir annexe 4).
64
Tableau5:Interactionentreletraitementcoumariniqueetl'AFL
PatientsAuteur (n=17) MoléculeAVK MoléculeAFL Topique Effet"up/down" Effetmaximalobservé
1 EzsiasA 1 warfarine miconazolegelbuccal labial up INRJ7à15
2 PembertonMN 1 warfarine miconazolegelbuccal buccal up INRJ10à17
1 warfarine miconazolegelbuccal buccal up INRJ15>10
1 warfarine miconazolegelbuccal buccal up INRJ15élevé
3 OrtinM 1 acenocoumarol miconazolegelbuccal2% buccal up INRJ15à13,7
1 acenocoumarol miconazolegelbuccal2% buccal up INRJ15à12
1 acenocoumarol miconazolegelbuccal2% buccal up INRJ5à6,88
4 ThirionDJG 1 warfarine miconazole vaginal up INRà9,77(CoaguCheck)
5 VisserLE 0 acenocoumarol/ bifonazole cutané 0
1 phenprocoumon clotrimazole cutané up
0 clotrimazole vaginal 0
2 ketoconazole cutané up
1 miconazole vaginal up
3 miconazole cutané up0 nystatine cutané 0
0 terbinafine cutané 0
6 WeyPF 1 acenocoumarol econazolelotion1% cutané up INRinchiffrable
TP<10%TCA>120s
7 ThomasJL 1 warfarine miconazolecrème2% vaginal up INRJ5à5,0(4,4auCoaguChekS)
INR:internationalnormalizedratio;TP:tauxdeprothrombine;TCA:tempsdecéphalineactivée;
AVK:antivitamineK;AFL:antifongiquelocal;"up/down":potentialisateur/inhibiteur
65
La classification de l’intensité de l’effet potentialisateur des interactions (dans le cas des
références avec abstract) a été réalisée pour chaque article sauf pour l’étude de Visser et al.
Sur les 10 interactions correspondant aux 6 articles, la classification a retrouvé : 2
interactions (20%) avec un effet potentialisateur majeur, 7 (70%) avec un effet modéré, et
une interaction (10%) avec un effet mineur.
Tableau6:Réponsethérapeutiqueetclassificationdel'intensitédel'effetpotentialisateurdel'anticoagulation
Signescliniquesmaximaux Patients Vitamine Transfusion PFC PPSB Remplissage Effet(n=10) K sanguine potentialisateur
1 lésionsethématomeslabiaux 1 oui 0 0 0 0 modéré
2 lésionfessièreàJ7;extensiondelalésionetmelenaàJ10; 1 oui oui oui 0 oui majeur
hypotensionartérielle,tachycardiesinusale,anémieà8g/dl
/ 1 0 0 0 0 0 modéré
pétéchiespalatines 1 / / / / / modéré
3 / 1 oui* 0 0 0 0 modéré/ 1 oui** 0 0 0 0 modéré
/ 1 0 0 0 0 0 modéré
4 ecchymosessurlesjambesetbrasàJ3 1 0 0 0 0 0 modéré
6 dyspnée;PaO259mmHg;PaCO243mmHg; 1 oui$ 0 0 oui§ 0 majeur
hématomeslaryngé,duplancherbuccaletamygdalien
7 pasdesyndromehémorragique 1 0 0 0 0 0 mineur
PFC:plasmafraiscongelé;PPSB:complexeprothrombinique;J:jour;PaO2:oxémie;PaCO2:capnie;mmHg:millimètresdemercure
SC:sous-cutané;IV:intra-veineux;mg:milligrammes;UI/kg:unitésinternationalesparkilogramme
*:2mgSC;**:2mg;$:10mgIV;§:30UI/kg(2500UI)IV
66
Le niveau de causalité réalisée pour les 17 interactions (dans le cas des 7 références avec
abstract) a retrouvé : 4 interactions (23,5%) de niveau 1 (très probable), 12 (70,6%) de
niveau 2 (probable), 1 (5,9%) de niveau 3 (possible).
Patients NiveaudeAuteur (n=17) A B C D E F G causalité
1 EzsiasA 1 oui oui oui oui 1
2 PembertonMN 1 oui oui oui oui 1
1 oui oui oui 21 oui oui 3
3 OrtinM 1 oui oui oui 2
1 oui oui oui 2
1 oui oui oui 2
4 ThirionDJG 1 oui oui oui oui oui 1
5 VisserLE 0
1 oui oui oui 2
02 oui oui oui 2
1 oui oui oui 2
3 oui oui oui 20
0
6 WeyPF 1 oui oui oui oui 1
7 ThomasJL 1 oui oui oui 2
Tableau7:Leniveaudecausalité
67
Analyse des articles sans abstract
La sélection a retrouvé 12 articles, qui ont mis en évidence un effet « up » soit
potentialisateur, chez 33 patients, de l’effet anticoagulant du traitement coumarinique en
association avec l’AFL.
Le type de topique utilisé est : cutané dans 6 articles correspondant à 11 patients (33,3%),
buccal dans 4 articles correspondant à 10 patients (30,3%), vaginal dans 2 articles
correspondant à 6 patients (18,2%), cutanéo-muqueux dans un article correspondant à 3
patients (9,1%), unguéal dans 2 articles correspondant à 3 patients (9,1%).
