UNIVERSITE PIERRE ET MARIE CURIE FACULTE … · A ceux et celles ue j’aime et ui m’ont soutenue ... BRUCKERT Eric ENDOCRINOLOGIE ET MALADIES ... AMARENCO Gérard Rééducation

UNIVERSITE PIERRE ET MARIE CURIE

FACULTE DE MEDECINE PIERRE ET MARIE CURIE

ANNEE 2012

THESE N°2012PA06G072

DOCTORAT EN MEDECINE

SPECIALITE : Médecine Générale

PRESENTEE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENT

LE 29 novembre 2012

PAR

Albane de KERAUTEM-DANDOLO

TITRE Facteurs de risque de l’hypersensibilité aux anti-inflammatoires non stéroïdiens, enquête

descriptive contrôlée uni-centrique.

THESE DIRIGEE PAR :

Dr MEGRET-GABEAUD Marie-Laure

JURY:

Pr Jacques Pouchot, PU-PH, Université de Paris V, Président du jury

Dr Claude Ponvert, PU-PH, Université de Paris V, Assesseur

Dr Isabelle de Beco, Maître de Conférences associé de Médecine Générale, Université Pierre et

Marie Curie, Assesseur

Dr Dominique Tirmarche, Maître de Conférences associé de Médecine Générale, Université Pierre

et Marie Curie, Assesseur

Thèse du DES de Médecine Générale, Albane de Kerautem-Dandolo

29 novembre 2012

Facteurs de risque de l’hypersensibilité aux AINS. Enquête contrôlée uni-centrique.

1

Au Président du jury

Monsieur le Professeur Jacques Pouchot

Vous m’avez fait l’honneur d’accepter la présidence de cette thèse. Soyez assuré de ma respectueuse

considération.

Au Directeur de ma thèse

Madame le Docteur Marie-Laure Megret-Gabeaud

Vous m’avez fait l’honneur de diriger ces travaux de thèse, après m’avoir épaulé tout au long de ce

travail. Veuillez accepter l’expression de ma gratitude.

Aux membres du jury

Monsieur le Docteur Claude Ponvert

Vous me faites l’honneur de siéger dans mon jury, veuillez agréer l’expression de ma respectueuse

considération.

Monsieur le Docteur Dominique Tirmarche

De vos enseignements en groupe de Tutorat, j’ai gardé de très bons souvenirs, et je vous remercie

d’être présent ce jour, veuillez croire en l’expression de mes sentiments respectueux.

Madame le Docteur Isabelle de Beco

Vous me faites l’honneur de siéger dans mon jury après avoir été une enseignante appréciée.

Veuillez accepter l’expression de ma gratitude.

REMERCIEMENTS


29 novembre 2012


2

Monsieur le Professeur Capron,

J’ai été sensible à l’accueil que vous m’avez réservé lors de mon stage de médecine interne et

particulièrement pour l’intérêt partagé pour l’allergologie. Veuillez recevoir mes remerciements

respectueux.

Monsieur le Docteur Sergio Salmeron

Vous m’avez épaulé au début de ce travail. En vous remerciant pour vos conseils, je vous prie de

croire en ma sincère reconnaissance.

A mon mari Louis,

Tu as partagé tous les rebondissements de l’élaboration de ce travail avec sérénité ; présent dans les

avancées comme dans les moments de doute, m’assurant de ta confiance. Ce travail n’aurait pas été

réalisé sans toi.

A ma famille,

A ceux et celles que j’aime et qui m’ont soutenue pendant ces longues années d’études, soyez

assurés de toute mon affection.

A mes grand-mères,

Vous qui attendez avec impatience et fierté le jour où je serai docteur, je vous embrasse

affectueusement.

A mes co-internes,

Nous avons partagé les joies et les heurts de la vie d’interne, je vous adresse toute mon amitié.

A mes maîtres de stage en cabinet de médecine générale,

Soyez remerciés pour votre écoute et vos conseils.

Aux équipes soignantes notamment de pneumo-onco-allergologie de l’Hôpital Saint

Joseph

Votre présence chaleureuse et ces moments partagés ont été agréables.


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Année Universitaire 2009/2010 Site PITIE ACAR Christophe CHIRURGIE THORACIQUE ET CARDIO-VASCULAIRE AGID Yves FEDERATION DE NEUROLOGIE (surnombre) AGUT Henri BACTERIOLOGIE-VIROLOGIE-HYGIENE ALLILAIRE Jean-François PSYCHIATRIE D’ADULTES AMOURA Zahir MEDECINE INTERNE ASTAGNEAU Pascal EPIDEMIOLOGIE/SANTE PUBLIQUE AURENGO André BIOPHYSIQUE et MEDECINE NUCLEAIRE AUTRAN Brigitte IMMUNOLOGIE BARROU Benoît UROLOGIE BASDEVANT Arnaud NUTRITION BAULAC Michel ANATOMIE / NEUROLOGIE BAUMELOU Alain NEPHROLOGIE BELMIN Joël MEDECINE INTERNE Ivry BENHAMOU Albert CHIRURGIE VASCULAIRE BENVENISTE Olivier MEDECINE INTERNE BERTRAND Jacques-Charles STOMATOLOGIE ET CHIRURGIE MAXILLO-FACIALE BITKER Marc Olivier UROLOGIE BODAGHI Bahram OPHTALMOLOGIE BOISVIEUX Jean-François BIOSTATISTIQUES et INFORMATIQUE MEDICALE (surnombre) BOURGEOIS Pierre RHUMATOLOGIE BRICAIRE François MALADIES INFECTIEUSES - MALADIES TROPICALES BRICE Alexis GENETIQUE BRUCKERT Eric ENDOCRINOLOGIE ET MALADIES METABOLIQUES CABANIS Emmanuel RADIOLOGIE et IMAGERIE MEDICALE - (surnombre) CACOUB Patrice MEDECINE INTERNE (Chef de service par intérim) CALVEZ Vincent VIROLOGIE ET BACTERIOLOGIE CAPRON Frédérique ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHOLOGIQUE CARPENTIER Alexandre NEUROCHIRURGIE CATALA Martin CYTOLOGIE ET HISTOLOGIE (département de génétique) CATONNE Yves CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE ET TRAUMATOLOGIQUE CAUMES Eric MALADIES INFECTIEUSES - MALADIES TROPICALES CESSELIN François BIOCHIMIE et BIOLOGIE MOLECULAIRE CHAMBAZ Jean BIOLOGIE CELLULAIRE CHARTIER-KASTLER Emmanuel UROLOGIE

Professeurs des Universités-Praticiens

Hospitaliers

UFR Médicale Pierre et Marie Curie, Paris VI


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CHASTRE Jean REANIMATION MEDICALE CHERIN Patrick MEDECINE INTERNE CHIGOT Jean-Paul CHIRURGIE GENERALE (surnombre) CHIRAS Jacques RADIOLOGIE et IMAGERIE MEDICALE III CLEMENT-LAUSCH Karine NUTRITION CLUZEL Philippe RADIOLOGIE ET IMAGERIE MEDICALE II COHEN David PEDO-PSYCHIATRIE COHEN Laurent NEUROLOGIE COMBES Alain REANIMATION MEDICALE CORIAT Pierre ANESTHESIOLOGIE et REANIMATION CHIRURGICALE CORNU Philippe NEURO-CHIRURGIE COURAUD François BIOCHIMIE et BIOLOGIE MOLECULAIRE DANIS Martin PARASITOLOGIE (surnombre) DAUTZENBERG Bertrand PNEUMOLOGIE DAVI Frédéric HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE DEBRE Patrice IMMUNOLOGIE DELATTRE Jean-Yves NEUROLOGIE (Fédération Mazarin) DERAY Gilbert NEPHROLOGIE DERENNE Jean-Philippe PNEUMOLOGIE (surnombre) DOMMERGUES Marc GYNECOLOGIE - OBSTETRIQUE DORMONT Didier RADIOLOGIE ET IMAGERIE MEDICALE DUBOIS Bruno NEUROLOGIE DURON Jean-Jacques CHIRURGIE DIGESTIVE (surnombre) DUGUET Alexandre PNEUMOLOGIE DUYCKAERTS Charles ANATOMIE et CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES EYMARD Bruno NEUROLOGIE FAUTREL Bruno RHUMATOLOGIE FERRE Pascal BIOCHIMIE et BIOLOGIE MOLECULAIRE FONTAINE Bertrand FEDERATION DE NEUROLOGIE FOSSATI Philippe PSYCHIATRIE D’ADULTES FOURET Pierre ANATOMIE et CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES GANDJBAKHCH Iradj CHIRURGIE THORACIQUE et CARDIO-VASCULAIRE (surnombre) GIRERD Xavier THERAPEUTIQUE / ENDOCRINOLOGIE GOROCHOV Guy IMMUNOLOGIE GRENIER Philippe RADIOLOGIE et IMAGERIE MEDICALE II GRIMALDI André ENDOCRINOLOGIE ET MALADIES METABOLIQUES HANNOUN Laurent CHIRURGIE GENERALE HAUW Jean-Jacques ANATOMIE et CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES (surnombre) HELFT Gérard DEPARTEMENT DE CARDIOLOGIE HERSON Serge THERAPEUTIQUE /MEDECINE INTERNE HEURTIER Agnès ENDOCRINOLOGIE ET MALADIES METABOLIQUES HOANG XUAN Khê NEUROLOGIE ISNARD Richard CARDIOLOGIE et MALADIES VASCULAIRES ISNARD-BAGNIS Corinne NEPHROLOGIE JARLIER Vincent BACTERIOLOGIE-HYGIENE JOUVENT Roland PSYCHIATRIE D'ADULTES


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KATLAMA née WATY Christine MALADIES INFECTIEUSES ET TROPICALES KHAYAT David ONCOLOGIE MEDICALE KIEFFER Edouard CHIRURGIE VASCULAIRE KLATZMANN David IMMUNOLOGIE KOMAJDA Michel CARDIOLOGIE et MALADIES VASCULAIRES KOSKAS Fabien CHIRURGIE VASCULAIRE LAMAS Georges OTO-RHINO-LARYNGOLOGIE LANGERON Olivier ANESTHESIOLOGIE LAZENNEC Jean-Yves ANATOMIE / CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE LE FEUVRE Claude DEPARTEMENT DE CARDIOLOGIE LEBLOND née MISSENARD Véronique HEMATOLOGIE CLINIQUE LEENHARDT Laurence ENDOCRINOLOGIE / MEDECINE NUCLEAIRE LEFRANC Jean-Pierre CHIRURGIE GENERALE LEHERICY Stéphane RADIOLOGIE et IMAGERIE MEDICALE III LEHOANG Phuc OPHTALMOLOGIE LEMOINE François IMMUNOLOGIE LEPRINCE Pascal CHIRURGIE THORACIQUE LUBETZKI ép. ZALC Catherine FEDERATION DE NEUROLOGIE LYON-CAEN Olivier FEDERATION DE NEUROLOGIE MALLET Alain BIOSTATISTIQUES ET INFORMATIQUE MEDICALE MARIANI Jean BIOLOGIE CELLULAIRE/MEDECINE INTERNE MAZERON Jean-Jacques RADIOTHERAPIE MAZIER Dominique PARASITOLOGIE MEININGER Vincent NEUROLOGIE (Fédération Mazarin) MENEGAUX Fabrice CHIRURGIE GENERALE MERLE-BERAL Hélène HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE METZGER Jean-Philippe CARDIOLOGIE et MALADIES VASCULAIRES MONTALESCOT Gilles CARDIOLOGIE ET MALADIES VASCULAIRES OPPERT Jean-Michel NUTRITION PASCAL-MOUSSELLARD Hugues CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE ET TRAUMATOLOGIQUE PAVIE Alain CHIR. THORACIQUE et CARDIO-VASCULAIRE. PERRIGOT Michel REEDUCATION FONCTIONNELLE PETITCLERC Thierry BIOPHYSIQUE / NEPHROLOGIE PIERROT-DESEILLIGNY Charles NEUROLOGIE PIETTE François MEDECINE INTERNE - Ivry PIETTE Jean-Charles MEDECINE INTERNE POIROT Catherine CYTOLOGIE ET HISTOLOGIE POYNARD Thierry HEPATO-GASTRO-ENTEROLOGIE PUYBASSET Louis ANESTHESIOLOGIE REANIMATION CHIRURGICALE RATIU Vlad HEPATO - GASTRO - ENTEROLOGIE RICHARD François UROLOGIE RIOU Bruno ANESTHESIOLOGIE/URGENCES MEDICO-CHIRURGICALE ROBAIN Gilberte REEDUCATION FONCTIONNELLE -- Ivry ROUBY Jean-Jacques ANESTHESIOLOGIE ET REANIMATION CHIRURGICALE SAMSON Yves NEUROLOGIE/URGENCES CEREBRO-VASCULAIRES SIMILOWSKI Thomas PNEUMOLOGIE


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SPANO Jean-Philippe ONCOLOGIE MEDICALE THOMAS Daniel CARDIOLOGIE ET MALADIES VASCULAIRES TOUITOU Yvan NUTRITION / BIOCHIMIE (surnombre) TOURAINE Philippe ENDOCRINOLOGIE ET MALADIES METABOLIQUES VAILLANT Jean-Christophe CHIRURGIE GENERALE VAN EFFENTERRE Rémy NEURO-CHIRURGIE VERNANT Jean-Paul HEMATOLOGIE CLINIQUE VERNY Marc MEDECINE INTERNE (Marguerite Bottard) VIDAILHET Marie-José NEUROLOGIE VOIT Thomas PEDIATRIE NEUROLOGIQUE WILLER Jean-Vincent PHYSIOLOGIE ZELTER Marc PHYSIOLOGIE / EXPLORATIONS FONCTIONNELLES

Site Saint-Antoine AMARENCO Gérard Rééducation fonctionnelle et neurologique, Hôpital ROTHSCHILD AMSELEM Serge Génétique, Hôpital TROUSSEAU ANDRE Thierry Cancérologie, Hôpital La Salpétrière ANTOINE Jean Marie Gynécologie Obstétrique / Médecine de la Reproduction, Hôpital TENON ARACTINGI Sélim Unité de Dermatologie, Hôpital TENON ARLET Guillaume Bactériologie, Hôpital TENON ARRIVE Lionel Radiologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE AUCOUTURIER Pierre INSERM U 712, Hôpital Saint‐ANTOINE AUDRY Georges Chirurgie viscérale infantile, Hôpital TROUSSEAU BALLADUR Pierre Chirurgie générale et digestive, Hôpital SAINT‐ANTOINE BARDET Jean (surnombre) Cardiologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE BAUD Laurent Explorations fonctionnelles multidisciplinaires, Hôpital TENON BAUDON Jean Jacques (surnombre) Néonatologie, Hôpital TROUSSEAU BEAUGERIE Laurent Gastroentérologie et Nutrition, Hôpital SAINT‐ANTOINE BEAUSSIER Marc Anesthésie – Réanimation, Hôpital SAINT‐ANTOINE BENIFLA Jean Louis Gynécologie Obstétrique, Hôpital ROTHSCHILD BENSMAN Albert Néphrologie, Dialyses et transplantations pédiatriques, Hôpital TROUSSEAU BERENBAUM Francis Rhumatologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE BEREZIAT Gilbert (surnombre) UMR 7079 Physiologie et physiopathologie, Campus Jussieu BERNAUDIN Jean François Histologie biologie tumorale, Hôpital TENON BILLETTE DE VILLEMEUR Thierry Neuropédiatrie, Hôpital TROUSSEAU BOCCON GIBOD Liliane (surnombre) Anatomie pathologique, Hôpital TROUSSEAU BONNET Francis Anesthésie réanimation, Hôpital TENON BORDERIE Vincent Ophtalmologie, CNHO des 15/20 BOUCHARD Philippe Endocrinologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE BOUDGHENE STAMBOULI Franck Radiologie, Hôpital TENON BREART Gérard Gynécologie obstétrique, Hôpital TENON CABANE Jean Médecine interne, Hôpital SAINT‐ANTOINE