La recherche de variant allélique du CYP2C9 a été effectué dans l’article d’Alexandra et al
(53) publié dans Annals of Internal Medicine, retrouvant 3 patients hétérozygotes sur 6,
avec un INR plus élevé que celui des homozygotes.
Le résumé des résultats de l’analyse des articles sans abstract est sur la grille de lecture
générale (voir annexe 5).
68
Auteur Patients MoléculeAVK MoléculeAFL Typedetopique Effet Effetmaximalobservé
(n=33) up/down
1 PillansP 1 warfarine miconazolegelbuccal(Daktarin) buccal up INRJ7à101 warfarine miconazolegelbuccal(Daktarin) buccal up INRJ15à9,7
1 warfarine miconazolegelbuccal(Daktarin) buccal up INRJ13à181 warfarine miconazolegelbuccal(Daktarin) buccal up INRJ7à12
1 warfarine miconazolegelbuccal(Daktarin) buccal up INRJ14à7,5
2 AriyaratnamS 1 warfarine miconazolegelbuccal buccal up INRJ14>10
3 MariaM 1 warfarine miconazoleoral buccal up INRJ2à24
4 LansdorpD 1 acenocoumarol miconazoleovule vaginal up INRJ1à7,4
1 acenocoumarol miconazoleovule vaginal up INRJ9à8,3
5 SilingardiM 1 warfarine miconazolegelbuccal buccal up INRJ15à5,78
1 warfarine miconazolegelbuccal buccal up INRJ10à10
1 warfarine miconazolegelbuccal buccal up INRJ7à8,69
6 MurtyM 3 warfarine miconazole vaginal up TPaugmenté1 warfarine miconazole(Monistat) vaginal up TPetTCAélevés
1 warfarine miconazole cutané up /
7 DevarajA 1 warfarine miconazolecrème cutané up INRJ14à21,4
8 LangPG 1 warfarine econazolecrème cutané up INRà12
9 AlexandraJF 1 warfarine econazole1%lotion cutanéo-muqueux up INR>9
1 warfarine bifonazolecrème cutané up INR121 acenocoumarol econazolepoudreetlotion cutanéo-muqueux up INR14
1 warfarine econazole1%crème cutané up INR8
1 warfarine econazole1%crème cutanéo-muqueux up INR7
1 warfarine econazole1%lotion cutané up INR>20
10 BroosN 1 phenprocoumon miconazole20g/gcrème cutané up INRJ13à10,8
1 phenprocoumon miconazole20g/gcrème cutané up INRJ12à20
1 acenocoumarol miconazole20g/gcrème cutané up INRJ7à12,1
1 acenocoumarol miconazole20g/gcrème cutané up INRJ14à5,9
11 Morales-MolinaJA 1 acenocoumarol amorolfinevernis(Odenil5%) unguéal up INRM1à7,71 acenocoumarol amorolfinevernis(Odenil5%) unguéal up INRJ15à5,7
12 Morales-MolinaJA 1 acenocoumarol ciclopiroxvernis8% unguéal up INRJ10à4,8
1 acenocoumarol ciclopiroxolaminecrème cutané up INRJ23à6,7
AVK:antivitamineK;AFL:antifongiquelocal;J:jour;M:mois;INR:internationalnormalizedratio;TP:tauxdeprothrombine:TCA:tempsdecéphalineactivée;
/:détailsindisponibles
Tableau8:Interactionentreletraitementcoumariniqueetl'AFL
Quatorze des trente-trois patients impliqués dans les interactions étaient âgés de 75 ans ou
plus, représentant 42% des patients (dans le cas des références sans abstract).
69
La classification de l’intensité de l’effet potentialisateur (dans le cas des 12 références sans
abstract), réalisée pour chacune des 33 interactions sauf trois (9,1%) faute de données
suffisantes, a retrouvé : 6 interactions (18,2%) avec un effet majeur, 24 interactions (72,7%)
avec un effet modéré.