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CADRANEL Jacques Pneumologie, Hôpital TENON CALLARD Patrice Anatomie pathologique, Hôpital TENON CAPEAU Jacqueline Inserm U.680, Faculté de Médecine P. & M. Curie CARBAJAL SANCHEZ Ricardo Urgences pédiatriques, Hôpital TROUSSEAU CARBONNE Bruno Gynécologie obstétrique, Hôpital SAINT‐ANTOINE CARETTE Marie France Radiologie, Hôpital TENON CASADEVALL Nicole Hématologie biologique, Hôpital SAINT‐ANTOINE CAYRE Yvon Hématologie immunologie, Hôpital DEBRE CHAZOUILLERES Olivier Hépatologie gastroentérologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE CHOSIDOW Olivier Dermatologie – Allergologie, Hôpital TENON CHOUAID Christos Pneumologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE CHRISTIN‐MAITRE Sophie Endocrinologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE CLEMENT Annick Pneumologie, Hôpital TROUSSEAU CLERGUE François Détaché au Ministère des Affaires Etrangères : Hôpital Cantonal / Anesthésiologie 24, rue Micheli‐du‐Crest Genève 14 ‐ Suisse COHEN Aron Cardiologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE CONSTANT Isabelle Anesthésiologie réanimation, Hôpital TROUSSEAU COSNES Jacques Gastro‐entérologie et nutrition, Hôpital SAINT‐ANTOINE COULOMB Aurore Anatomie et cytologie pathologiques, Hôpital TROUSSEAU DAMSIN Jean Paul Orthopédie, Hôpital TROUSSEAU DARAI Emile Gynécologie obstétrique, Hôpital TENON DE GRAMONT Aimery Oncologie médicale, Hôpital SAINT‐ANTOINE DENOYELLE Françoise ORL et chirurgie cervico‐faciale, Hôpital TROUSSEAU DEVAUX Jean Yves Biophysique et médecine nucléaire, Hôpital SAINT‐ANTOINE DOUAY Luc Hématologie biologique, Hôpital TROUSSEAU DOURSOUNIAN Levon Chirurgie orthopédique, Hôpital SAINT‐ANTOINE DUCOU LE POINTE Hubert Radiologie, Hôpital TROUSSEAU DURON Françoise Endocrinologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE DUSSAULE Jean Claude Physiologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE FAUROUX Brigitte Gastro‐entérologie et nutrition pédiatriques, Hôpital TROUSSEAU FERON Jean Marc Chirurgie orthopédique et traumatologique, Hôpital SAINT‐ANTOINE FLEJOU Jean François Anatomie pathologique, Hôpital SAINT‐ANTOINE FLORENT Christian Hépato gastro‐entérologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE FRANCES Camille Dermatologie – Allergologie, Hôpital TENON FUNCK BRENTANO Christian Pharmacologie clinique, Hôpital SAINT‐ANTOINE GARABEDIAN Eréa Noël ORL et chirurgie cervico‐faciale, Hôpital TROUSSEAU GARBARG CHENON Antoine Bactériologie virologie, Hôpital TROUSSEAU GATTEGNO Bernard (surnombre) Urologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE GENDRE Jean Pierre (surnombre) Gastro‐entérologie et nutrition, Hôpital SAINT‐ANTOINE GIRARD Pierre Marie Maladies infectieuses et tropicales, Hôpital SAINT‐ANTOINE GIRARDET Jean Philippe Gastro‐entérologie et nutrition pédiatriques, Hôpital TROUSSEAU GIROT Robert Hématologie biologique, Hôpital TENON GOLD Francis Néonatologie, Hôpital TROUSSEAU GORIN Norbert Hématologie clinique, Hôpital SAINT‐ANTOINE GRATEAU Gilles Médecine interne, Hôpital TENON GRIMFELD Alain (surnombre) Pédiatrie orientation pneumologie et allergologie, Hôpital


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TROUSSEAU GRIMPREL Emmanuel Pédiatrie générale, Hôpital TROUSSEAU GRUNENWALD Dominique Chirurgie thoracique, Hôpital TENON GUIDET Bertrand Réanimation médicale, Hôpital SAINT‐ANTOINE HAAB François Urologie, Hôpital TENON HELARDOT Pierre Georges Chirurgie viscérale infantile, Hôpital TROUSSEAU HOURY Sidney Chirurgie digestive et viscérale, Hôpital TENON HOUSSET Chantal Biologie cellulaire – Inserm U. 680, Faculté de Médecine P. & M. Curie JAILLON Patrice Pharmacologie clinique, Faculté de Médecine P. & M. Curie JOUANNIC Jean‐Marie Gynécologie obstétrique, Hôpital TROUSSEAU JUST Jocelyne Pneumologie et allergologie pédiatriques, Hôpital TROUSSEAU LACAINE François Chirurgie digestive et viscérale, Hôpital TENON LACAU SAINT GUILY Jean ORL, Hôpital TENON LACAVE Roger Histologie biologie tumorale, Hôpital TENON LANDMAN‐PARKER Judith Hématologie et oncologie pédiatriques, Hôpital TROUSSEAU LAROCHE Laurent Ophtalmologie, CHNO des Quinze‐Vingts LE BOUC Yves Explorations fonctionnelles, Hôpital TROUSSEAU LEBEAU Bernard Pneumologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE LEGRAND Ollivier Hématologie oncologie médicale, Hôpital HOTEL DIEU LEVERGER Guy Hématologie et oncologie pédiatriques, Hôpital TROUSSEAU LEVY Richard Neurologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE LIENHART André Anesthésie – Réanimation, Hôpital SAINT‐ANTOINE LOTZ Jean Pierre Cancérologie, Hôpital TENON LOUVET Christophe Oncologie médicale, Hôpital SAINT‐ANTOINE MARIE Jean Pierre Hématologie, Hôpital HOTEL‐DIEU MARSAULT Claude Radiologie, Hôpital TENON MASLIAH Joëlle, Inserm U.538, Faculté de Médecine P. & M. Curie MAURY Eric Réanimation médicale, Hôpital SAINT‐ANTOINE MAYAUD Marie Yves Pneumologie, Hôpital TENON MENU Yves Radiologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE MEYER Bernard ORL et chirurgie cervico‐faciale, Hôpital TENON MEYOHAS Marie Caroline Maladies infectieuses et tropicales, Hôpital SAINT‐ANTOINE MICHEL Pierre Louis Cardiologie, Hôpital TENON MILLIEZ Jacques Gynécologie obstétrique, Hôpital SAINT‐ANTOINE MIMOUN Maurice Chirurgie plastique, Hôpital ROTHSCHILD MITANCHEZ Delphine Néonatologie, Hôpital TROUSSEAU MONTRAVERS Françoise Biophysique et médecine nucléaire, Hôpital TENON MURAT Isabelle Anesthésie réanimation, Hôpital TROUSSEAU NICOLAS Jean Claude Virologie, Hôpital TENON OFFENSTADT Georges Réanimation médicale, Hôpital SAINT‐ANTOINE PAQUES Michel Ophtalmologie, CHNO des 15/20 PARC Yann Chirurgie générale et digestive, Hôpital SAINT‐ANTOINE PATERON Dominique Service dʹAccueil des Urgences, Hôpital SAINT‐ANTOINE PAYE François Chirurgie générale et digestive, Hôpital SAINT‐ANTOINE PERETTI Charles‐Siegfried Psychiatrie d’adultes, Hôpital SAINT‐ANTOINE PERIE Sophie ORL, Hôpital TENON


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PETIT Jean Claude Bactériologie virologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE PIALOUX Gilles Maladies infectieuses et tropicales, Hôpital TENON POUPON Raoul Hépatologie et gastro‐entérologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE RENOLLEAU Sylvain Réanimation néonatale, Hôpital TROUSSEAU RODRIGUEZ Diana Neuro‐pédiatrie, Hôpital TROUSSEAU RONCO Pierre Marie Néphrologie et dialyses, Hôpital TENON RONDEAU Eric Urgences néphrologiques – Transplantation rénale, Hôpital TENON ROSMORDUC Olivier Hépato gastro‐entérologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE ROUGER Philippe I.N.T.S. 6, rue Alexandre Cabanel 75739 Paris cedex 15 ROUZIER Roman Gynécologie obstétrique, Hôpital TENON ROZENBAUM Willy Maladies infectieuses et tropicales, Hôpital SAINT‐LOUIS SAHEL José Alain Ophtalmologie, CHNO des 15/20 SAUTET Alain Chirurgie orthopédique, Hôpital SAINT‐ANTOINE SEZEUR Alain Chirurgie générale, Hôpital des DIACONESSES SIFFROI Jean Pierre Génétique et embryologie médicales, Hôpital TROUSSEAU SOUBRIER Florent Département de génétique, Groupe Hospitalier PITIE SALPETRIERE TALBOT Jean Noël Biophysique médecine nucléaire, Hôpital TENON THIBAULT Philippe (surnombre) Urologie, Hôpital TENON THOMAS Guy Psychiatrie d’adultes, Hôpital SAINT‐ANTOINE THOUMIE Philippe Rééducation neuro‐orthopédique, Hôpital ROTHSCHILD TIRET Emmanuel Chirurgie générale et digestive, Hôpital SAINT‐ANTOINE TOUBOUL Emmanuel Radiothérapie, Hôpital TENON TOUNIAN Patrick Gastro‐entérologie et nutrition pédiatriques, Hôpital TROUSSEAU TRAXER Olivier Urologie, Hôpital TENON TRUGNAN Germain Inserm U538, Faculté de Médecine P. & M. Curie TUBIANA Jean Michel (surnombre) Radiologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE UZAN Serge Gynécologie obstétrique et médecine de la reproduction, Hôpital TENON VALLERON Alain Jacques Unité de santé publique, Hôpital SAINT‐ANTOINE VAYSSAIRAT Michel Cardiologie, Hôpital TENON VAZQUEZ Marie Paule Chirurgie maxillo‐faciale et stomatologie, Hôpital TROUSSEAU WENDUM Dominique Anatomie pathologique, Hôpital SAINT‐ANTOINE WISLEZ Marie Pneumologie, Hôpital TENON


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LA VIE EST COURTE, L’ART EST LONG, L’OCCASION FUGITIVE, L’EXPERIENCE TROMPEUSE, LE

JUGEMENT DIFFICILE.

HIPPOCRATE


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INTRODUCTION

Partie I NOTIONS PRELIMINAIRES

Partie II ETUDE DESCRIPTIVE CONTROLEE

Partie III PRINCIPES DE PRISE EN CHARGE DE L’HYPERSENSIBILITE AUX ANTI-

INFLAMMATOIRES NON-STEROIDIENS

RESUME

CONCLUSION

ILLUSTRATIONS

TABLEAUX

ABREVIATIONS

SERMENT D’HIPPOCRATE

TABLE DES MATIERES

BILBIOGRAPHIE

SOMMMAIRE


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INTRODUCTION

Depuis le XXe siècle, sont apparues deux types de molécules qui ont

révolutionné la pratique de la médecine. Il s’agit des antibiotiques, découverts

par Sir A. Fleming en 1928 et des anti-inflammatoires ; découverte des

prostaglandines en 1935 par Ulf von Uler et Goldblatt. Ces molécules ont été et

sont toujours utilisés largement. Dans le cas des anti-inflammatoires non

stéroïdiens, leurs propriétés polyvalentes en font en traitement

symptomatique de premier recours. Mais, de même que pour les antibiotiques,

des réactions imprévisibles sont apparues. Leurs conséquences intéressent

aussi bien les patients qui les subissent que les médecins qui en sont

responsables.

L’objet de cette étude est la recherche de facteurs associés au risque de

développer une hypersensibilité médicamenteuse aux anti-inflammatoires non

stéroïdiens.


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I- Notions préliminaires

I-1 Définitions

La nomenclature proposée en octobre 2003 est un rapport du comité de revue de la nomenclature

de l’Organisation Mondiale sur l’Allergie (WAO), actualisation du texte de l’Académie européenne

d’allergologie et d’immunologie clinique (EAACI) publié en 2001. Cette nomenclature peut être

utilisée quel que soit l’organe atteint et est basée sur les mécanismes immuno-pathologiques [1].

Le terme « hypersensibilité » doit être utilisé pour décrire : « les symptômes objectivement

reproductibles ou les signes consécutifs à exposition à un stimulus donné, à une dose tolérée par des

personnes normales ». Le terme « sensibilité » est acceptable dans certaines circonstances.

L’atopie est une prédisposition individuelle et/ou familiale, habituellement débutée dans l’enfance

ou à l’adolescence, à être sensibilisé et à produire des anticorps de type immunoglobuline E (IgE) en

réponse à l’exposition à des allergènes de l’environnement, c’est-à dire non toxiques, souvent

protéiques. En conséquence, ces personnes peuvent développer les symptômes typiques d’asthme,

de rhinoconjonctivite ou d’eczéma (dermatite atopique) allergiques. Il s’agit d’une prédisposition à

développer de façon durable, des anticorps IgE contre des allergènes environnementaux associée à

des manifestations cliniques. Ce terme ne peut être utilisé qu’en présence de symptômes typiques

avec une anamnèse compatible et des tests allergologiques : tests épicutanés positifs (prick test) et

un dosage d’IgE spécifique des allergènes en cause montrant un titre élevé.

Hypersensibilité médicamenteuse allergique

Le terme « allergie médicamenteuse » ne doit être utilisé que si des mécanismes immunologiques

ont été démontrés. Cette allergie peut être immédiate ou retardée selon le mécanisme. L’allergie soit

liée à des anticorps soit à des cellules immunitaires (lymphocytes T). Dans le premier cas on parlera

d’allergie IgE-dépendante et immédiate (anticorps IgE spécifique de l’antigène en cause). Dans les

formes d’allergie non IgE médiée, allergie retardée, la réaction immunitaire est due à des

lymphocytes spécifiques de l’antigène (allergie de contact) ou à des anticorps d’isotype G (IgG)

(exemple de la maladie sérique [2]). Les allergies médicamenteuses liées aux IgE représentent une

petite fraction des hypersensibilités totales, par rapport avec les hypersensibilités non allergiques.

Une intradermo réaction (IDR) positive, un test cutané faiblement positif (diamètre du prick test

< 3mm) ou un test d’activation des basophiles (BAT) positif avec une concentration élevée du

médicament ne sont pas suffisant pour conclure sur le mécanisme immunologique de

l’hypersensibilité.

Hypersensibilité non allergique

Quand le mécanisme immunologique allergique ne peut pas être prouvé, (hypersensibilité à

l’aspirine) [3], le terme hypersensibilité non allergique doit être utilisé.


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I-2 Immunologie

L’organisme humain possède un système de défense immunitaire contre toute intrusion d’un antigène, molécule identifiée comme étrangère à l’organisme. Ce système met en jeu deux processus apparus successivement au cours de l’évolution des espèces : l’immunité non spécifique, d’action rapide et immédiate, qui fait intervenir des cellules responsables de la phagocytose, et donc de l’élimination des agents étrangers, et l’immunité spécifique, qui a besoin d’un délai de quelques jours pour se mettre en place et dépend de la reconnaissance spécifique de la substance étrangère. Ces mécanismes font intervenir des molécules nommées anticorps ou immunoglobulines, qui sont le pivot de la spécificité de la réaction. Toute intrusion dans l’organisme d’un antigène (molécule étrangère déclenche ainsi la production d’anticorps spécifiques de cet antigène qui facilitent leur élimination. Cette réponse immunitaire fait intervenir à la fois l’immunité non spécifique et l’immunité spécifique. Elle est le résultat d’un processus où différents acteurs interviennent de manière coordonnée. Cette réaction comporte deux phases : une réponse spécifique à un antigène donné et une amplification non spécifique des effets de cette réponse. Lorsqu’un antigène) est rencontré pour la deuxième fois, la réponse spécifique est amplifiée et survient plus rapidement. Le souvenir de la réponse initiale ou mémoire immunitaire explique l’efficacité de la protection.

L’immunité innée (non spécifique) est liée à des cellules de défense issues de la moelle osseuse

(cellules myéloïdes) que sont : monocytes/macrophages, polynucléaires neutrophiles et basophiles,

cellules dendritiques. Leur rôle est d’éliminer les agents étrangers ayant pénétré dans l’organisme à

travers les barrières naturelles (muqueuses). Elles préparent le terrain pour le développement de la

réponse immunitaire adaptative.

Les réponses immunitaires spécifiques sont soit humorales (facteurs solubles) soit cellulaires. Les

premières aboutissent à la production d’anticorps. Les anticorps appartiennent à la classe des

immunoglobulines, ensemble de protéines ayant une structure commune mais aussi une partie

variable qui caractérise l’immunoglobuline. Cette immunité est transmissible d’un individu à l’autre

par injection de sérum.

Une réponse immunitaire cellulaire se déroule en deux étapes. En premier lieu, la phase de

reconnaissance de l’antigène dépend de l’interaction entre les cellules chargées de présenter

l’antigène aux lymphocytes T et les lymphocytes T. Les cellules présentatrices de l’antigène (CPA)

insèrent sur leur membrane un morceau de l’antigène (peptide) dans une structure appelée

Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH), qui est reconnu par le récepteur T (TCR) des

lymphocytes T provoquant leur activation et prolifération. En deuxième lieu, la phase effectrice

correspond à la sécrétion de signaux activateurs et à la lyse de l’antigène. Les cellules T vont sécréter

des substances qui activent d’autres cellules (i-e les macrophages) et les aident dans la destruction

des pathogènes ; ou qui aident les cellules B à produire des anticorps; dans ce cas, on les appelle

cellule T auxiliaire (helper ou LTh). D’autres types de cellules T lieront directement les cellules

contenant un pathogène et les détruiront; dans ce cas, ces cellules sont nommées cellules T

cytotoxiques (LTc).