Tableau9:Réponsethérapeutiqueetclassificationdel'intensitédelapotentialisationdel'anticoagulation
Signescliniquesmaximaux Patients Effetmaximal VitamineTransfusion PFC PPSB Remplissage Effet
(n=33) K sanguine potentialisateur
1 hématomepéritonéal 1 INRJ7à10 / / / / / majeur
ecchymoseàlacuisse 1 INRJ15à9,7 / / / / / modéré
hémarthroseaucoude 1 INRJ13à18 / / / / / majeur
epistaxis 1 INRJ7à12 / / / / / modéré/ 1 INRJ14à7,5 / / / / / modéré
2 / 1 INRJ14>10 0 0 0 0 0 modéré
3 hématomeintramuraldel'intestin; 1 INRJ2à24 / / / / / majeur
hématomerétropéritonéaldupsoasdroit
4 / 1 INRJ1à7,4 0 0 0 0 0 modéré/ 1 INRJ9à8,3 0 0 0 0 0 modéré
5 pétéchiesetecchymosessurtoutlecorpsàJ15 1 INRJ15à5,78 0 0 0 0 0 modéré
/ 1 INRJ10à10 0 0 0 0 0 modéré
hématurieàJ7 1 INRJ7à8,69 0 0 0 0 0 modéré
6 / 3 TPaugmenté / / / / /hémorragiedureindroitàJ12 1 TPetTCAélevés / / / / / majeur
AVC 1 / / / / / / majeur
7 / 1 INRJ14à21,4 0 0 oui 0 0 modéré
8 ecchymosesaucoursdelapremièresemaine; 1 INRà12 oui 0 0 0 0 modéré
ecchymoseàlahanched'uneblessureinsignifiante;
hémorragied'unepetiteplaiesuperficielledelamain
9 / 1 INR>9 oui 0 0 0 0 modéré/ 1 INR12 oui 0 0 0 0 modéré
/ 1 INR14 oui 0 0 0 0 modéré
/ 1 INR8 0 0 0 0 0 modéré/ 1 INR7 oui 0 0 0 0 modéré/ 1 INR>20 oui 0 0 0 0 modéré
10 / 1 INRJ13à10,8 oui 0 0 0 0 modéré
/ 1 INRJ12à20 oui 0 0 0 0 modéré/ 1 INRJ7à12,1 / / / / / modéré
/ 1 INRJ14à5,9 0 0 0 0 0 modéré
11 / 1 INRM1à7,7 0 0 0 0 0 modéré
/ 1 INRJ15à5,7 0 0 0 0 0 modéré
12 hémorragiedigestivebasse 1 INRJ10à4,8 oui 0 0 0 0 majeur
pasdesaignement 1 INRJ23à6,7 0 0 0 0 0 modéré
PFC:plasmafraiscongelé;PPSB:complexeprothrombinique;J:jour;M:mois;po:peros;IV:intra-veineux;/:détailsindisponibles
AVC:accidentvasculairecérébral
70
Le niveau de causalité réalisée pour chacune des 33 interactions (dans le cas des 12
références sans abstract) a retrouvé : 7 interactions (21,9%) de niveau 1 (très probable), 10
(30,3%) de niveau 2 (probable), 14 (42,4%) de niveau 3 (possible) et 1 (3,0%) de niveau 4
(très improbable), 1 (3,0%) de niveau indéterminé car données insuffisantes.
Auteur Patients Niveaude(n=33) A B C D E F G causalité
1 PillansP 1 oui oui oui 41 oui oui oui oui 1
1 oui oui oui oui 1
1 oui oui oui oui 11 oui oui oui 2
2 AriyaratnamS 1 oui oui 3
3 MariaM 1 oui oui oui 2
4 LansdorpD 1 oui oui oui 2
1 oui oui oui 2
5 SilingardiM 1 oui oui oui oui 1
1 oui oui oui 2
1 oui oui oui 2
6 MurtyM 3 oui oui 3
1 oui oui oui 2
1 /
7 DevarajA 1 oui oui oui 2
8 LangPG 1 oui oui oui oui 1
9 AlexandraJF 1 oui oui 3
1 oui oui 3
1 oui oui 3
1 oui oui 3
1 oui oui 3
1 oui oui 3
10 BroosN 1 oui oui 3
1 oui oui 31 oui oui 3
1 oui oui 3
11 Morales-MolinaJA 1 oui oui oui oui 1
1 oui oui oui 2
12 Morales-MolinaJA 1 oui oui oui 2
1 oui oui oui oui 1
Tableau10:Leniveaudecausalité
71
Le mécanisme de l’interaction le plus cité dans les articles impliquait le cytochrome P450.
Parmi les facteurs cités qui expliqueraient l’interaction entre le coumarinique et l’AFL se
trouvent : l’état inflammatoire de la muqueuse buccale ou vaginale, l’atrophicité de la
muqueuse vaginale post-ménopausique, le fait d’avaler la dose de l’AF buccal, l’état macéré
de la peau, l’occlusion des aires inguinaux, le polymorphisme génétique (être porteur d’un
variant allélique du CYP450), l’application de l’AF sur une large surface, ou proche d’une
muqueuse ou sous pansement occlusif/protection.
72
Discussion
Notre revue de la littérature réalisée à partir de l’interrogation de la base de données
Medline , sur la période 1980 à 2013, a permis de sélectionner 19 articles correspondant à
un total de 50 interactions avec un effet majoritairement potentialisateur des AFL sur
l’activité anticoagulante des coumariniques.
L’analyse globale du niveau de causalité des 19 articles correspondant à un total de 50
interactions a retrouvé : 11 interactions (22%) de niveau 1 (très probable), 22 (44%) de
niveau 2 (probable), 15 (30%) de niveau 3 (possible), 1 (2%) de niveau 4 et 1 (2%) de niveau
indéterminé.
La détermination de la causalité est un processus subjectif, pour lequel il n’existe aucun gold
standard. L’outil d’analyse de l’interaction incluant des critères de causalité utilisé pour
notre revue est le même que celui des deux revues systématiques traitant les interactions
médicamenteuses et alimentaires de la warfarine (31,54).