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Tableau 1 Déterminants de la réaction immunitaire.

Nom Caractéristiques

1- Molécule - Propriétés physiques : contenu protéique, taille

- Propriétés chimiques : Solubilité, affinité

2- Dose - Faible : anticorps de hautes spécificité et affinité. - Elevée : tolérance jusqu’à un seuil - Intermédiaire : anticorps peu spécifiques, d’affinité

intermédiaire 3- Porte d’entrée Muqueuse, cutanée, digestive, lésion tissulaire, sanguine 4- Présence concomitante de substances

Effet synergique, adjuvant

5- Terrain génétique Différence entre espèces, entre individus.

Adapté de H. Chapel [4]

I-3 Réactions non prévisibles aux AINS

Acide arachidonique

Les médicaments antalgiques et antipyrétiques sont connus depuis l’Antiquité par les Grecs et les

Romains. La littérature contient des références à des médicaments issus du saule, qui calment la

douleur et la fièvre. L’aspirine a été créée en 1897 par F. Hoffman, chimiste du groupe

pharmaceutique allemand Bayer [5]. Il a fallu attendre les années 1960 pour que soit découverts

l’indométacine et l’ibuprofène. En 1971, Sir John Vane découvre que ces molécules inhibent la

production enzymatique de prostaglandines.

Le mécanisme d’action des AINS actuellement proposé et consensuel repose sur métabolisme de

l’acide arachidonique. Les premiers écrits décrivant les prostanglandines datent des années 1930. Le

physiologiste suédois Ulf von Euler fait la découverte en 1935 d’une molécule dite prostaglandine

isolée dans le liquide séminal, supposée produite par la prostate. M. W. Goldblatt de façon

indépendante a décrit cette molécule dans le liquide séminal et lui a découvert des propriétés

hypertensives. [6,7]

On sait que les AINS sont des molécules aux propriétés anti-inflammatoires, antipyrétique

(diminution de la fièvre), antalgique. Deux molécules ont aussi des propriétés anti-aggrégante :

l’aspirine et le flurbiprofène.


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L’acide arachidonique (AA) est un des phospholipides membranaires. Les phospholipides sont les

composants principaux des membranes cellulaires, ils sont appelés glycéro-phospholipides car

synthétisés à partir du glycérol. Ils ont une structure cylindrique, avec une tête « polaire » et 2

chaînes carbonées leur permettant de former les bicouches lipidiques. L’acide arachidonique est

synthétisé soit de façon endogène à partir d’autres phospholipides membranaires par action d’une

enzyme : la phospholipase A2 (PLA2) qui le « détache » des phospholipides membranaires, soit par

synthèse exogène à partir d’un acide aminé apporté par l’alimentation, le linoléate (acide gras

essentiel) après transformation hépatique. La phospholipase A2 est soit présente à l’intérieur des

cellules (cytosol) (cPLA2), soit en dehors des cellules ou sécrétée (sPLA2). Cette enzyme est activée

par de stimuli : bradykinine, cytokines inflammatoires (interleukine 1 ou IL 1, TNF ou facteur de

nécrose tumorale) [8,9].

Métabolisme enzymatique

Les prostaglandines sont formées dans la plupart des tissus. Le rôle de chaque prostaglandine n’est

pas évident, d’autant plus qu’une même molécule peut avoir des effets différents selon les cellules

cibles.

L’acide arachidonique est transformé principalement par quatre voies enzymatiques : cyclo-

oxygénases (COX), 5-lipo-oxygénase (LOs), cytochrome P450, et isoprostane.

Voie des COX

La voie des cyclo-oxygénase débute avec l’enzyme prostaglandine H synthétase (PGHS) qui

transforme (métabolise) l’acide arachidonique en prostaglandine G2 (PGG2) (sur le site actif à activité

dioxygénase) puis modifie cette PGG2 en prostaglandine H2 (PGH2) (à partir de son deuxième site

actif à activité peroxydase). Cette synthèse a lieu dans la cellule, plus précisément à l’intérieur du

réticulum endoplasmique. La deuxième activité (peroxydase) de la PGHS liée aux peroxydes

cellulaires (molécules à activité réductrice) contrôle l’activité dioxygénase (rôle du paracétamol).

PGH2 est ensuite transformée en molécules appelés prostanoïdes : prostaglandines primaires (PGD2,

PGE2) et thromboxane A2 (TxA2), en prostacycline (PGI2) selon les enzymes (Figure ci-dessous).

Ces enzymes sont exprimées différemment selon les tissus, c’est la « spécialisation » des tissus. Par

exemple, PGI2 est synthétisée dans les vaisseaux, TxA2 dans les plaquettes. Mais à l’intérieur d’un

organe, la nature des prostaglandines peut varier.

Les enzymes synthétases formant les prostaglandines ont une activité modifiable : par exemple

diminution avec l’âge, ou augmentation par les médiateurs de la réaction inflammatoire.


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17

Figure 1 Métabolisme de l’acide arachidonique,

d’après le schéma publié par le Service d’immunologie et allergie de Lausanne.

Voie de la lipo-oxygénase

Il s’agit de la voie de synthèse des leucotriènes (LTC). L’acide arachidonique est métabolisé par la 5-

lipo-oxygénase en 5-HPETE. 5-HPETE produit le LTA4, qui produit LTB4 et LTC4. LTC4 produit

LTD4.LTD4 produit LTE4. Les molécules LTC4, LTD4 et LTE4 sont appelés peptido-leucotriènes ou

cystéinyl-leucotriènes.

La molécule LTB4 agit par chimiotactisme sur les polynucléaires neutrophiles, éosinophiles et sur les

monocytes, provoque la dégranulation des neutrophiles et le relargage des enzymes lysosomiales.

Elle est impliquée dans les voies de la douleur et de la réponse immune.

Les cystéinyl-leucotriènes ont une action sur les voies respiratoires et vasculaires provoquant leur

contraction (spasmogène). Par exemple, les taux mesurés sont augmentés chez les patients en crise

d’asthme, lors de pathologies inflammatoires, dans les cas de réaction d’hypersensibilité, chez les

patients atteints de polyarthrite rhumatoïde [10]. Les leucotriènes ont aussi un rôle vasoconstricteur

sur la vascularisation de la muqueuse gastrique et la production de radicaux libres favorisant les

lésions gastriques (ulcères notamment).


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18

Etude des iso–enzymes COX

Il existe trois enzymes COX : COX 1, 2 et 3. Les deux premières enzymes (à activité dioxygénase et

peroxydase) ont le même poids moléculaires et partagent 60% de ressemblance dans l’ADN de leurs

gènes, mais elles différent particulièrement au niveau du site de liaison. COX 2 peut fixer davantage

de molécules (substrats) car le site actif est plus large, elle a plus d’affinité pour les peroxydes donc

elle est active même en présence d’un faible taux de peroxydes contrairement à la COX 1.

Le site actif de la COX 1 est un tunnel hydrophile étroit avec une zone active interne et une zone

externe fermée par trois hélices Les AINS se fixent sur la partie externe ce qui empêche le passage

de l’acide arachidonique vers le site actif.

L’enzyme COX 3 à moins d’activité enzymatique que les deux autres mais elle seule est inhibée par

le paracétamol.

On admet que ces enzymes sont réparties uniformément dans la membrane cellulaire. Ces enzymes

comportent trois domaines : extra, intra-cellulaire et trans-membranaire formant un tunnel pour le

passage de l’acide arachidonique. Les AINS entrent en compétition avec l’acide arachidonique dans

l’adhésion aux COX. Ils inhibent ainsi de façon rapidement réversible l’enzyme COX 1 et de façon

lentement réversible l’enzyme COX 2.

L’enzyme COX 1 est présente dans la plupart des cellules, elle est constitutionnelle. Ses gènes dit

domestiques et leur transcrits (ARNm) sont peu variables ou inductibles. Elle exerce des effets

physiologiques :

- Gastro-intrestinaux (PGE2 et PGI2) avec diminution de la sécrétion acide, vaso-dilatation,

sécrétion de mucus pour former une barrière.

- Rénaux avec régulation du débit de perfusion

- Au niveau fœtal, des cellules amniotique, de l’épithélium urinaire lors des premiers mois de

grossesse

- Système nerveux central (SNC)

L’enzyme COX 2 est l’enzyme inductible par l’état d’inflammation (cytokines pro-inflammatoires).

Ses gènes sont dits précoces, c’est-à dire qu’il y a des facteurs modifiant la transcription et une

variabilité des transcrits (ARNm) lors de stress tissulaire. [11]. Elle serait aussi constitutionnelle au

niveau du cerveau, dans une zone de l’hippocampe riche en neurones glutaminergiques, des reins,

utérus, prostate.

Autres voies d’action des AINS

Les AINS agiraient directement sur les membranes cellulaires des polynucléraires neutrophiles pour

inhiber leurs fonctions immunitaires. De hautes doses agiraient dans le métabolisme de

protéoglycanes, l’adhésion inter-cellulaire, les flux ioniques trans-membranaires. Ils auraient un rôle

sur les lymphocytes T suppresseur de tumeur qui permettrait de réduire le facteur rhumatoide.


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19

I-4 Classification des AINS

Un moyen pour classer les AINS est la sélectivité ou affinité COX 1 ou COX2. Les molécules de petite

taille inhibent surtout la COX 1 qui a un tunnel hydrophobe (trans-membranaire) de plus faible

diamètre que la COX 2. Ainsi a été définie l’IC 80 ou dose inhibant 80% de COX 1 ou 2 ou l’IC 50, et le

ratio TXA2/PGI2 (TxA2 représentant l’activité COX 1 et PGI2 celle de la COX 2). Cependant Brooks et

al [12] ont montré que cette classification induisait en erreur. On peut retenir que les molécules

célécoxib, méloxicam sont de fort inhibiteurs COX 2, et aspirine, indométhacine, kétorolac de faibles

inhibiteurs COX 2, le paracétamol un inhibiteur de la COX 3 uniquement.

Les inhibiteurs sélectifs de COX-2 appelés coxib ont des propriétés physiques et chimiques

différentes des AINS classiques. Etant plus volumineuses et n’ayant pas de fonction acide

carboxylique, les coxibs sont peu hydrosolubles/ très lipophiles. Ils ont donc une grande affinité pour

les composants lipidiques (membranes) et un grand volume de distribution.

La dégradation a lieu majoritairement dans le foie (métabolisme hépatique). Il existe des interactions

avec des cytochromes hépatiques (notamment P450) ce qui peut modifier la transformation ou la

dégradation d’autres médicaments à métabolisme hépatique.

On note que le célécoxib comporte un groupement sulfonamide. Ce qui permet de comprendre le

risque de réaction croisée en cas d’allergie aux sulfamides.

Tableau 2 Classifications des AINS courants

AINS non sélectifs, avec effet anti-COX1 et anti-COX 2

1- Acide carboxyliques (exemple aspirine)

2- Acides énoliques (exemple piroxicam)

3- Acide propionique (exemple ibuprofène)

4- Dérivés de l'acide acétique (exemple diclofénac, indométacine)

5- Fénamate (exemple acide niflumique)

AINS semi-sélectifs, avec effet anti-COX1 faible, et effet anti-COX2

1- Méloxicam

2-Nabumétone

3- Nimésulide

AINS sélectifs, effet anti-COX2

1-Célécoxib

D’après A. Leimgruber [13]


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Tableau 3 classification des anti-COX 1

AINS DCI nom commercial voie Acides Indol et indene acetiques indométacine AINSCRID po

CHRONO-INDOCID po

INDOCID po

sulindac ARTHROCINE po

Acides Arypropioniques

étodolac acide tiaprofénique

ACIDE TIAPROFENIQUE

po

SURGAM, FLANID po

flurbiprofène ANTADYS, CEBUTID po

ibuprofène BRUFEN, NUREFLEX, NUROFEN po

ADVIL

kétoprofène BI-PROFENID po

KETUM po

PROFENID po/iv

Acides hétéroaryl acétiques

naproxène diclofénac kétorolac

TOPFENA APRANAX, NAPROSYNE VOLTARENE, VOLAD, XENID

po/iv po po, iv

Alkanone nabumétone NABUCOX po

acéclofenac CARTREX po

méloxicam MOBIC po

Acides énoliques oxicam

piroxicam

BREXIN

po

CYCLADOL po

FELDENE po/iv

FLEXIROX po

INFLACED po

OLCAM po

ténoxicam TILCOTIL po

Nimésulide nimésulide NEXEN po

Anthranilique Fénamates

Acide méfénamique

PONSTYL po

acide niflumique NIFLURIL po

Pyrazolés phénylbutazone BUTAZOLIDINE po

AINS+ Misoprostol diclofenac+misoprostol ARTOTEC po

DCI : dénomination commune internationale


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II-Enquête descriptive uni-centrique

II-1 Les fondements de ce travail

L’étude que j’ai menée avait pour objectif de rechercher des facteurs expliquant l’apparition d’une

hypersensibilité médicamenteuse. Cet événement est relativement rare malgré le nombre de doses

reçues par la population. J’ai pensé qu’une telle réaction n’était pas un phénomène lié au hasard et

donc qu’elle avait des déterminants.

Cette idée m’est venue de l’observation des patients consultant dans un service d’allergologie que

j’ai fréquenté lors d’un stage d’internat. Ce point de vue était conforté par le témoignage des

infirmières de ce service. Il apparaissait « à l’œil nu » que la proportion de femmes consultant était

supérieure à celle des hommes. J’ai pensé que ce ratio pouvait être décrit et analysé pour découvrir

s’il était ou non liés au hasard (hypothèse nulle) et que d’autre facteurs liés au terrain pouvait être

analysés.

Ensuite j’ai pensé qu’un tel phénomène d’ « hypersensibilité » devait survenir sur un terrain

favorisant notamment allergique. En effet, dans le cas des patients atopiques le mécanisme à

l’origine des manifestations cliniques (asthme, eczéma, rhino-conjonctivite allergique) est

immunitaire, lié aux effets d’un anticorps de classe E (immunoglobuline E). Ainsi j’ai voulu étudier les

dossiers des patients consultant pour le motif « hypersensibilité médicamenteuse » pour rechercher

des facteurs étiologiques.

Les réactions de type imprévisibles aux anti-inflammatoires non stéroïdiens, les AINS, et à l’aspirine

(acide salicylique ASA) et analgésiques (paracétamol) me semblaient particulièrement intéressantes.

D’une part les AINS sont des molécules de traitement symptomatique, antalgique, pour de

nombreuses pathologies bénignes ou non, aiguës ou chroniques en pratique quotidienne. De façon

ubiquitaire, ces molécules sont parmi les plus prescrites. Du fait de leur importante utilisation, les

anti-inflammatoires sont impliqués dans 1/5e à ¼ des effets indésirables médicamenteux, et une

estimation de la prévalence de l’hypersensibilité aux AINS est de 0,3 à 2,5% de la population [14] .La

fréquence des réactions à ces molécules se situe en deuxième position après celle dues aux

antibiotiques (béta-lactamines). Par exemple, dans l’étude de L.M. Heinzerling et al. les AINS et

analgésiques sont impliqués dans 21,2% des réactions cutanés médicamenteuses contre 39,2% pour

les antibiotiques [15]. En tant que futur praticien généraliste, je suis concernée par les conséquences

de la prise d’AINS puisque leur prescription est très courante.

Cela m’intéressait donc de faire une étude sur les facteurs de risque de l’hypersensibilité aux AINS.

Notre formation étudiante nous encourage à entretenir un esprit critique et curieux. L’élaboration

de cette thèse en est la première occasion.

Les patients peuvent être sensibles à un seul AINS (hypersensibilité sélective) ; on parle alors de

« single reactors SRs». Le mécanisme est soit une réaction immunologique immédiate : il s’agit

d’allergie ou hypersensibilité de type 1, soit retardée : hypersensibilité de type IV de la classification


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de Gell et Coombs [16]. L’hypersensibilité peut concerner plusieurs AINS. On parle alors de « cross/

multiple -responders/ reactors MRs». Ce phénomène est d’origine pharmacologique par inhibition

des enzymes cyclo-oxygénases (COX). C’est pourquoi j’ai étudié les patients réactifs aux AINS par

comparaison avec des patients témoins et j’ai comparé deux sous-groupes :« hypersensibilité non-

allergique (hypersensibilité pharmacologique ou hypersensibilité) » et « hypersensibilité allergique »

pour tenter de mieux comprendre les facteurs de risque qui pourraient exister.