Selon la revue de la littérature de Wells et al de 1994 (54), qui est la première revue
systématique sur les interactions de la warfarine avec les médicaments et les aliments, le
niveau de causalité de l’effet potentialisateur de la warfarine avec le miconazole et le
73
fluconazole (sans mention de la voie d’administration) était de niveau 1, avec l’itraconazole
(sans mention de la voie d’administration) était de niveau 2. Dans cette revue de 1994, le
mécanisme de l’interaction avec la warfarine impliquait l’altération de l’élimination de la
warfarine, démontrée par la clairance de la warfarine, sans aucune mention du cytochrome
P450.
Une deuxième revue systématique, citée dans l’article d’Ageno et al de « Chest » 2012 (19),
a été conduite en 2005 suite aux avancées dans l’étude des interactions médicamenteuses
et à l’amélioration du niveau de preuve des études en une dizaine d’années. Cette revue de
Holbrook et al (31) avait pour objectif l’actualisation des connaissances sur les interactions
médicamenteuses et alimentaires avec la warfarine. La classification de l’intensité de
l’interaction a été réalisée selon les critères de la revue de Holbrook et al (31). Le niveau de
causalité de l’effet potentialisateur du miconazole gel à usage topique sur la warfarine était
de niveau 3 soit possible, alors que celui du miconazole oral était de niveau 1 soit très
probable. De même dans cette revue, le niveau de causalité de l’interaction avec effet
potentialisateur entre la warfarine et le miconazole sous forme de suppositoire vaginal était
de niveau 1 soit très probable. Cette interaction correspond à l’article de Thirion et al (39),
qui était une des références avec abstract sélectionnées lors de la sélection d’articles. Dans
notre revue systématique, l’analyse des 9 interactions avec du miconazole appliqué par voie
74
vaginale a retrouvé : 1 interaction de niveau 1 (très probable), 5 de niveau 2 (probable) et 3
de niveau 3 (possible). L’interaction de niveau 1 correspondait aussi à l’article de Thirion et
al publié en 2000. Six des huit autres interactions de notre revue systématique entre le
traitement coumarinique et le miconazole appliqué par voie vaginale, sont issues de 3
articles (34,40,46) publiés de 2001 à 2010. Ce résultat démontre l’augmentation de cas
rapportés dans les références disponibles sur une seule base de données en une décennie,
d’interaction avec potentialisation de l’effet anticoagulant d’un traitement coumarinique par
un AF appliqué localement. Il est possible que le nombre de cas et par conséquent, l’impact
de l’interaction soient sous-évalués.
Il n’est pas évident de mener un processus de comparaison entre notre revue de la
littérature et une autre compte tenu de l’absence d’une telle revue de la littérature centrée
sur l’interaction entre coumariniques et exclusivement les antifongiques appliqués par voie
cutanéo-muqueuse.
Sur les 50 interactions, les familles d’AF impliquées étaient : la famille des azolés dans 46 des
interactions (92%), celle des hydroxypiridones dans 2 interactions (4%) et celle des dérivés
de la morpholine dans 2 autres interactions (4%). Ce résultat est compatible avec la
physiopathologie de l’interaction entre les coumariniques et les azolés.
75
Physiopathologie de l’interaction
L’augmentation des concentrations plasmatiques du coumarinique est liée à l’inhibition de
l’activité enzymatique du cytochrome P450 par les antifongiques azolés, conduisant à un
surdosage et une potentialisation de l’effet anticoagulant et donc, à une majoration du
risque hémorragique.
Les coumariniques sont métabolisés par le CYP450, or tous les azolés inhibent l’enzyme
lanostérol 14α-déméthylase, CYP450 dépendante, ou CYP51, enzyme du cytochrome P450,
qui catalyse une étape essentielle de la biosynthèse à partir du lanostérol de l’ergostérol,
composé indispensable pour le maintien de l’intégrité de la membrane fongique.
Cette enzyme n’est pas présente chez l’homme, ce qui explique la spécificité des azolés pour
la membrane fongique. Les différentes molécules sont le résultat de pharmacomodulations.
Ces modifications de la structure de base apparentée au lanostérol ont pour but d’améliorer
la résorption orale, de diminuer la vitesse de dégradation, ou d’augmenter le spectre ou
l’activité.
Les azolés sont également de forts inhibiteurs des isoenzymes du cytochrome P450, dont le
CYP3A4, ce qui génère un risque important d’interactions médicamenteuses. Selon l’article
japonais de Niwa et al de 2005 (55) , les AF ont des effets inhibiteurs différents sur les
76
différents enzymes du cytochrome P450 ; il serait donc judicieux d’en tenir compte avant
l’introduction d’un AF afin de diminuer les risques d’interactions médicamenteuses.
Selon Visser et al (34), la terbinafine peut être utilisée sans précaution avec les
coumariniques car cette molécule d’AF inhibe que l’isoenzyme CYP2D6, qui n’est pas
impliqué dans le métabolisme des coumariniques.
Interactions médicamenteuses et cytochromes
Les CYP450 sont des enzymes ubiquitaires intervenant dans le métabolisme de substrats
endogènes ou exogènes, notamment médicamenteux. Ils se répartissent en familles (CYP1-
2-3) et sous-familles (CYP1A -2C -2D -3A).
Parmi ces sous-familles, les principaux CYP impliqués dans le métabolisme des médicaments
sont les suivants : CYP1A2, CYP2C8, CYP2D6 et CYP3A4 (56).
Le métabolisme des médicaments, principalement hépatique, fait intervenir le plus souvent
plusieurs CYP et plus rarement un seul CYP ou un CYP préférentiel, où le risque d'interaction
est le plus élevé.
77
Chez l'homme, le CYP3A4 est quantitativement le plus important (30 % du contenu
hépatique en CYP) et est également présent au niveau intestinal (entérocytes). Le
métabolisme de 50% des médicaments passe par l'intermédiaire du CYP3A4 (56).
Le mécanisme de pénétration cutanéo-muqueuse de l’AFL
La couche cornée (stratum corneum) de l’épiderme représente la première barrière physico-
biologique de l’organisme, à la pénétration d’un traitement appliqué par voie cutanée. Le
poids moléculaire (PM) d’un agent thérapeutique appliquée par voie cutanée doit être
inférieur au seuil de 500 Dalton (Da) afin de permettre l’absorption cutanée (57). Les
arguments en faveur de cette « règle des 500 Dalton » sont :
1) la majorité des allergènes les plus fréquents ont un PM inférieur à 500 Da, 2) les
traitements dermatologiques à usage topique les plus communément utilisés ont un PM
inférieur à 500 Da, 3) tous les traitements topiques utilisés par voie transdermique ont un
PM inférieur à 500 Da.
Tableau11:ListedesAFLlesplusfréquemmentutilisésetleurspoidsmoléculaires
AFL Poidsmoléculaire(Dalton)
kétoconazole 531clotrimazole 345
terbinafine 291miconazole 416
78
Sur ce tableau, les AFL les plus utilisés dans le monde ont un PM inférieur à 500 Da, sauf
kétoconazole qui a un PM à 531 Da. L’AFL impliqué dans 46 des 50 interactions de notre
revue de la littérature était de la famille des azolés – notamment le miconazole dans 35
(76%) des 46 interactions, l’éconazole dans 7 (15,2%), le kétoconazole dans 2 (4,3%), le
clotrimazole dans 1 (2,2%) et le bifonazole dans 1 (2,2%) des interactions – dont le PM est
inférieur à 500 Da sauf le kétoconazole.
Sur la figure 6, compte tenu de l’absence de la couche cornée dans le cas de la muqueuse
(M), des molécules plus lourdes peuvent pénétrer et être efficaces. La dermatite atopique
(DA) permet aussi à des molécules de plus de 500 Da de pénétrer. La phonophorèse (US) ou
l’iontophorèse permet la pénétration des traitements topiques (57).
Pénét
rati
on
(%
)
0
1
00
Poids moléculaire
(Dalton)
020040060080010001200
US
MDAN
79
Figure 6 (57) : Les caractéristiques de la barrière de pénétration cutanée estimée, pour peau
normale (N), peau avec dermatite atopique (DA), muqueuse (M) et peau traitée par ultra-
sons/phonophorèse (US), selon Bos JD et Meinardi MMHM dans « Experimental
Dermatology » 2000
Selon Broos et al (50), la majoration de l’absorption systémique du miconazole pourrait être
expliquée par l’application sous pansement occlusif, l’application sur de larges surfaces et
l’application proche d’une muqueuse ; cette dernière explication est compatible avec les
caractéristiques de pénétration de la figure 6. Une muqueuse permet de faciliter la
pénétration du produit et augmenter son efficacité.
D’après les articles de Pemberton, Ortin, Visser et Lansdorp et al (34,37,38,44), la
potentialisation de l’effet du coumarinique par du miconazole appliqué par voie buccale ou
vaginale, pourrait être expliquée par l’inflammation de la muqueuse. Cette explication est
compatible avec les caractéristiques de pénétration muqueuse sur la figure 6.
L’inflammation de la muqueuse entraîne la majoration de la pénétration du miconazole.
80
Biais et limites
Notre revue s’est limitée aux publications en langue française ou anglaise et à la seule base
Medline, d’où un biais possible de sélection. Il pourrait être souhaitable de compléter par
d’autres bases pour avoir une vision plus exhaustive des éléments de la littérature.
Le niveau de preuve scientifique de la majorité des articles, que sont les 18 case reports, est
de niveau 3 et de grade C, soit faible. L’article de Visser et al est le seul article de niveau de
preuve 2 et de grade B avec présomption scientifique. On peut également considérer qu’il
ait pu y avoir un biais de sous déclaration des articles.
La deuxième étape de sélection d’articles selon la pertinence de l’abstract n’a pu être
complète compte tenu de l’indisponibilité de 19 abstracts, nous avons tenté de limiter
l’impact de cette absence des abstracts à l’étape 2, en proposant de tenir compte dans
l’étape finale de l’ensemble des références potentielles en les identifiant séparément.
Sur le tableau 6, la réponse thérapeutique du cinquième article de Visser et al n’y figure pas,
car ces données ne figuraient pas dans l’article. Cet article est un article original avec pour
type la recherche de causalité d’une potentialisation de l’effet anticoagulant d’un
coumarinique par des AFL avec INR ≥ 6, l’interaction recherchée n’est qu’un effet
potentialisateur.