II-2 Matériel et méthode

II-2-1 Patients

Les patients adressés dans le service des consultations d’allergologie de l’Hôpital Saint Joseph à Paris

pour le motif hypersensibilité aux AINS ont été analysés. Le service d’allergologie a pratiqué les tests

standards pour le diagnostic d’allergie aux AINS.

II-2-2 Méthode

Recueil de données

La base de compte-rendu des patients suspects de réaction d’hypersensibilité médicamenteuse qui

ont consulté de janvier 2010 à décembre 2011 a été analysée rétrospectivement pour extraire les

dossiers relatifs aux AINS. Le critère d’inclusion était la suspicion d’hypersensibilité aux AINS. Les

dossiers de ces patients ont été analysés au sujet des antécédents, moyens diagnostiques,

diagnostic retenu et médicaments en cause.

Les informations cliniques détaillées ont été décrites : données démographiques, antécédents

allergiques ou autres, atopie, antériorité de réaction d’hypersensibilité médicamenteuse, pathologies

co-existantes justifiant l’utilisation d’AINS, tabagisme, médicament suspect (AINS, acide

acétylsalicylique (ASA), paracétamol), voie d’administration, temps entre la prise et l’apparition de

symptômes, manifestations cliniques, survenue de réaction anaphylactique, résultats des tests

cutanés, des tests de provocation orale (drug provocation test, DPT), dosage biologique de

marqueurs sanguins et urinaires (classeur 1).

Les réactions d’hypersensibilité médicamenteuse ont été définies conformément aux

recommandations du Comité de Revue de la Nomenclature de l’Organisation Mondiale

d’Allergologie ou World Allergy Organisation (WAO) repris par l’Académie Européenne d’Allergologie

et d’Immunologie Clinique et le Réseau Européen d’Allergie Médicamenteuse (EAACI) [17]. Il s’agit

des signes et symptômes objectifs et reproductibles déclenchés par l’exposition au médicament à

des doses tolérées par les personnes « normales ».

Les sujets atopiques ont été définis selon les données de la WAO [17]. Il s’agit de sujets ayant des

symptômes allergiques (rhinoconjonctivite, asthme et dermatite atopique) combinés avec une

sensibilisation de type IgE à au moins un antigène environnemental documenté par un test cutané

positif (prick test) ou une concentration sérique en IgE spécifique > ou = 0,35 kUa/L.


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1- N° DOSSIER 2- INITIALES 3- DATE NAISSANCE

4- AGE 1e CONSULTATION

5-SEXE 6- DATE 1E CONSULTATION

7-MODE DE CONSULTATION

8- DOMICILE 9- NOMBRE DE CONSULTATION

10- ANTECEDENTS MEDICAUX

11- ALLERGIE CONNUE

12- ANTECEDENTS CHIR/ANESTH

13- ATCD FAMILIAUX

14-TRAITEMENT HABITUEL

15-TRAITEMENT OCCASIONNEL

16- ASTHME 17- MODE DE VIE

18- ANIMAUX AU DOMICILE

19- TABAC 20- PROFESSION

21- LOISIRS 22- CIRCONSTANCES DECLENCHEMENT

23- SIGNES CUTANES

24- SIGNES GENERAUX

25- PRURIT 26- SIGNES ORL

27- SIGNES RESPIRATOIRES

28- OEDEME LOCAL

29- OEDEME GENERALISE

30-SIGNES DIGESTIFS

31- SIGNES VISCERAUX

32- DELAI APRES PRISE (heure)

33- MEDICAMENT SUSPECT

34- UTILISATION ANTERIEURE MEDICAMENT SUSPECT

35- GESTION CRISE

36- NOMBRES CRISES

37- PRICK TEST

38- RESULTATS PRICK TEST

39- PATCH TEST

40- IDR1

41-RESULTATS PATCH TEST, IDR

42- PROTOCOLE TPO2

43- TPO DOSE CUMULEE

44- RESULTATS TPO

45- GESTION TPO

46- DOSAGE HISTAMINE

47- Norme DOSAGE HISTAMINE

48- RESULTATS DOSAGE HISTAMINE

49- DOSAGE TRYPTASE

50- Norme DOSAGE TRYPTASE

51- RESULTAT DOSAGE TRYPTASE

52- DOSAGE IgE3 53- Norme DOSAGE IgE3

54-Norme DOSAGE IgE3

55- RECHERCHE LTE44

56- Norme DOSAGE LTE4

57- RESULTAT DOSAGE LTE4

58- RESULTATS AUTRES BIOLOGIE

59- DIAGNOSTIC

60- PROPOSITION

61- SUIVI 1intra dermo réaction, 2 test de provocation oral, 3immunoglobuline E, 4leucotriène E4,

Classeur 1 Analyse des dossiers des consultants.

Les dossiers ont été répartis en deux catégories selon les conclusions du dossier : « sans réaction aux

AINS » (dont allergie médicamenteuse autre, allergie alimentaire) ou groupe témoin et

« hypersensibilité », ce groupe pouvant être divisé en deux sous-groupes : hypersensibilité non-

allergique (ou pharmacologique) et allergique aux AINS. Les sujets « sans allergie » a été décrit

comme groupe témoin.


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Définitions cliniques

Les signes cliniques sont définis ci-dessous:

- éruption cutanée, toute lésion cutanée non habituelle,

- angio-œdème(AE), gonflement du derme profond, sous-cutané et/ou sous-muqueux [18]

- rash, éruption de couleur rouge (érythémateuse) et diffuse ;

- urticaire, discrètes zones d’œdème cutané, habituellement prurigineuses, au début

érythémateuses, puis leur centre s’éclaircit, donnant un aspect « en cible ou cocarde » ; leurs bords

peuvent être irréguliers, polycycliques ;

- urticaire chronique, lésions d’urticaire évoluant de façon continue ou intermittente depuis au moins

6 semaines [19,20]

- œdème de Quincke, ancien terme, équivalent de l’angio-œdème sévère de la langue et/ou du

larynx, fait partie des manifestations de l’anaphylaxie ;

- anaphylaxie. L’anaphylaxie est un ensemble de symptômes sévères associant urticaire, collapsus

cardio-vasculaire, œdème laryngé et bronchique (œdème de Quincke). Généralement, les

manifestations sont cutanées, pulmonaires, cardio-vasculaires et gastro-intestinales mais il n’y a pas

de critères diagnostiques universels. Ce terme est préférentiellement utilisé pour les manifestations

mettant en danger la vie du patient telles que détresse respiratoire et choc (anaphylactique)

(hypotension et signe d’hypoperfusion tissulaire) et de mécanisme allergique. Il est consensuel

d’utiliser ce terme pour les manifestations systémiques impliquant plus d’un système organique et

d’origine allergique. La présence de signes de choc n’est plus le critère principal. L’anaphylaxie

correspond à une réaction immunitaire de type I, dépendant des immunoglobulines E (IgE). Les

réactions anaphylactoïdes ou pseudo-allergiques sont des réactions cliniquement non distinguables

de l’anaphylaxie mais dont l’origine n’est pas immunologique mais métabolique.

Les deux types de réactions entraînent le relargage d’histamine et de tryptase à partir des

mastocytes et basophiles [21,22].


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Symptômes de l’anaphylaxie %

Urticaire, angio-œdème 88

Œdème des voies aériennes supérieures 56

Dyspnée, toux, sifflements 47

Flush 46

Vertiges, syncope, hypotension 33

Nausées, vomissements, diarrhée, crampes/douleurs abdominales 30

Rhinite 16

Céphalées 15

Douleurs rétro-sternales 6

Prurit isolé 5

Convulsions 2

d'après Kemp et al [23]

Tableau 4 Manifestations de l’anaphylaxie

- choc, ensemble de symptômes impliquant le système cardio-vasculaire tels que :

hypotension artérielle, +/- tachycardie, signes d’hypoperfusion tissulaire (insuffisance

organique) ;

- Erythème pigmenté fixe : lésion cutanée brune, ovalaire et bien limitée, le plus souvent

unique, récidivante laissant une pigmentation résiduelle [24,25] ;

- Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) : éruption érythémateuse rouge vif

débutant au niveau du tronc, creux axillaires et inguinaux, avec pustules blanchâtres non

folliculaires, puis disséminée aux membres inférieurs, principalement d’origine

médicamenteuse ;

Examens complémentaires

Tests cutanés

Les tests cutanés ont été réalisés en accord avec les recommandations de l’Académie Européenne

d’Allergologie et d’Immunologie Clinique [26]. Les tests cutanés incluent un test positif à l’histamine

chloride 10mg/ml, une solution de contrôle négatif (sérum physiologique 0,9%) et les médicaments

suspects. Les médicaments des tests épicutanés étaient fournis, prêt à l’utilisation, par un

laboratoire. Les médicaments pour les tests cutanés intra-dermiques (IDR) étaient des solutions

injectables. Tous les tests cutanés étaient contrôlés par la solution témoin positive et négative. Les

tests étaient lus 15 minutes après l’injection et considérés positifs si le diamètre au site d’injection du

médicament était supérieur d’au moins 3mm au site d’injection de la solution témoin négatif. Le test

de la piqure ou prick test consiste à introduire 0,1µl de l’extrait dans le derme au moyen d’une

aiguille sous-cutanée, de calibre 25 ou d’une lancette. L’injection intradermique ou IDR consiste à

l’injection dans le derme de 0,02 à 0,03ml de la substance. Le test IDR est toujours réalisé après le

prick test en raison des risques de choc anaphylactique. Une réponse cutanée positive est une papule


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érythémateuse, prurigineuse. Elle se développe en 5 à 15 minutes. Le diamètre de la papule est

comparé à celui de l’injection dermique d’histamine (témoin positif) et d’eau salée (témoin négatif).

Pour les intradermoréactions (IDR), les solutions de médicaments injectables étaient diluées au

1 :10, 1 :100, 1 :1000 dans une solution de chlorure de sodium 0,9%. Les tests d’IDR étaient lus 15

minutes après l’injection, et comparés au diamètre du site d’injection du témoin négatif (une

solution de chlorure de sodium 0,9%). Les patchs cutanés (patch test) ou tests au timbre

transdermique sont réalisés après les deux premiers. Il s’agit de l’application de 10µg de l’extrait

allergénique sur un morceau de gaze, appliqué au niveau d’une zone cutanée protégée (le dos le plus

souvent) et maintenu en place 48 à 72 heures (lecture retardée). A l’ablation du patch ou en

présence de symptômes locaux important (lecture semi-retardée), la réaction cutanée (papule

érythémateuse prurigineuse) est mesurée.

Test de provocation orale (TPO)

Le TPO a été réalisé en hôpital de jour (HDJ), il consiste en l’introduction par la bouche de

l’allergène à doses progressives. Il peut s’agir du médicament suspect (TPO homologue) ou d’une

autre molécule (TPO hétérologue).Un placebo est d’abord ingéré, puis des doses croissantes de la

substance, à intervalle de temps donné (1,5 à 2 heures) jusqu’à une dose maximale déterminée

avant la réalisation du test. Les signes cliniques sont observés et les paramètres sont pris à intervalle

régulier : fréquence cardiaque (FC), tension artérielle(TA), fréquence respiratoire(FR), débit

expiratoire de pointe (DEP). Toute réaction respiratoire, cutanée, cardio-vasculaire conduit à

considérer le test positif. Les réactions tardives (hors HDJ) ont été rapportées par les patients par

téléphone.

Dosages biologiques

Il s’agit du dosage de l’histamine sérique (norme < 11,4µg/l), tryptase sérique (norme < 10nmol/l),

leucotriènes urinaires LTE4 (norme < 500pg/ml) et des immunoglobulines E (IgE) totale et / ou

spécifiques (norme < 0,1kU/l).

Analyse statistique

Pour la comparaison des données qualitatives binaires, j’ai utilisé le test exact de Fischer, pour la

comparaison de moyennes, le test de T de Student. Le seuil de significativité était un risque de

première espèce inférieur à 5% ( < 5%) soit p< 0,05 ; lorsque p< 0,05, étaient calculés l’odd ratio

(OR) et l’intervalle de confiance dont les limites contenaient 95% des valeurs (IC 95%).


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II-3 Résultats

II-3-1 Caractéristiques de la population

J’ai analysé soixante-douze dossiers répondant aux critères d’inclusion. Cette population est divisée

en deux groupes : 19 dossiers d’hypersensibilité avérée aux AINS et 53 patients indemnes. Dans la

catégorie « hypersensibilité » il y a 14 cas d’hypersensibilité non allergique et 5 cas

d’hypersensibilité allergique.

Le groupe « hypersensibilité » est défini par :

- Histoire compatible (délai, nombre de crises),

- Signes cliniques compatibles,

- Et réaction positive aux tests cutanés

- Ou réaction positive lors d’un test oral (test de provocation orale ou TPO) sans anomalie

biologique objectivée.

Le groupe « hypersensibilité allergique » est défini par :

- Réaction systémique objective sévère de type œdème de Quincke

- Ou un test cutané avec la molécule suspecte positive,

- Ou un test de provocation oral (TPO) homologue positif avec réaction systémique et

anomalie biologique en rapport et/ ou TPO hétérologue négatif.

Le groupe « hypersensibilité allergique » est défini par :

- Histoire compatible (délai, nombre de crises),

- Signes cliniques compatibles

- Et au moins un test para-clinique positif : test cutané modérément positif, ou test oral

homologue positif avec seulement des signes cliniques cutanés, ou test homologue et

hétérologue positifs sans anomalie biologique objectivée.

Le groupe témoin est défini par :

- des tests cutanés négatifs,

- des tests oraux négatifs (homologues et/ou hétérologues).


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HYPERSENSIBILITE TEMOIN

N=19 N=54

NON ALLERGIQUE ALLERGIQUE N=14 N=5

Figure 2 Tableau de contingence

Figure 3 Répartition des dossiers (%)

La répartition des dossiers entre les groupes hypersensibilité non-allergique et allergique est

expliquée sous forme de classeurs ci-dessous (classeur 2 hypersensibilité non-allergique, classeur 3

hypersensibilité allergique).

Patients référés pour suspicion d’hypersensibilité aux AINS n = 72

01020304050607080

26,4

73,6

19,4

6,9

%


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29

Répartition des sexes

La population globale comporte 25 hommes et 46 femmes soit 65,3% de femmes. Dans le groupe

hypersensibilité, il y avait 13 femmes pour 6 hommes soit 68,4% de femmes, dans le groupe témoin

20 hommes et 33 femmes soit 62,3% de femmes. En analyse de sous-groupe, dans la catégorie

hypersensibilité non allergique, il y a 4 hommes et 10 femmes soit 71,4% de femmes ; dans la

catégorie hypersensibilité allergique, il y a 2 hommes et 3 femmes soit 60% de femmes. Les analyses

statistiques n’ont pas montré de différence entre les 3 groupes versus témoin (hypersensibilité

p=0,78, hypersensibilité non allergique p=0,75, et allergique p=1) ni en analyse de sous-groupe (Non-

allergique versus Allergique p= 1).

Figure 4 Proportion du sexe féminin

0,0%

50,0%

100,0% 68,4% 62,3%

76,9%

50,0%

% de femmes

50

55

60

65

70

75 68,4

61,1

71,4

60

% femmes


29 novembre 2012


30

Age

L’âge moyen de la population était 46,5 ans, celle du groupe témoin était 48,8 ans, du groupe hypersensibilité 44,9 ans, du sous-groupe allergie 60 ans, et du groupe non allergique 41,9 ans. Il n’y avait pas de différence entre les groupes (Figure 5).

Figure Age moyen (années) lors de la réaction et de la consultation

Figure 5 Age moyen (années) lors de la consultation et de la réaction

Tableau 4 Comparaison des âges moyens de consultation et de réaction.

II-3-2 Méthode diagnostique

Tests cutanés

Dans le groupe témoins, sur 53 dossiers il y a eu 49 prick test réalisés soit chez 92,4% des témoins,

50 patch tests soit chez 94,3% et 45 IDR soit 84,9%. Aucun test n’a été positif. Dans le groupe

hypersensibilité, tous les patients ont eu un prick test et un patch test soit 100% des patients, un

prick test et une IDR ont été positive (7,1% chacun), 6 patchs ont été positifs, dans le groupe allergie

tous les patients ont eu un prick test, une IDR tous négatifs, 4 patients ont eu un patch test (80%)

dont un positif (tableau 5).