81
Selon McEvoy, le miconazole sous forme de gel buccal ne devrait pas être considéré comme
un produit topique, compte tenu du taux important d’absorption d’une dose avalée de gel
buccal qui pourrait atteindre 50% (41,45).
Dans l’article de Wey et al (35), une hyperthyroïdie non traitée figurant dans les
antécédents, pourrait être un facteur interférant dans l’interaction entre l’acenocoumarol et
l’econazole.
Depuis les années 1980, plusieurs case-reports associant l’utilisation de traitement
antifongique avec la potentialisation de l’effet anticoagulant des AVK ont été publiés, mais
pas d’étude randomisée d’un niveau de preuve scientifique établie n’a été conduite jusqu’à
présent.
82
Conclusion
Les AFL (surtout les azolés) ont un impact sur les coumariniques, avec potentialisation de
leur effet anticoagulant traduite par l’augmentation de l’INR. Le mécanisme de l’interaction
implique l’inhibition du CYP450 par les azolés. Il faut donc renouveler de précaution et
effectuer une surveillance rapprochée de l’effet anticoagulant de l’AVK en ville, en
augmentant la fréquence de dosage de l’INR, lors de l’utilisation simultanée d’AFL.
Cette affirmation est malheureusement limitée par la qualité des études de faible niveau de
preuve scientifique. Il serait pertinent d’entreprendre des études larges, randomisées et de
niveau de preuve scientifique établie afin d’identifier les facteurs de risque responsables de
l’impact des AFL sur les AVK.
83
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Thibault,+A+Gouronnec,+N+Le+Strat,+V+Siguret.+Surdosages+en+AVK+li%C3%A9s+%
C3%A0+la+potentialisation+de+d%C3%A9riv%C3%A9s+coumariniques+par+les+antif
ongiques+azol%C3%A9s+utilis%C3%A9s+par+voie+cutan%C3%A9e+chez+des+patien
ts+%C3%A2g%C3%A9s.+SNFMI.+Juin+2007&ie=utf-8&oe=utf-
8&rls=org.mozilla:fr:official&client=firefox-
a&channel=fflb&gws_rd=cr&ei=ScmxUoXKDOGWyQOYyYCoCA
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88
Annexes
Annexe 1 Antifongiqueslocauxàviséedermatologique
Classe nomgénérique nomcommercial
imidazolé bifonazole Amycor1%crème(inhibiteurdelanostérol14α-déméthylase) Amycor1%poudrepourapplocale
Amycor1%solutionpourapplocale
bifonazole+urée Amycoronychosetpommadeéconazole Econazole1%crème
Econazole1%pourémulsionpourappcutanée
Econazole1%poudrepourappcutanée
Econazole1%solutionpourappcutanéeFongilène1%crème
Fongilène1%poudrepourappcutanée
Mycoapaisyl1%crèmeMycoapaisyl1%émulsionpourappcutanée
Mycoapaisyl1%poudrepourappcutanée
Pevaryl1%crème
Pevaryl1%émulsionpourapplocale
Pevaryl1%poudrepourappcutanée
Pevaryl1%solutionpourappcutanée
fenticonazole Lomexin2%crème
isoconazole Fazol2%crème
Fazol2%émulsionpourapplocale
kétoconazole Ketoconazole2%gelensachet-dose
Ketoconazole2%gelenunidoseKetoderm2%crème
Ketoderm2%gelenrécipientunidose
Ketoderm2%gelensachet-dose
miconazole Daktarin2%poudrepourapplocaleomoconazole Fongamil1%crème
Fongamil1%poudrepourapplocale
Fongamil1%solutionpourapplocale
oxiconazole Fonx1%crème
Fonx1%poudrepourapplocale
Fonx1%solutionpourapplocalesertaconazole Monazol2%crèmetioconazole Trosyd1%crème
imidazolé+dermocorticoïde éconazole+triamcinoloneacétonide Pevisonecrème
allylamine terbinafine Lamisil1%crème
(inhibiteurdelasqualèneépoxydase) Lamisil1%solutionpourpulvérisationcutanéeLamisilate1%crème
Lamisilatemonodose1%solutionpourappcutanée
Lamisildermgel1%gelTerbinafine1%crème
dérivédelamorpholine(inhibiteurdes amorolfine Amorolfine5g/100mlvernisàonglesmédicamenteux
dernièresétapesdelasynthèsed'ergostérol) Loceryl5%vernisàonglesmédicamenteux
acidegrassaturé acideundécylénique Mycodecyl10%solutionpourapplocale
acideundécylénique+zincundécylate Mycodecylcrème
hydroxypiridone ciclopirox Ciclopirox8%solfilmogènepourapplocale
Mycoster8%solpourappcutanée
Onytec80mg/gvernisàonglesmédicamenteuxciclopiroxolamine CiclopiroxOlamine1%crème
Mycoster1%crèmeMycoster1%poudrepourappcutanéeMycoster1%solutionpourappcutanée
thiocarbamate tolnaftate Sporiline1%lotion
app:application;LP:libérationprolongée
89
90
Annexe 2
91
Annexe 3
La requête utilisée sur Pubmed :
((((((("warfarin"[MeSH Major Topic] OR "warfarin/adverse effects"[MeSH Major Topic]) OR
"coumarins"[MeSH Major Topic]) OR "coumarins/adverse effects"[MeSH Major Topic]) OR
"anticoagulants"[MeSH Major Topic]) OR "anticoagulants/adverse effects"[MeSH Major
Topic]) AND "antifungal agents"[MeSH Major Topic]) OR "antifungal agents/adverse
effects"[MeSH Major Topic]) AND (("1980/01/01"[PDAT] : "2013/12/31"[PDAT]) AND
(English[lang] OR French[lang]))
92
Annexe%4%:%La%grille%de%lecture%gén
érale%pour%articles%avec%ab
stract
Auteur
Année%de
Pays
Type%d'article
Patients
Age
Molécule%
Indication%du
Type%de%Su
rface%
Posologie%
Molécule%
Indication%de
Posologie%
Cible%de
Effet
publication
(n=17)%(an
s)de%l'A
FLtraitement%AF
topiqueap
pliq
uéed'applicationAVK
l'AVK
AVK
%l'INR
up/down
1Ezsias'A
1997
Angleterrecase'rep
ort
166
miconazole'gel'
chéïlite'angulaire
labial
1ap
p'x'3=4/j
warfarine
EP2=4mg/j
up
2Pem
berton'M
N1998
Angleterrecase'rep
ort
154
miconazole'gel'
candidose'buccale
buccal
125
mg'x'4/j
warfarine
VPM
6mg/j
up
173
miconazole'gel
stomatite'prothétiquebuccal
125
mg'x'4/j
warfarine
pontage'aorto=coronarien
1=3mg/j
up
165
miconazole'gel'
stomatite'prothétiquebuccal
125
mg'x'4/j
warfarine
valvuloplastie
up
3Ortin'M
1999
Espagne
case'rep
ort
162
miconazole'gel'2%
candicose'buccale
buccal
100
mg'x'4/j
acen
ocoumarol
VPM
14=16mg/sem
2,5'à'3,5
up
189
miconazole'gel'2%
candidose'buccale
buccal
100
mg'x'4/j
acen
ocoumarol
ACFA
/EP
8=9mg/sem
2'à'3
up
143
miconazole'gel'2%
candidose'buccale
buccal
100
mg'x'4/j
acen
ocoumarol
cardiomyopathie'congestive
9,5=10,5mg/sem
2'à'3
up
4Thirion'DJG
2000
EUA
case'rep
ort
153
miconazole
mycose'vaginale
vaginal
1'suppo'de'
warfarine
VPM
9mg/j
up
200mg/j'pd'3'j
5Visser'LE
2002
Pays=Bas
étude'prospective
0>'55
bifonazole
cutané
acen
ocoumarol/
0
cohorte
1clotrim
azole
cutané
phen
procoumon
up'significatif
0clotrim
azole
vaginal
0
2ketoconazole
cutané
up'm
ais'non'significatif
1miconazole
vaginal
up'm
ais'non'significatif'
3miconazole
cutané
up'm
ais'non'significatif'
0nystatine
cutané
0
0terbinafine
cutané
0
6Wey'PF
2008
France
case'rep
ort
184
econazole'
dermatite''
cutané
12%
3/j
acen
ocoumarol
ACFA
,'4mg/j
2'à'3
up
lotion'1%
axillaire,
dep
uis'17'j
TVP'à'rép
étition
inguinale,'
mam
maire
7Thomas'JL
2010
EUA
case'rep
ort
150
miconazole
candidose'vaginale'
vaginal
1'm
g'sur'5'j
warfarine
TVP'à'rép
étition'sur
9mg/j
2,5'à'3,5
up
crèm
e'2%
(autodiagnostiquée)
anticorps'anticardiolipine'
app':'application';'suppo':'suppositoire'j':'jour';'sem
':'semaine
93
94
Annexe%4%:%La%grille%de%lecture%gén
érale%pour%articles%avec%ab
stract
Auteur
Autres%interférences
Explication%de%l'effet
Ezsias&A
miconazole&et&warfarine&métabolisés&par&le&CYP4502C9
Pemberton&M
Nmajoration&de&l'absorption&par&l'inflam
mation&de&la&m
uqueuse&buccale&et&l'ingestion&du&gel&buccal
majoration&de&l'absorption&par&l'inflam
mation&de&la&m
uqueuse&buccale
Ortin&M
Pas&d'autre&cause
metam
izole&déb
uté&sim
ultan
ément&mais&arrêté&7&jours&avant&le&dosage&de&l'INR&à&12
Pas&d'altération&de&l'INR&lors&de&prises&antérieures&de&m
etamizole.
Pas&d'autre&cause
Inflam
mation&de&la&m
uqueuse&buccale&augm
enterait&l'ab
sorption&transm
ucosale&du&m
iconazole.&
Le&CYP450&humain&pourrait&être&inhibé.&M
iconazole&inhibe&les&isoenzymes&du&CYP450&dont&ceux&responsables&du&m
étabolisme&de&l'acenocoumarol.