0

10

20

30

40

50

60

Age moyen (années)lorsde la consultationAge supposé (années)lors de la réaction

HYPERSENSIBILITE TEMOINS p value NON ALLERGIQUE

ALLERGIQUE p value

âge (consultation) 44,9 48,8 p= 0,31 41,9 53,2 p= 0,08

âge (réaction) 41,7 46,0 p= 0,31 39,9 46,6 p= 0,37


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31

Hypersensibilité Témoin Non allergique Allergique

Prick test 100,0% 92,4% 100,0% 100,0%

positif 0,0% 0,0% 7,1% 0,0%

Patch test 94,7% 94,3% 100,0% 80,0%

positif 36,8% 0,0% 43,0% 20,0%

IDR 84,2% 84,9% 83,3% 100,0% positive 5,2% 0 7,1% 0,0%

Tableau 5 Réalisation des tests cutanés

Tests oraux

Dans le groupe témoin, il y a eu 23 TPO homologues soit 43,4%, tous négatifs, 17 TPO hétérologues

soit 31,5%, tous négatifs.

Dans le groupe Hypersensibilité, 14 TPO homologues (73,7%), dont 8 (42,1%) positifs, et 12 TPO

hétérologues (63,2%), dont 3 (15,8%) positifs ont été réalisés.

Dans le sous-groupe Hypersensibilité Non-allergique, 9 patients ont eu un TPO homologue soit

64,3% d’entre eux, 5 ont été positifs soit 55,6% des tests, 11 ont eu un TPO hétérologue soit 78,6%

dont 3 positifs soit 27,3%.

Dans le sous-groupe Hypersensibilité Allergique, tous les patients ont eu un TPO homologue soit

100% des patients, avec 3 tests positifs soit 60% des tests, 1 patient a eu un TPO hétérologue (20%)

qui était négatif.

Figure 6 Pourcentage de réalisation des tests oraux homologues et hétérologues

0%

20%

40%

60%

80%

100%

TPO homologue

TPO hétérologue


29 novembre 2012


32

Figure 7 Pourcentage de tests oraux positifs

Dosages biologiques


Dosages biologiques

Dans le groupe témoin, 4 patients ont eu un dosage concomitant d’histamine et de tryptase tous

étaient normaux, 1 patient a eu un dosage de tryptase seule qui était 6 fois supérieure à la normale.

Dans le groupe hypersensibilité non-allergique, il y a eu 3 dosages d’histamine et tryptase, tous

normaux, un dosage d’histamine seule qui était normal, 2 dosages de LTE4 urinaires dont un était

anormal (supérieur) mais réalisé avant le test de provocation orale. Dans le groupe allergie, il y a eu

1 dosage concomitant d’histamine et de tryptase, avec élévation modérée de l’histamine, un dosage

de tryptase seule qui était normal et 2 dosages de LTE4 dont un était franchement supérieur à la

normale : 1 patient avait une élévation de l’histamine (15,4µg/l) suite au test de provocation orale

homologue, 1 patient avait une élévation franche des LTE4 urinaires après un test de provocation

orale positive à l’aspirine (4000pg/l).

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

TPO homologue +

TPO hétérologue +


29 novembre 2012


33

II-3-3 Signes cliniques

Répartition

Les signes cutanés représentent plus du tiers des signes cliniques rencontrés dans les groupes

témoin et hypersensibilité non-allergique. Dans le groupe hypersensibilité, les deuxièmes signes sont

l’angio-œdème (21%) et l’œdème de Quincke. Dans le groupe allergie, le premier signe est « œdème

de Quincke» comptant pour 37,5% des symptômes cliniques, les deuxièmes signes sont à égalité les

réactions cutanées et ORL avec 25% des symptômes. En deuxième position, dans le groupe témoin,

l’œdème localisé représente 21% des symptômes. Dans ce même groupe, il y a 11,1% des cas où les

signes ne sont pas connus. En moyenne dans chaque groupe, il y avait entre 1 et 2 signes cliniques

par patient (1,6 dans le groupe hypersensibilité non allergique, 1,3 dans le groupe hypersensibilité

allergique et 1,5 dans le groupe témoin). Il y a moins de symptômes dans le groupe allergie

qu’hypersensibilité non-allergique mais ils sont plus sévères. Le tableau 4, ci-dessous détaille les

symptômes rencontrés dans chaque groupe

Tableau 6 Présentation clinique des patients adressés pour hypersensibilité aux AINS.

Tableau comparaison des symptômes

H S : hypersensibilité, ?: réaction non connue

HS non-allergique

% des réactions

HS allergique

% des réactions

Hypersensibilité % des réactions

Témoins % des réactions

Cutanés 7 31,8 2 25 9 31,0 29 35,8 œdème local 5 22,7 1 12,5 6 20,7 17 21,0

œdème de Quincke

3 13,6 2 37,5 5 20,7 2 4,9

cardio-vasculaire

2 9,0 0 0 2 6,9 2 2,5

respiratoire 2 9,0 0 0 2 6,9 7 8,6

digestif 0 0 0 0 0 0,0 3 3,7

ORL 2 9,0 2 25 3 10,3 5 6,2

malaise 0 0 0 0 0 0,0 4 4,9

? 1 4,5 0 0 1 3,4 9 11,1

neurologique 0 0 0 0 0 0,0 1 1,2

total 22 100 8 100 29 100 81 100

nombre de réaction/ patient

1,6 1,3 1,6 1,5


29 novembre 2012


34

Tableaux 7 Répartitions des signes cliniques sévères.

Cutanés

Signes cutanés

Il s’agit du symptôme le plus fréquent dans les groupes hypersensibilité, hypersensibilité non-

allergique et témoin, les signes ont été décrits comme : urticaire, éruption ou plaque œdématiée ou

infiltrée, ou maculo-papuleuse, érythème pigmenté fixe, érythème seul ou rougeur ou rash, éruption

bulleuse, plaques rouges, éruption diffuse, pustulose exanthématique, associé ou non à un prurit

localisé ou diffus.

Œdème localisé

La localisation retrouvée est le plus fréquemment la face puis les lèvres et paupières et enfin les

extrémités.

Hypersensibilité Témoins p-value OR IC 95%

Œdème de Quincke 5 (17,2%) 2(2,5%) 0,01 OR 8,0 [1,2; 89,5]

Œdème de Quincke et angio-oedème

6(20,7%) 4(4,9%) 0,02 OR 4,9 [1,1; 25,9]

OR : odd ratio, IC 95% : intervalle de confiance à 95%

HS non-allergique

Témoins p-value OR IC 95%

Œdème de Quincke 3(14,3%) 2(2,5%) 0,06 OR 6,4 [0,7; 81,8]


3 (14,3%) 4(4,9%) 0,48 # #


HS allergique Témoins p-value OR IC 95%

Œdème de Quincke 2 (25%) 2(2,5%) 0,2 # #


3(37,5%) 4(4,9%) 0,01 OR 10,9 [1,3; 88,0]

OR : odd ratio, IC 95

% : intervalle de confiance à 95%


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35

Signes ORL

Les symptômes ORL décrits sont : gène à la parole, dysesthésie ou sensation de picotements de la

langue et/ou du palais, sensation d’œdème lingual, gène laryngée, prurit nasal acouphènes, vertiges,

retrouvés plus fréquemment dans le groupe allergie avec 25% des signes cliniques, 7% chez les

témoins et 9 % dans le groupe hypersensibilité.

Autres

Le troisième symptôme par ordre de fréquence varie selon les groupes, pour le groupe

hypersensibilité non allergique, il s’agit de l’œdème de Quincke avec 14% des symptômes, l’œdème

localisé dans le groupe allergie avec 12,5%, et la sensation de malaise avec 11,3% dans le groupe

témoin.

Signes peu fréquents

Il s’agit du malaise chez les témoins avec 11,3% des symptômes, l’œdème généralisé à hauteur de

5,6% des signes du groupe hypersensibilité, les signes cardio-vasculaires (hypotension, bradycardie)

pour 6,5% dans le groupe hypersensibilité. Dans le groupe témoin seulement, il y a 6 patients ayant

présenté une réaction « sans précision ».

Figure 8 Fréquence des symptômes dans les groupes hypersensibilité et témoin

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

Hypersensibilité

Témoins


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36

Figure 9 Fréquence des symptômes dans les groupes hypersensibilité non-allergique et allergique

Le tableau 8 décrit les symptômes cliniques à l’origine de la suspicion d’hypersensibilité

médicamenteuse et compare leur fréquence dans chaque groupe.

Tableau 8 Comparaison des signes cliniques entre les groupes hypersensibilité et témoin,

hypersensibilité non-allergique et allergique

Hypersensibilité Témoins p-value

HS non allergique

HS allergique

p-value

Cutanés 9 (31%) 29 (35,8%) 0,82 7 (33,3%) 2 (25%) 1

Angio-œdème 6(20,7%) 4(4,9%) 0,02 3 (14,3%) 3(37,5%) 0,3 dont œdème de Quincke

5 (17,2%) 2(2,5%) 0,01 3(14,3%) 2 (25%) 0,6

cardio-vasculaire 2 (6,9%) 2 (2,5%) 0,28 2 (9,5%) 0 1

respiratoire 2 (6,9%) 7 (8,6%) 1 6 (12%) 0 1

digestif 0 3 (3,7%) 0,56 1 (2%) 0 1

ORL 3 (10,3%) 5 (6,2%) 0,43 1 (4,8%) 2 (25%) 0,18

malaise 0 4 (4,9%) 0,57 0 0 1 ? 1 (3,4%) 9 (11,1%) 0,28 1 (4,8%) 0 1

total 29 (100%) 81 (100%) # 21 (100%°) 8 (100%) #

0,0%

5,0%

10,0%

15,0%

20,0%

25,0%

30,0%

35,0%

40,0%

HS allergique

HS non allergique


29 novembre 2012


37

II-3-4 Antécédents

Thyroïdiens

Ces antécédents comprenaient : thyroïdectomie totale, nodules thyroïdiens et thyroïdectomie totale,

nodules thyroïdiens et hyperthyroïdie, hyperthyroïdie seule, hypothyroïdie seule.

ORL

Etaient retrouvés dans les antécédents ORL : sinusites, toux chronique ou récidivante, acouphènes et

vertiges, otospongiose, rhino-sinusite récurrente, méatostomie, vertige paroxystique bénin.

Rhumatologiques

Cette catégorie regroupait les antécédents de : prothèse totale de hanche (PTH), lombalgie ou

lombosciatique, scoliose, rhumatisme sans précision, cervicalgie post-traumatique, spondylolisthésis,

arthrose, tendinite, canal lombaire étroit, spondylarthrite ankylosante.

Cardio-vasculaires

Etaient retrouvés dans cette catégorie : hypertension artérielle, dyslipidémie, insuffisance mitrale,

artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI), cardiopathie ischémique, sténose

vasculaire, accident vasculaire cérébral (AVC), coronaropathie (angioplastie avec pose de stent),

triple pontage, palpitations.

Génitaux

On retrouvait : chez les femmes : hystéroscopie, kyste ovarien, papillome, myomectomie, carcinome

utérin, (colpo)hystérotomie, fibrome utérin, interruption volontaire de grossesse (IVG), fécondation

in vitro (FIV),pré-éclempsie, ménopause, endométriose, ostéoporose ;chez les hommes cancer de

prostate, varicocèle opéré.

Maladies auto-immunes

Etaient retrouvés ici : psoriasis, aspergillose broncho-pulmonaire allergique (ABPA), lichen plan,

maladie de Raynaud, périarthrite, hépatite gravidique, spondylarthropathie.

Deux patients du groupe hypersensibilité avaient un antécédent de maladie inflammatoire : il

s’agissait d’un antécédent de périarthrite et de spondylarthropathie, les deux patients appartenant

au sous-groupe allergie. Sept patients du groupe témoin avaient un antécédent de pathologie

inflammatoire : deux cas de psoriasis, un cas de lichen plan, un cas de maladie de Raynaud, un cas

d’aspergillose broncho-pulmonaire allergique et un cas d’hépatite gravidique. Il n’y avait pas de

différence entre les groupes.

On notait deux cas qui avaient un antécédent d’éruption cutanée sans étiologie dans le groupe

hypersensibilité non-allergique.


29 novembre 2012


38

Comparaison des antécédents

Il n’existait pas de différence significative entre les antécédents des groupes hypersensibilité et

témoin (tableau 9), ni dans l’analyse stratifiée entre les groupes hypersensibilité non-allergique et

allergique versus témoin. Cependant, il y avait une différence quasi significative en regard des

antécédents génitaux (p=0,09, OR 0,17, IC 95% [0,0;1,3]) entre les groupes hypersensibilité et

témoin ; cette donnée se retrouvait dans le sous-groupe hypersensibilité non-allergique (p=0,06).

Dans le sous-groupe allergie, il y avait une différence quasi significative par rapport au sous-groupe

hypersensibilité non-allergique en regard des antécédents d’allergie de contact (p=0,08, OR 7,8, IC

95% [0,5 ; 93,6]), ainsi que pour les antécédents cardiovasculaires (p=0,07, OR 0,1, IC 95% [0,0 ; 1,7])

(Tableau 10).

Tableau 9 Association de risque, comparaison des groupes hypersensibilité et témoin.

HYPERSENSIBILITE % TEMOINS % p value

sexe féminin 6 31,6% 33 62,3% 0,78

ATCD thyroïdiens 2 10,5% 3 5,7% 0,6

ATCD ORL 1 5,3% 10 18,9% 1

ATCD rhumatismaux 4 21,1% 13 24,5% 1

ATCD anxio-dépressif 1 5,3% 9 17,0% 0,24

ATCD mammaire 1 5,3% 5 9,4% 1

ATCD génitaux 1 5,3% 13 24,5% 0,09 ATCD CV 4 21,1% 15 28,3% 0,76

asthme 0 0,0% 2 3,8% 1

atopie 4 21,1% 6 11,3% 0,44

allergie alimentaire 2 10,5% 6 11,3% 1

allergie médicamenteuse 5 26,3% 13 24,5% 1

allergie de contact 3 15,8% 3 5,7% 0,18

Tabac 1 5,3% 6 11,3% 0,67

ATCD: antécédents, CV: cardio-vasculaires


29 novembre 2012


39

Tableau 10 comparaison des antécédents entre les groupes hypersensibilité non-allergique et

allergie.

Le tableau 11 détaille les antécédents pour lesquels une différence existe bien qu’elle ne soit pas

significative.

Tableau 11 Comparaison d’antécédents particuliers.

HYPERSENSIBILITE TEMOINS p value OR, IC 95%

ATCD génitaux 1 (5,3%) 13 (24,5%) 0,09 OR 0,17 IC [0,0;1,3]

ATCD CV 4 (21%) 15 (28,3%) 1 #

Allergie contact 3 (15,8%) 3 (5,7%) 0,18 # ATCD: antécédents, CV: cardio-vasculaires

HS NON ALLERGIQUE

TEMOINS p value

OR, IC 95%

HS ALLERGIQUE

TEMOINS p value

OR, IC 95%

ATCD génitaux 0 13 (24,5%) 0,06 # 1 (16,7%) 13 (24,5%) 1 # ATCD CV 1 (7,7%) 15 (28,3%) 0,16 # 3 (50%) 15 (28,3%) 0,36 # Allergie contact 1 (7,7%) 3 (5,7%) 1 # 2 (33,3%) 3 (5,7%) 0,08 OR 7,8 IC [0,5;93,6] ATCD: antécédents, CV: cardio-vasculaires

HS allergique

HS non-allergique

p value OR, IC 95%

sexe féminin 3 10 1

ATCD thyroïdiens 1 1 1

ATCD ORL 0 1 1

ATCD rhumatismaux 2 2 0,27

ATCD anxio-dépressif 0 1 1

ATCD mammaire 1 0 0,32

ATCD génitaux 1 0 0,32

ATCD CV 3 1 0,07 OR 10,1 IC 95 [0,6 ; 676,6]

Asthme 0 0 1

Atopie 0 4 0,25

Allergie alimentaire 1 1 1

Allergie médicamenteuse 2 3 1

Allergie de contact 2 1 0,22

Tabac 0 1 1

HS : hypersensibilité, ATCD: antécédent; CV: cardio-vasculaire, OR: odd ratio; IC 95%: intervalle de confiance à 95%


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40

HS Témoins p-value

HS non-all.

Témoins p-value

HS allergique

Témoins p-value

HS HS allergique

p-value

Pathologie inflammatoire

2(11,1%) 7 (13%) 1 0 7(13%) 1 2(33,3%) 7(13%) 0,33 0 2(33,3%) 0,15

HS : hypersensibilité non-all. :non-allergique

Il n’y avait pas de différence quant aux antécédents de pathologies inflammatoires (Tableau 12).

Tableau 12 Antécédents de pathologie inflammatoire

II-3-5 Délai

Le délai est le plus souvent inconnu sauf dans le groupe allergie où le temps d’apparition des

symptômes après la prise médicamenteuse est inférieur à une heure dans la moitié des cas. Lorsque

le délai est connu, il est inférieur à une heure chez 39% des patients du groupe hypersensibilité et

33% des patients du groupe hypersensibilité, et compris entre une heure et douze heures chez 31%

des témoins. Le délai rapide de survenue des symptômes, « inférieur à 1 heure » est associé

au risque d’hypersensibilité aux AINS/ aspirine (p= 0,04, OR 3,7, IC 95% [0,93 ; 15,4] (Figure 10).

Figure 10 Délai d’apparition des symptômes (heure)

HS ALLERGIQUE

HS NON ALLERGIQUE

p value OR, IC 95%

ATCD génitaux 1 (16,7%) 0 0,32 #

ATCD CV 3 (50%) 1 (7,7%) 0,07 OR 10,1 IC [0,6;676,6]

Allergie contact 2 (33,3%) 1 (7,7%) 0,22 #

ATCD ORL 3 (50%) 0 0,02 # ATCD: antécédents, CV: cardio-vasculaires

0%

10%

20%

30%

40%

50%

HS Témoins HS non-all. HS all.

<1h

] 1; 12 ]

>12

inconnu


29 novembre 2012


41

II-3-6 Médicaments incriminés

Il y a 8 AINS différents administrés par voie orale: ibuprofène, flurbiprofène, naproxène, acide

tiaprofénique, kétoprophène, diclofenac, acide niflumique dont une molécule dite sélective anti-

COX2 (célécoxib), l’aspirine, le paracétamol, seul ou associé à la codéine ou au dextropopoxyphène

actuellement hors autorisation de mise sur le marché des médicaments (hors AMM), une catégorie

intitulée « AINS délivré lors d’une anesthésie générale », une catégorie « AINS sans précision ». Dans

le groupe hypersensibilité, la première molécule suspectée est l’ibuprofène, retrouvée dans 33,3%

des dossiers, suivie par l’aspirine dans 28,6% des dossiers, puis flurbiprofène et naproxène (9,5%

chacun). Ce classement n’est pas identique dans les sous-groupes. Dans le groupe allergie, la

première molécule suspectée est l’aspirine dans 83,3% des cas, suivie par l’ibuprofène (16,7%), dans

le groupe hypersensibilité non-allergique, l’ibuprofène est incriminé dans 37,5% des cas, le

flurbiprofène et naproxène dans 12,5% chacun, et en 4e position trois molécules : aspirine,

flurbiprofène, paracétamol, kétoprofène chez 6,2% des patients. Dans le groupe témoin, en premier

on retrouve l’aspirine chez 25% des patients puis l’ibuprofène avec 21% des patients, la catégorie

« AINS inconnu » 15,8% et « AINS administrés lors d’une anesthésie générale (AG) » chez 7,9%. Le

tableau 13 montre les molécules suspectées.

Les médicaments du groupe témoin sont les molécules suspectes d’être responsable des symptômes,

les médicaments du groupe hypersensibilité sont les molécules réellement incriminées (Figure 11).

Figure 11 Répartition des molécules incriminées (%)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

Hypersensibilité

Témoins

HS non-allergique

HS allergique


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42

Hypersensibilité Témoins p-value Hypersensibilité non-allergique

Hypersensibilité allergique

p-value

Ibuprofène 7 (33,3%] 16 (21%) 0,26 7 (38,8%) 1 (20%) 0,61

Aspirine 6 (28,6%) 19 (25%) 0,78 3 (16,6%) 4 (80%) 0,02*

Flurbiprofène 2 (9,5%) 0 0,04 2 (12,5%) 0 1

* OR 17 IC 95% [1,2 ; 1038,6]

Tableau 13 Médicaments incriminés.

Tableau 14 Principales molécules incriminées

Hypersensibilité Témoins Hypersensibilité non-allergique


Ibuprofène 7 (33,3%) 16 (21%) 7 (38,8%) 1 (20%) Flurbiprofène 2 (9,5%) 0 2 (11,1%) 0

Naproxène 2 (9,5%) 5 (6,6%) 2 (11,1%) 0

Aspirine 6 (28,6%) 19 (25%) 3 (16,6%) 4 (80%)

Ac. Tiapr 1 (4,5%) 2 (2,6%) 1 (5,5%) 0

Kétoprofène 1 (4,5%) 3 (3,9%) 1 (5,5%) 0

Diclofénac 0 1 (1,3%) 0 0

Ac. niflum. 0 2 (2,6%) 0 0 Piroxicam 0 2 (2,6%) 0 0

Célécoxib 0 2 (2,6%) 0 0 Paracétamol 1 (4,5%) 4 (5,3%) 1 (5,5%) 0

Parac. Dextrop. 1 (4,5%) 0 1 (5,5%) 0

Parac. Codéiné 0 1 (1,3%) 0 0

AINS inconnu 0 12 (15,8%) 0 0

AINS / chirurgIe ou AG

0 6 (7,9%) 0 0

Total 21 76 18 5

Ac. tiapr : acide tiaprofénique, Ac. niflum. : acide niflumique, Parac : paracétamol, Dextrop :dextroproxyphène

AG : anesthésie générale.


29 novembre 2012


43

II-4 Discussion

II-4-1 Epidémiologie

Cette étude décrit un taux de 26,4% de réactions médicamenteuses réellement imputées aux AINS

dans une population consultant pour suspicion d’hypersensibilité aux AINS, avec 26,3% de cas

d’allergie et 73,7% de cas d’hypersensibilité non-allergique. Ces données confortent celles de Donã

et al qui retrouvent 24% et 76% de réactions allergiques et d’hypersensibilité non allergique

respectivement [27].

L’hypersensibilité aux AINS est un phénomène peu fréquent mais intéressant à étudier puisqu’elle

est en deuxième position dans le classement des réactions médicamenteuses non prédictibles, après

les réactions aux antibiotiques. L’étude de LM Heinzerling et al. a montré que les AINS étaient

incriminés dans 21,2% des réactions cutanées d’origine médicamenteuse, juste après les

antibiotiques (39,8%) [28]. Quant à l’hypersensibilité à l’aspirine, ML Kowalski et al affirment qu’elle

affecte 0,5 à 1,9% de la population générale [29]. Dans l’étude française de N. Abuaf et al (Tenon, AP-

HP), la prévalence de l’hypersensibilité à l’aspirine est de 0,6 à 2,5% dans la population générale, 4,3

à 11% dans la population asthmatique et de 20 à 40% parmi les patients souffrant d’urticaire

idiopathique chronique [30]. Une étude conduite par E Gomes et al publiée en 2004 [31], a été

menée sur la base d’un questionnaire rempli seulement par les patients ; sur les 2309 personnes

ayant répondu au questionnaire, 44 soit 1,9% se sont déclarées « allergiques » à l’aspirine ou à un

autre AINS.

L’incidence réelle de l’hypersensibilité aux AINS est difficile à évaluer du fait du recueil non exhaustif

des cas. Le diagnostic dépend des médecins traitants (déclaration de pharmacovigilance) et de la

volonté des patients de passer ou non les tests diagnostiques in vivo.

L’âge des patients lors de la consultation était 45 ans chez les patients hypersensibles aux AINS (42

ans en âge estimé lors de la réaction) ; 42 ans chez les non-allergique (40 ans lors de la réaction) et

53 ans chez les allergiques (47 ans lors de la réaction). Dans l’étude pédiatrique de C Ponvert et al

[32], on note que les jeunes patients allergiques sont significativement plus âgés que les non-

allergiques : 9,1 +/- 3,7 ans, p=0,00 3 et 8,7 ans +/- 3,8 ans p=0,01 respectivement. Il semble que

l’âge favorise le risque d’allergie aux AINS (phénomène de sensibilisation).


29 novembre 2012


44

II-4-2 Facteurs de risque

Sexe féminin

Le projet de cette étude était de chercher si un lien existait entre le sexe féminin et la survenue

d’une hypersensibilité aux AINS. Ce lien n’a pas été montré bien que d’autres études ait fait état de la

fréquence supérieure chez les femmes de l’hypersensibilité aux AINS/ aspirine. F. Chalabianloo et al

ont montré dans leur étude uni-centrique menée en Norvège [33], portant sur les caractéristiques

des patients ayant une hypersensibilité médicamenteuse qu’il y avait 2,6 femmes pour un homme,

soit 72% de femmes dans leur étude. Cependant, les auteurs ont décrit qu’il y avait un risque

légèrement supérieur mais non significatif d’hypersensibilité aux AINS chez les hommes (37,5 versus

29,5%). D’autres études, P Barranco [34], R Asero [35], E Gomes et al [36] ont bien montré que la

fréquence des hypersensibilités médicamenteuses était supérieure chez les femmes sans pouvoir en

expliquer l’origine. Warrington et Silviu-Dan [37] ont décrit que le sexe féminin faisait partie des

facteurs de risque de développer une allergie médicamenteuse. Ceci n’apparait pas dans mon étude,

sans doute du fait de l’effectif réduit.

Antécédents non allergiques

Dans mon étude, il n’y avait pas de lien significatif entre la survenue d’hypersensibilité aux AINS et

les antécédents génitaux (utérins, ovariens chez les femmes, prostatiques chez les hommes),

thyroïdiens ou autres (ORL, cardio-vasculaires, rhumatologiques).

Je n’ai pas trouvé d’association entre hypersensibilité aux AINS/ aspirine et tabagisme. Ceci était

intéressant à rechercher car des études ont montré que le tabagisme actif était associé au risque de

polyarthrite rhumatoïde (Krishnan 2003 [38], Stolt et al. 2005 [39]), de dysthyroïdie auto-immune

(Vestergaard, 2002 [40]) et des maladies inflammatoires intestinales (Timmer, 2003[41]) ainsi que le

décrit FW Miller in The Autoimmune Diseases [42]. Cette étude n’a pas montré de lien avec des

antécédents anxio-dépressifs. Il était intéressant de rechercher un tel lien, car les événements de vie

stressants sont un facteur favorisant ou déclenchant des pathologies auto-immunes. Ceci a été décrit

dans la maladie de Graves ou thyroïdite de Basedow par Winsa at al en 1991 [43] et repris par FW

Miller.

La comparaison entre les groupes allergie et hypersensibilité non allergique en regard des

antécédents cardio-vasculaires (consommation d’aspirine) montre une différence quasi significative

(p=0,07, OR 10,1, IC95% [0,6 ; 676,7]) suggérant l’hypothèse d’une sensibilisation allergique. Cette

hypothèse est partagée par E.A. Berkes [44]. Dans son étude sur les réactions anaphylactiques et

anaphylactoïdes aux AINS, l’auteur cite l’étude de Strom et al parue en 1987. Il s’agissait d’une étude

menée entre janvier 1982 et février 1983 à partir de la base de données Medicaid. Sur les 51 797

patients analysés, 200 avaient une hypersensibilité aux AINS. Les auteurs ont montré que

l’association sexe féminin et douleur aigue était plus à risque de développer une hypersensibilité aux

AINS, tous AINS confondus (p=0,0002, RR=4) par rapport aux femmes sans douleur aigue (RR=0,9).

Les auteurs ont conclu que le traitement intermittent d’une douleur aigue ou épisodique


29 novembre 2012


45

augmenterait la sensibilisation allergique et que la prévalence supérieure chez les femmes provenait

de la prévalence supérieure de cause de douleur aigue ou récurrente (douleur menstruelle,

migraine). Dans les 19 cas d’hypersensibilité aux AINS de mon étude, 6 (31,6%) avaient une cause de

douleur aigue récurrente ou chronique parmi laquelle on trouvait : migraine, tendinite (2 fois),

périarthrite, discopathie rachidienne, canal lombaire étroit, spondylarthropathie. Dans le groupe

allergie aux AINS, 3 patients sur les 6 avaient un antécédent algogène (inducteur de douleur) : un cas

de périarthrite, un cas de tendinites, un cas de spondylarthropathie. Il n’y avait pas de différence

entre les groupe témoin et hypersensibilité (p= 0,77), ni entre le groupes allergie et hypersensibilité

(p= 0,32).

Ainsi dans une autre étude, Strom et al suggèrent que la sensibilisation allergique est associée à la

cause justifiant l’utilisation de l’AINS plutôt qu’à la molécule elle-même [44].

Cas des antécédents génitaux

Il y avait une différence, non significative, au niveau des antécédents génitaux entre les groupes

hypersensibilité et témoin (p=0,09, OR 0,17, IC 95% [0,0 ; 1,3]). Les antécédents génitaux étaient

essentiellement des événements chirurgicaux chez les femmes (hystérectomie, hystéroscopie,…). Il y

avait une tendance à une diminution du risque d’hypersensibilité en présence d’antécédents

génitaux. Ces résultats sont d’interprétation difficile. On pourrait évoquer un facteur protecteur de

l’imprégnation hormonale œstro-progestative.

Antécédents allergiques

Il n’y a pas de lien, sous réserve de la puissance modérée de cette étude, entre la survenue d’une

hypersensibilité médicamenteuse aux AINS et des antécédents d’asthme (p=1), d’atopie (p=0,68)

d’allergie médicamenteuse (p=0,24), ou d’allergie alimentaire (p=1). Cette conclusion est retrouvée

suite à l’analyse du sous-groupe hypersensibilité non-allergique. Ceci suggère que les mécanismes en

cause dans chaque cas sont différents.

Ces conclusions sont partagées par d’autres études comme l’enquête norvégienne [33], dans

laquelle les patients atopiques (27,6%) n’avaient pas plus d’hypersensibilité médicamenteuse aux

béta-lactamines (p=0,54, OR 0,82, IC à 95% [0,44 ; 1,53]) ou aux AINS/ASA (p=0,15, OR 1,59, IC à 95%

0,84 ; 3,03]) que les sujets non atopiques. N.F. Adkinson en 1984 dans un article sur les facteurs de

risque d’allergie à la pénicilline a montré que l’atopie a peu d’effet sur l’induction d’une allergie

médicamenteuse IgE-médiée [45]. Cependant NF. Adkinson a montré qu’un antécédent d’atopie

était plus fréquemment rencontré chez les patients ayant développé une réaction d’anaphylaxie

sévère ou fatale à la pénicilline.


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46

Influence sur

Induction d'une réponse spécifique

apparition des symptômes cliniques

Facteurs individuels

1- Age probable improbable

2- Génétiques/ constitutionnels

a- Réactivité immune probable -

b- Atopie probable probable

3- Persistance d'une réponse immune -

Facteurs liés au traitement

1-Propriétés chimiques probable probable

2- Dose, durée probable probable

3- Voie d'administration probable incertain

4-Fréquence probable probable

D’après NF. Adkinson [45]

Dans l’analyse du groupe allergie, l’association entre antécédent d’allergie de contact et allergie aux

AINS semble proche (p=0,07, OR 0,13, IC à 95% [0,0 ; 1,9]). Cependant, le sens de l’association n’est

pas plausible. Il serait raisonnable de penser qu’une allergie de type retardée soit au contraire un

facteur associé à une hypersensibilité médicamenteuse. Je ne peux pas conclure que les allergies

(alimentaire, médicamenteuse, allergie de contact et atopie) appartiennent à la même entité

clinique. L’étude d’une population pédiatrique citée précédemment [32] montre qu’il n’y avait pas de

lien entre atopie et risque d’hypersensibilité non allergique (50% des patients, NS) ou allergique (28

des patients, NS).

Urticaire chronique

Cette étude n’a pas permis d’analyser l’association entre l’antécédent d’urticaire chronique et le

risque d’hypersensibilité aux AINS/Aspirine/paracétamol puisqu’aucun patient n’avait ce diagnostic.

D’autres études [32] ont montré qu’il existait un lien entre urticaire chronique et hypersensibilité

allergique (35,7% des patients, p=0,03)

Le tableau ci-dessous propose des explications quant aux facteurs associés à la réaction

médicamenteuse non prévisible.

Tableau 15 Facteurs liés au terrain et au traitement


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47

Je n’ai donc pas montré d’association entre antécédents et risque de développer une

hypersensibilité aux AINS. Cependant, je pense que mon étude manque de puissance pour mettre à

jour de tels facteurs de risque. Soit il n’y a pas de lien réel, soit l’effectif de la population étudiée

n’est pas suffisant (pathologie peu fréquente).