Thirion&DJG
Pas&d'autre&cause
Interaction&probable&entre&warfarine&et&miconazole&intravaginal&(CYP)
L'absorption&systémique&du&gel&n'est&que&de&1,4%&&chez&les&témoins&
Visser&LE
Man
que&de&puissance
Les&AF&inhibant&le&CYP&fongique&ont&le&potentiel&d'inhiber&le&CYP&humain.&Le&ketoconazole&et&l'itraconazole&sont&des&inhibiteurs&m
ajeu
rs&du&CYP3A4.
Le&fluconazole&et&le&m
iconazole&inhibent&le&CYP
2C9,&qui&est&l'enzyme&principal&de&l'acenocoumarol&et&de&la&warfarine.
Le&risque&relatif&de&majoration&de&l'anticoagulation&après&l'application&vaginale&de&m
iconazole&n'est&pas&significatif.&
L'inflam
mation&de&la&m
uqueuse&vaginale&atrophique&en
&post&m
énopause&pourrait&potentialiser&l'effet&anticoagulant.
Le&risque&de&m
ajoration&avec&l'acenocoumarol&est&double&de&celui&avec&le&phen
procoumon,&car&ce&dernier&est&m
oins&
métabolisé&par&le&CYP2C9&que&ne&l'est&l'acen
ocoumarol.
La&terbinafine&peut&être&utilisée&sans&précaution&avec&les&coumariniques&car&elle&inhibe&que&le&CYP2D6.
Wey&PF
hyperthyroïdie&non&traitée
BPCO&
HTA
&traitée&par&irbesartan&150mg/j,&urapidil&60mg/j,&furosemide&40mg/j
régurgitation&m
itrale
Thomas&JL
régime&stable&en&apports&de&vitam
ine&K
diabète&de&type&2&sous&glyburide/m
etform
ine&5mg/500mg&/j
95
96
97
Annexe5:Lagrilledelecturegénéralepourarticlessansabstract
Auteur PatientsDélaide Autresinterférences Génotype(n=33) normalisation CYP
PillansP 1
11
1
1
AriyaratnamS 1 2semaines
MariaM 1 3semaines
LansdorpD 1 3semaines
1
SilingardiM 1 digoxineetfurosemide
1
1 diagnosticrécentdecancerdeprostate;LH-RH,megestrol
MurtyM 3
1 Al'arrêtdel'AFL
1 Polypathologieetpolymédication.Leliendecauseàeffetn'apuêtreétabli.
DevarajA 1
LangPG 1 5jours
AlexandraJF 1 2jours OfloxacineetAugmentindébutésàJ-21,décèsparpneumonie /
1 3jours ZolpidemetomeprazoledébutéàJ-4etJ-14;artéritegigantocellulaire CYP2C9*1/*31 J1puisJ9 Pristinamycine,furosemideetomeprazoledébutésàJ-6 CYP2C9*1/*21 CYP2C9*1/*1
1 6jours ClotrimazoledébutéàJ-12etarrêtéàJ-6;acidefusidiquecrèmedébutéàJ-14 CYP2C9*1/*1
1 CYP2C9*1/*2
BroosN 11
1
1
Morales-MolinaJA 1 1semaine1 1semaine
Morales-MolinaJA 1 1semaine
1
98
99
100
Résumé
La prescription des antivitamines K (AVK), majoritairement indiqués dans le cadre d’une maladie chronique,
provient pour 79% des médecins généralistes. Celle des antifongiques locaux (AFL) est extrêmement fréquente
en ville pour mycoses superficielles. Devant la fréquence de prescription en médecine générale de ces
traitements, de la possible diffusion systémique des AFL, et de la possibilité d’un impact sur les AVK avec
majoration du risque hémorragique, il est pertinent de faire une revue systématique de la littérature centrée
sur une éventuelle interaction entre les coumariniques et les AFL appliqués par voie cutanée et/ou muqueuse.
Cette revue a été réalisée par l’interrogation de la base de données Medline, limitée aux publications en langue
française ou anglaise de 1980 à 2013. La sélection finale des articles a été réalisée en trois étapes avec séance
de consensus, avec deux juges travaillant en aveugle. L’analyse des articles a été effectuée grâce à une grille de
lecture, avec différents items dont effet potentialisateur/inhibiteur. L’interaction a été analysée selon
l’intensité de l’interaction et le niveau de causalité. Une analyse du niveau de corrélation entre juges a été
réalisée avec le coefficient Kappa de Cohen. Dix-neuf articles des 1334 articles sélectionnés, correspondant à
un total de 50 interactions avec effet potentialisateur des AFL sur l’activité anticoagulante des coumariniques
ont été retrouvés. Le mécanisme de l’interaction implique l’inhibition du CYP450 par les azolés. Il faut donc
renouveler de précaution et effectuer une surveillance rapprochée de l’effet anticoagulant de l’AVK en ville,
lors de la prescription simultanée d’AFL.
Mots-clés
Coumariniques – warfarine – antivitamines K (AVK) – antifongiques locaux (AFL) – interaction – médecine
générale