II-4-3 Symptômes

Cutanés

Les signes cutanés sont les symptômes les plus fréquemment rencontrés. Dans mon étude la

sémiologie manque de précision (de l’éruption maculo-papuleuse au rash) ce qui peut expliquer la

fréquence importante des signes cutanés dans le groupe témoin (35,2%). Cependant, ces résultats

sont conformes aux études réalisées sur les allergies médicamenteuses. Warrington and Silviu-Dan

[46] ont écrit que la peau est le principal organe atteint. La principale réaction qu’ils ont décrit est

l’exanthème généralisé (ou rash maculo-papuleux) caractérisé par des lésions surélevées

(papuleuses) et rouges (erythémateuses) apparaissant 3 jours après la prise médicamenteuse sur le

tronc, pouvant diffuser vers les membres. Urticaire et angio-œdème sont aussi communs pouvant

résulter d’un mécanisme IgE-médié ou non. Dans mon étude, il n’y a pas eu d’atteinte cutanée

sévère (nécrolyse épidermique, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (Drug rash with

eosinophilia and systemic symptoms DRESS), pustulose généralisée). Ceci provient sans doute d’un

biais de sélection ; les cas graves étant diagnostiqués et traités en milieu hospitalier.

Les symptômes cutanés étaient le premier point d’appel dans les groupes hypersensibilité et témoin

(31% et 35,8%), le deuxième dans la catégorie allergie après l’œdème de Quincke, le premier dans la

catégorie hypersensibilité.

Anaphylaxie

Dans l’étude de Kemp et al , sur 266 patients consultants aux urgences pour anaphylaxie, 52 avaient

une origine médicamenteuse (20%) et 7 étaient attribués à un AINS (un cas avec l’ibuprofène, un

avec l’indométhacine, un avec le naproxène, les autres n’étant pas connus), 20 à l’aspirine [47]. Soit

la moitié des réactions d’anaphylaxie d’origine médicamenteuse avaient était lié à un AINS ou à

l’aspirine.

Dans mon étude, les signes cliniques « œdème généralisé » (angio-œdème) ou œdème de Quincke

(angio-œdème sévère) représentent 20,7% des symptômes de la catégorie hypersensibilité (en

deuxième position avec le signe « œdème localisé »), 37,5% des réactions (premier en ordre de

fréquence) dans la catégorie allergie, et 14,3% (troisième rang) dans la catégorie hypersensibilité

non-allergique. Ces signes sont plus fréquents dans le groupe hypersensibilité (p=0,02, OR 4,9,

IC95% [1,1 ; 25,9]), allergie (p=0,01, OR 10,9, IC95% [1,3 ; 88]). Dans le groupe hypersensibilité, ce

type de symptômes est associé de façon non significative au risque d’hypersensibilité aux

AINS/aspirine (p=0,06, OR 6,4, IC95% [0,7 ; 81,8]). L’anaphylaxie est donc associée au risque

d’hypersensibilité médicamenteuse sans qu’il soit possible de préciser le mécanisme allergique ou

pseudo-allergique.


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48

ORL

Les symptômes ORL sont en troisième position par fréquence dans le groupe hypersensibilité (10,3%)

principalement dû à la fréquence de ces symptômes dans le groupe allergie.

Ceci fait évoquer le syndrome de Widal, découvert en 1922 par F. Widal bien qu’aucun cas n’ait ce

diagnostic. Cette pathologie correspond à l’association d’asthme, polypose naso-sinusienne et

hypersensibilité à l’aspirine. Le mécanisme pathogène décrit en 1975 par Szczeklik [48], correspond

à une anomalie dans le métabolisme de l’acide arachidonique (voir ci-après).

La fréquence de ces symptômes pourrait témoigner de l’action de l’histamine et de la tryptase sur

les muscles lisses laryngés et sur la muqueuse naso-sinusienne sans qu’il soit possible de déterminer

l’origine allergique ou non.

Il est probable que les patients ayant un syndrome de Widal soit diagnostiqués et suivis par un

spécialiste ORL et non adressés en allergologie.

Respiratoires

Ces symptômes représentent 7% des signes cliniques du groupe hypersensibilité, 9% des symptômes

des témoins, 10% dans le groupe hypersensibilité non-allergique mais étonnement ne sont pas

retrouvés dans le groupe allergie. Dans ce cas il est probable que les signes respiratoires soient inclus

dans la catégorie « œdème de Quincke ». Il ne s’agit pas des premiers symptômes dans l’ordre de

fréquence des manifestations cliniques bien que les médiateurs des réactions allergiques ou les

métabolites induits par les AINS (leucotriènes) aient une action bronchoconstrictive. Stevensen et al

ont écrit que l’histamine en elle-même a des effets systémiques mais non respiratoires [49].

Dans mon étude, l’absence de lien entre ces signes et le risque d’hypersensibilité médicamenteuse

vient de leur fréquence élevée dans le groupe témoin. Ceci pourrait être lié à l’existence d’un facteur

de confusion avec des pathologies associées comme des infections des voies respiratoires, ou à une

dyspnée d’ordre psychique (anxiogène) comme en témoignerait la fréquence des malaises

concomitants à la prise médicamenteuse dans ce groupe (5%).

I-4-4 Mécanismes

Il est difficile de différencier un mécanisme allergique d’un autre mécanisme (biochimique) d’après

les signes cliniques ainsi que l’a écrit E. Berkes [44]. Dans les deux cas, il y a relargage d’histamine et

tryptase. La seule façon de statuer est de pratiquer des tests de provocation orale. Lorsque l’origine

est biochimique, les patients sont « multiples reactors » c’est-à dire qu’ils sont affectés par plusieurs

molécules partageant un effet similaire dans le métabolisme des prostaglandines. Les tests de

provocation orale hétérologues sont positifs avec des molécules ayant des propriétés similaires. Ces

effets semblent prédominant pour les molécules ayant un groupement acide acétique [50,51].

Pour les patients qui réagissent à un seul médicament « single reactors » le mécanisme est

probablement allergique. Les AINS formeraient des haptènes reconnus par les IgE ce qui

déclencherait la cascade immunologique. Deux études ont montré ce mécanisme, l’étude de Wütrich

en 1986 et d’Himly et Ebner en 2003.


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49

II-4-5 Médicaments

Dans mon étude, lorsque le patient ne peut pas préciser la molécule suspecte ou lorsque la réaction

est associée à une anesthésie ou une chirurgie, il n’y a pas d’hypersensibilité aux AINS/aspirine. Dans

les autres cas, les médicaments les plus souvent incriminés sont l’ibuprofène, le flurbiprofène et

l’aspirine. Cette dernière est significativement associée à une réaction de type allergique. Dans le

groupe hypersensibilité, les réactions sont le plus souvent liées à l’ibuprofène (33,3%), puis à

l’aspirine (28,6%), et au flurbiprofène et naproxène (9,5% chacun). Dans le groupe hypersensibilité

non-allergique il s’agit de l’ibuprofène puis du flurbiprofène et naproxène. En dehors de l’aspirine,

ces molécules contiennent toutes un groupement arylpropionique. L’étude de van Puijenbroek en

2002, décrit que la sensibilisation allergique est plus fréquente avec les molécules du groupe acide

hétéroarylacétique [52].

La question qui se pose est celle de la cause de cette répartition. On peut évoquer un phénomène

propre au groupement chimique ou un phénomène de sélection lié à la diffusion commerciale plus

importante de ces molécules (publicité de masse, accès libre). Sans doute ces deux phénomènes sont

associés.

II-4-6 Hypersensibilité aux AINS sélectifs de l’enzyme COX 2

Il y a eu un dossier d’hypersensibilité à un anti-COX 2. Le diagnostic a été fait sur un TPO positif. La

patiente a présenté lors du premier TPO avec kétoprofène, un œdème de la glotte et des paupières

(angio-œdème sévère), un érythème facial et une urticaire du dos à la dose cumulée de 15O mg.

Lors du deuxième TPO réalisé un an après, cette patiente a eu un œdème des lèvres et paupières

avec une baisse de 20% du DEP à la dose cumulée de 125mg de célécoxib.

Les cas d’hypersensibilité aux coxibs sont plus rares, du fait de leur utilisation récente avec des

indications restreintes. Les réactions conjointes aux AINS non spécifiques et aux coxibs

correspondent à une hypersensibilité pharmacologique grave aux AINS.

II-4-7 Limites

Cette étude a rendu des résultats mitigés puisqu’elle n’a pas permis d’identifier de facteurs de risque

pour l’hypersensibilité aux AINS. Cette conclusion est probablement liée au nombre de patients

inclus. Comme la prévalence de la maladie est faible, un plus grand nombre de cas aurait pu montrer

de plus grandes variations entre les groupes et des différences plus significatives.

De plus, cette étude est faite majoritairement sur une population d’adultes, la population étudiée ne

représente pas la population totale utilisatrice d’AINS. Cependant ce fait est partagé par la plupart

des études. Une revue de la littérature a montré que les données quant à l’utilisation des AINS chez

les enfants sont moins nombreuses. L’hypersensibilité aux AINS serait semblable entre la population

pédiatrique et adulte d’après l’étude de Settipane and al. [53].

Un autre fait consiste dans la difficulté du diagnostic et notamment par la présence concomitante de

facteurs de confusion : infection, association d’autres médicaments, allergie alimentaire. Survient


29 novembre 2012


50

aussi le problème de l’interrogatoire pour des faits parfois éloignés dans le passé, avec un risque de

biais de mémorisation. Il faut noter qu’il n’y avait pas de patients atteint d’urticaire ou angio-edème

chronique ou récurrent idiopathique, connue, pour être exacerbée pas les AINS.

Ces difficultés sont surmontables par un interrogatoire précis et des tests para-cliniques adaptés.

III- Principes de prises en charge de l’hypersensibilité aux AINS

III-1 Généralités sur les réactions médicamenteuses

Les mécanismes sont variés et non complètement connus. Les manifestations sont multiples de la

simple réaction cutanée, muqueuse au risque de décès par choc anaphylactique ou décollement

cutané grave. Les réactions immédiates de type urticaire ou angio-œdème sont des réactions faisant

plutôt intervenir des anticorps de type IgE et donc de nature allergique. Les réactions retardées

cutanées de type exanthème maculo-papuleux impliquent les lymphocytes T spécifiques et sont

aussi de nature immunologique (type 4 de la classification de Gell et Coombs). En pratique, il est

difficile de déterminer le mécanisme en cause d’après les signes cliniques.

De nombreuses réactions faisant suite à des prises médicamenteuses ne sont pas liées au

médicament. Il est important alors de ne pas employer le terme d’ « allergie médicamenteuse » si

elle n’a pas été diagnostiquée d’après des tests para-cliniques. Il s’agit par exemple des maladies

éruptives virales, érythème polymorphe, érythème noueux…

Les réactions médicamenteuses non allergiques

La probabilité de découvrir une réaction allergique augmente avec la sévérité des manifestations

cliniques et notamment en présence d’un choc anaphylactique. Des manifestations cutanéo-

muqueuses apparaissent lors du traitement antibiotique d’une infection (souvent virale) des voies

aériennes supérieures. L’éruption est fréquente surtout chez l’enfant, souvent liée à l’agent

pathogène (maladies éruptives virales). Les interactions entre infection et médicament sont mal

évaluées.

Les réactions d’hypersensibilité non allergiques aux médicaments sont nombreuses, les étiologies

sont polymorphes. On connait le phénomène d’ histamino-libération des molécules opiacées

(dérivant de l’opium) et des produits de contraste iodés, l’accumulation de bradykinine due aux

inhibiteurs de l’enzyme de conversion (molécules aux propriétés anti hypertensives),activation du

complément par la protamine, activation de la synthèse de leucotriènes comme nous l’avons vu avec

les AINS, contraction des muscles lisses bronchiques liées à la présence de dioxyde de souffre (SO2)

des traitements contenant des sulfites, blocage des récepteurs adrénergiques. Autre exemple, les

médicaments dérivant de la morphine exercent un effet sympatholytique central, c’est-à-dire qu’ils

agissent sur les voies médullaires et cérébrales du système végétatifs, entrainant nausée,

vomissement, ralentissement du transit.


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51

Le médicament peut induire en soi des manifestations cliniques, il s’agit d’une réaction

pharmacologique de type A lorsque les effets sont prévisibles (effets indésirables) ou de type B

lorsqu’ils sont imprévisibles (hypersensibilité). Les mécanismes en cause dans ce type (B) de réaction

ne sont pas tous élucidés.

Il faut prendre en compte les effets subjectifs de la prise ou de l’administration de la molécule

(angoisse, hyperventilation, malaise lors d’une anesthésie) ou le facteur temporel : prise du

médicament concomitante de la prise d’un repas et allergie alimentaire.

Les réactions médicamenteuses allergiques

Cette théorie est basée sur la réaction du système immunitaire contre l’antigène étranger que

représente le médicament, utilisant des anticorps et des lymphocytes T spécifiques.

Les mécanismes des allergies médicamenteuses sont multiples et variés. Les médicaments peuvent

induire tous les types de réaction décrit par Gell et Coombs. Bien que cette classification soit décrite

comme incomplète, elle permet de regrouper des entités cliniques précises. L’allergie utilisant la voie

des IgE ou réagines donc le type 1 de la classification sus-nommée est la plus connue, confirmée par

le dosage d’histamine, tryptase dans les suites de la réaction (test de provocation oral positif).

L’hypersensibilité de type 4 ou réaction retardée, dépend des lymphocytes T. Elle est explorée par le

patch test, l’IDR et les tests de provocation orale

Figure 12 Classification des réactions d’hypersensibilité médicamenteuse

D’après Pascal Demoly [54]

HYPERSENSIBILITE

ALLERGIQUE NON ALLERGIQUE ie mécanisme prouvé IgE dépendante IgE indépendante Atopique non atopique Piqures d’insectes Activation lymphocytes T Helminthes Activation éosinophiles Médicaments Action IgG IgE : immunoglobuline E, IgG : immunoglobuline G


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52

III-2-Comment remplacer aspirine ou AINS en cas d’hypersensibilité vraie/ sévère ?

En cas d’allergie avérée, l’exclusion de la molécule incriminée est indispensable, les autres AINS

peuvent être utilisés au mieux après un test de ré-introduction orale. En cas d’allergie à l’aspirine

chez un patient qui requière un antiagrégants plaquettaire en prévention cardiovasculaire, la

désensibilisation est proposée en milieu hospitalier [55]. Elle consiste en une accoutumance, à dose

progressive. Elle se base sur le principe de l’anergie immunitaire post-réactionnelle.

En cas d’hypersensibilité à un AINS, il convient de contre-indiquer la classe qui partage la même

formule chimique. En cas d’hypersensibilité à plusieurs molécules de classe différente, on peut

proposer un AINS sélectif de la COX 2 (coxib). Cependant ces molécules ont des effets indésirables

notamment cardio-vasculaires. Avec leur utilisation plus importante ces dernières années,

apparaissent de cas –rares- d’hypersensibilité dont le mécanisme n’est pas élucidé.

Dans tous les cas le paracétamol est une molécule de recours puisqu’elle est bien tolérée et que les

cas d’allergie sont très rares et qu’il n’y a peu ou pas d’effets indésirables aux doses thérapeutiques.


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53

RESUME

Terrain Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont des molécules d’utilisation

courante en médecine générale du fait de leurs propriétés analgésiques, antalgiques,

antipyrétiques et anti-agrégantes. Les réactions indésirables non prédictives liées à

l’utilisation des AINS ne sont pas négligeables du fait de leur fréquence et de leur potentielle

gravité ce qui en fait un problème de santé publique.

Objectif L’objectif principal de ce travail est la recherche de facteurs de risque

d’hypersensibilité aux AINS.

Méthode Les patients ayant consulté en 2010 et 2011 en allergologie à l’hôpital Saint Joseph

(Paris) pour exploration d’hypersensibilité à un ou des AINS ont été inclus dans cette

enquête étiologique rétrospective, cas-témoin, uni centrique. Les données ont été extraites

des dossiers de consultation.

Le diagnostic d’hypersensibilité était posé s’il existait une réaction positive aux tests cutanés

ou au test de provocation orale, le diagnostic d’allergie était retenu s’il existait un angio-

œdème sévère ou une réaction systémique sévère à un AINS clairement identifié et/ou un

test de provocation orale (TPO) positif à la substance suspectée avec anomalie biologique en

rapport et le diagnostic d’hypersensibilité non-allergique était porté s’il existait des signes

cliniques compatibles, des tests cutanés positifs ou un TPO hétérologue positif.

Résultats soixante-douze patients ont été inclus, 19 avaient un diagnostic d’hypersensibilité

soit 26,4% parmi lesquels il y avait 14 dossiers (73,7%) d’hypersensibilité non-allergique, et

5 (26,3%) d’hypersensibilité allergique, 53 patients étaient indemnes (témoins) (73,6%). Il

n’y avait de de différences entre les groupes hypersensibilité et témoin quant au nombre

de femmes (p= 0,78) ni entre les groupes non-allergique et allergique (p= 1). Il n’y avait pas

de différence significative en regard des antécédents notamment génitaux (p=0.09 pour le

groupe hypersensibilité versus témoin).

Conclusion cette étude n’a pas montré de lien significatif entre l’hypersensibilité aux AINS et

le sexe féminin, des antécédents médicaux spécifiques, notamment allergiques ou génitaux.

Il serait intéressant de mener une enquête de plus grande envergure pour développer la

connaissance des facteurs de risque de l’hypersensibilité aux AINS et d’en comprendre les

mécanismes physiopathologiques.


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54

L’hypersensibilité aux anti-inflammatoires non stéroïdiens et à l’aspirine est un

phénomène biologique complexe et aux conséquences médicales

potentiellement graves. Les mécanismes en jeu ne sont pas toujours

clairement identifiés. Certains cas répondent aux critères d’une réaction

immunitaire allergique, d’autres, les plus nombreux sont en rapport avec une

perturbation du métabolisme des phospholipides dérivés de l’acide

arachidonique ayant pour conséquence un déséquilibre entre les médiateurs

biologiques régulant l’homéostasie et ceux intervenant dans les mécanismes

de l’inflammation.

Les facteurs de risque personnels ou familiaux de développer de telles

réactions ne sont pas encore connus. Bien qu’il y semble y avoir une

prévalence féminine supérieure, il n’y a pas d’explication établie.

Les voies de la recherche sont ouvertes pour découvrir les phénomènes

pathologiques en jeu et ainsi pouvoir prévenir l’apparition des symptômes

graves chez les patients à risque.

CONCLUSION


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55

Figure 1 Métabolisme de l’acide arachidonique

TABLE DES ILLUSTRATIONS


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56

Patients adressés pour suspicion d’hypersensibilité aux AINS N=72

HYPERSENSIBILITE TEMOIN N=19 N=54

NON ALLERGIQUE ALLERGIQUE N=14 N=5

Figure 2 Tableau de contingence

Figure 3 Répartition des dossiers (%)

01020304050607080

26,4

73,6

19,4

6,9

%


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57

Figure 4 Proportion du sexe féminin

Figure 5 Age moyen (années) lors de la consultation et de la réaction

Figure 6 Taux de réalisation des tests oraux homologues et hétérologues

50

55

60

65

70

75 68,4

61,1

71,4

60

% femmes

0

10

20

30

40

50

60

Age moyen (années)lorsde la consultationAge supposé (années)lors de la réaction

0%

20%

40%

60%

80%

100%

TPO homologue

TPO hétérologue


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58


Figure 8 Fréquence des symptômes dans les groupes hypersensibilité et témoin

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

TPO homologue +

TPO hétérologue +

0%

5%10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

Hypersensibilité

Témoins


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59

Figure 9 Fréquence des symptômes dans les groupes hypersensibilité non-allergique et allergique

Figure 10 Délai d’apparition des symptômes (heure)

Figure 11 Répartition des molécules incriminées (%)

0,0%

5,0%

10,0%

15,0%

20,0%

25,0%

30,0%

35,0%

40,0%

HS allergique

HS non allergique

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

50%

HS Témoins HS non-all. HS all.

<1h

] 1; 12 ]

>12

inconnu

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

Hypersensibilité

Témoins

HS non-allergique

HS allergique


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HYPERSENSIBILITE

ALLERGIQUE NON ALLERGIQUE ie mécanisme prouvé IgE dépendante IgE indépendante Atopique non atopique Piqures d’insectes Activation lymphocytes T Helminthes Activation éosinophiles Médicaments Action IgG IgE : immunoglobuline E, IgG : immunoglobuline G

Figure 12 Classification des réactions d’hypersensibilité médicamenteuse

D’après Pascal Demoly.


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61

Tableau 1 Déterminants de la réaction immunitaire.

Nom Caractéristiques

1- Molécule - Propriétés physiques : contenu protéique, taille

- Propriétés chimiques : Solubilité, affinité

2- Dose - Faible : anticorps de hautes spécificité et affinité. - Elevée : tolérance jusqu’à un seuil - Intermédiaire : anticorps peu spécifiques, d’affinité

intermédiaire 3- Porte d’entrée Muqueuse, cutanée, digestive, lésion tissulaire, sanguine 4- Présence concomitante de substances

Effet synergique, adjuvant

5- Terrain génétique Différence entre espèces, entre individus.

Adapté de H. Chapel Immunologie clinique, de Boeck

Tableau 2 Classifications des AINS courants

AINS non sélectifs, avec effet anti-COX1 et anti-COX 2

1- Acide carboxyliques (exemple aspirine)

2- Acides énoliques (exemple piroxicam)

3- Acide propionique (exemple ibuprofène)

4- Dérivés de l'acide acétique (exemple diclofénac, indométacine)

5- Fénamate (exemple acide niflumique)

AINS semi-sélectifs, avec effet anti-COX1 faible, et effet anti-COX2

1- Méloxicam

2-Nabumétone

3- Nimésulide

AINS sélectifs, effet anti-COX2

1-Célécoxib

D’après A. Leimgruber.

TABLE DES TABLEAUX


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Symptômes de l’anaphylaxie %

Urticaire, angio-œdème 88

Œdème des voies aériennes supérieures 56

Dyspnée, toux, sifflements 47

Flush 46

Vertiges, syncope, hypotension 33

Nausées, vomissements, diarrhée, crampes/douleurs abdominales 30

Rhinite 16

Céphalées 15

Douleurs rétro-sternales 6

Prurit isolé 5

Convulsions 2

d'après Kemp et al, Arch Intern Med 1995; 155: 1749

Tableau 3 classification des anti-COX 1

AINS DCI nom commercial voie Acides Indol et indene acetiques indométacine AINSCRID po

CHRONO-INDOCID po

INDOCID po

sulindac ARTHROCINE po

Acides Arypropioniques

étodolac acide tiaprofénique

ACIDE TIAPROFENIQUE

po

SURGAM, FLANID po

flurbiprofène ANTADYS, CEBUTID po

ibuprofène BRUFEN, NUREFLEX, NUROFEN po

ADVIL

kétoprofène BI-PROFENID po

KETUM po

PROFENID po/iv

Acides hétéroaryl acétiques

naproxène diclofénac kétorolac

TOPFENA APRANAX, NAPROSYNE VOLTARENE, VOLAD, XENID

po/iv po po, iv

Alkanone nabumétone NABUCOX po

acéclofenac CARTREX po

méloxicam MOBIC po

Acides énoliques oxicam

piroxicam

BREXIN

po

CYCLADOL po

FELDENE po/iv

FLEXIROX po

INFLACED po

OLCAM po

ténoxicam TILCOTIL po

Nimésulide nimésulide NEXEN po

Anthranilique Fénamates

Acide méfénamique

PONSTYL po

acide niflumique NIFLURIL po

Pyrazolés phénylbutazone BUTAZOLIDINE po

AINS+ Misoprostol diclofenac+misoprostol ARTOTEC po

DCI : dénomination commune internationale


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63

Hypersensibilité Témoin Non allergique Allergique

Prick test 100,0% 92,4% 100,0% 100,0%

positif 0,0% 0,0% 7,1% 0,0%

Patch test 94,7% 94,3% 100,0% 80,0%

positif 36,8% 0,0% 43,0% 20,0%

IDR 84,2% 84,9% 83,3% 100,0% positive 5,2% 0 7,1% 0,0%

Tableau 4 Comparaison des âges moyens de consultation et de réaction.

Tableau 5 Réalisation des tests cutanés

Tableau 6 Présentation clinique des patients adressés pour hypersensibilité aux AINS.

HYPERSENSIBILITE TEMOINS p value NON ALLERGIQUE

ALLERGIQUE p value

âge (consultation) 44,9 48,8 p= 0,31 41,9 53,2 p= 0,08

âge (réaction) 41,7 46,0 p= 0,31 39,9 46,6 p= 0,37

HS non-allergique

% des réactions

HS allergique

% des réactions

Hypersensibilité % des réactions

Témoins % des réactions

Cutanés 7 31,8 2 25 9 31,0 29 35,8 œdème local 5 22,7 1 12,5 6 20,7 17 21,0

œdème de Quincke

3 13,6 2 37,5 5 20,7 2 4,9

cardio-vasculaire

2 9,0 0 0 2 6,9 2 2,5

respiratoire 2 9,0 0 0 2 6,9 7 8,6

digestif 0 0 0 0 0 0,0 3 3,7

ORL 2 9,0 2 25 3 10,3 5 6,2

malaise 0 0 0 0 0 0,0 4 4,9

? 1 4,5 0 0 1 3,4 9 11,1

neurologique 0 0 0 0 0 0,0 1 1,2

total 22 100 8 100 29 100 81 100

nombre de réaction/ patient

1,6 1,3 1,6 1,5


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64

Tableaux 7 Répartitions des signes cliniques sévères.

Tableau 8 Comparaison des signes cliniques entre les groupes hypersensibilité et témoin,

hypersensibilité non-allergique et allergique

HS allergique Témoins p-value OR IC 95%

Œdème de Quincke 2 (25%) 2(2,5%) 0,2 # #


3(37,5%) 4(4,9%) 0,01 OR 10,9 [1,3; 88,0]

OR : odd ratio, IC 95

% : intervalle de confiance à 95%

Hypersensibilité Témoins p-value OR IC 95%

Œdème de Quincke 5 (17,2%) 2(2,5%) 0,01 OR 8,0 [1,2; 89,5]


6(20,7%) 4(4,9%) 0,02 OR 4,9 [1,1; 25,9]


Hypersensibilité Témoins p-value

HS non allergique

HS allergique

p-value

Cutanés 9 (31%) 29 (35,8%) 0,82 7 (33,3%) 2 (25%) 1

Angio-œdème 6(20,7%) 4(4,9%) 0,02 3 (14,3%) 3(37,5%) 0,3 dont œdème de Quincke

5 (17,2%) 2(2,5%) 0,01 3(14,3%) 2 (25%) 0,6

cardio-vasculaire 2 (6,9%) 2 (2,5%) 0,28 2 (9,5%) 0 1

respiratoire 2 (6,9%) 7 (8,6%) 1 6 (12%) 0 1

digestif 0 3 (3,7%) 0,56 1 (2%) 0 1

ORL 3 (10,3%) 5 (6,2%) 0,43 1 (4,8%) 2 (25%) 0,18

malaise 0 4 (4,9%) 0,57 0 0 1 ? 1 (3,4%) 9 (11,1%) 0,28 1 (4,8%) 0 1

total 29 (100%) 81 (100%) # 21 (100%°) 8 (100%) #


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65

HYPERSENSIBILITE % TEMOINS % p value

sexe féminin 6 31,6% 33 62,3% 0,78

ATCD thyroïdiens 2 10,5% 3 5,7% 0,6

ATCD ORL 1 5,3% 10 18,9% 1

ATCD rhumatismaux 4 21,1% 13 24,5% 1

ATCD anxio-dépressif 1 5,3% 9 17,0% 0,24

ATCD mammaire 1 5,3% 5 9,4% 1

ATCD génitaux 1 5,3% 13 24,5% 0,09 ATCD CV 4 21,1% 15 28,3% 0,76

asthme 0 0,0% 2 3,8% 1

atopie 4 21,1% 6 11,3% 0,44

allergie alimentaire 2 10,5% 6 11,3% 1

allergie médicamenteuse 5 26,3% 13 24,5% 1

allergie de contact 3 15,8% 3 5,7% 0,18

Tabac 1 5,3% 6 11,3% 0,67

ATCD: antécédents, CV: cardio-vasculaires

HS allergique

HS non-allergique

p value OR, IC 95%

sexe féminin 3 10 0,32

ATCD thyroïdiens 1 1 1

ATCD ORL 1 0 1

ATCD rhumatismaux 3 1 0,27

ATCD anxio-dépressif 0 1 1

ATCD mammaire 1 0 0,32

ATCD génitaux 1 0 0,32

ATCD CV 3 1 0,07 OR 10,1 IC 95 [0,6 ; 676,6]

Asthme 0 0 1

Atopie 0 4 0,53

Allergie alimentaire 1 1 1

Allergie médicamenteuse 2 3 1

Allergie de contact 2 1 0,22

Tabac 0 1 1

HS : hypersensibilité, ATCD: antécédent; CV: cardio-vasculaire, OR: odd ratio; IC 95%: intervalle de confiance à 95%

Tableau 9 Association de risque, comparaison des groupes hypersensibilité et témoin.

Tableau 10 comparaison des antécédents entre les groupes hypersensibilité non-allergique et

allergie.


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66

Tableau 11 Comparaison d’antécédents particuliers.

Tableau 12 Antécédents de pathologie inflammatoire

HYPERSENSIBILITE TEMOINS p value OR, IC 95%

ATCD génitaux 1 (5,3%) 13 (24,5%) 0,09 OR 0,17 IC [0,0;1,3]

ATCD CV 4 (21%) 15 (28,3%) 1 #

Allergie contact 3 (15,8%) 3 (5,7%) 0,18 # ATCD: antécédents, CV: cardio-vasculaires

HS NON ALLERGIQUE

TEMOINS p value

OR, IC 95%

HS ALLERGIQUE

TEMOINS p value

OR, IC 95%

ATCD génitaux 0 13 (24,5%) 0,06 # 1 (16,7%) 13 (24,5%) 1 # ATCD CV 1 (7,7%) 15 (28,3%) 0,16 # 3 (50%) 15 (28,3%) 0,36 # Allergie contact 1 (7,7%) 3 (5,7%) 1 # 2 (33,3%) 3 (5,7%) 0,08 OR 7,8 IC [0,5;93,6] ATCD: antécédents, CV: cardio-vasculaires

HS ALLERGIQUE

HS NON ALLERGIQUE

p value OR, IC 95%

ATCD génitaux 1 (16,7%) 0 0,32 #

ATCD CV 3 (50%) 1 (7,7%) 0,07 OR 10,1 IC [0,6;676,6]

Allergie contact 2 (33,3%) 1 (7,7%) 0,22 #

ATCD ORL 3 (50%) 0 0,02 # ATCD: antécédents, CV: cardio-vasculaires

HS Témoins p-value

HS non-all.

Témoins p-value

HS allergique

Témoins p-value

HS Allergie p-value

Pathologie inflammatoire

2(11,1%) 7 (13%) 1 0 7(13%) 1 2(33,3%) 7(13%) 0,33 0 2(33,3%) 0,15

HS : hypersensibilité


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67

Tableau 13 Médicaments incriminés.

Tableau 14 Principales molécules incriminées

Hypersensibilité Témoins Hypersensibilité non-allergique


Ibuprofène 7 (33,3%] 16 (21%) 7 (38,8%) 1 (20%) Flurbiprofène 2 (9,5%) 0 2 (11,1%) 0

Naproxène 2 (9,5%) 5 (6,6%) 2 (11,1%) 0

Aspirine 6 (28,6%) 19 (25%) 2 (11,1%) 5 (80%)

Ac. Tiapr 1 (4,5%) 2 (2,6%) 1 (5,5%) 0

Kétoprofène 1 (4,5%) 3 (3,9%) 1 (5,5%) 0

Diclofénac 0 1 (1,3%) 0 0

Ac. niflum. 0 2 (2,6%) 0 0 Piroxicam 0 2 (2,6%) 0 0

Célécoxib 0 2 (2,6%) 0 0

Paracétamol 1 (4,5%) 4 (5,3%) 1 (5,5%) 0

Parac. Dextrop. 1 (4,5%) 0 1 (5,5%) 0

Parac. Codéiné 0 1 (1,3%) 0 0

AINS inconnu 0 12 (15,8%) 0 0

AINS / chirurgIe ou AG

0 6 (7,9%) 0 0

ALTIM 0 1 (1,3%) 0 0 Total 21 76 18 5

Ac. tiapr : acide tiaprofénique, Ac. niflum. : acide niflumique, Parac : paracétamol, Dextrop :dextroproxyphène AG :

anesthésie générale.

Hypersensibilité Témoins p-value Hypersensibilité non-allergique


p-value

Ibuprofène 7 (33,3%] 16 (21%) 0,26 7 (38,8%) 1 (20%) 0,61

Aspirine 6 (28,6%) 19 (25%) 0,78 2 (11,1%) 5 (80%) 0,02*

Flurbiprofène 2 (9,5%) 0 0,04 2 (11,1%) 0 1

* OR 16,6 IC 95% [1,2 ; 1048,3]


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68

Influence sur

Induction d'une réponse spécifique

apparition des symptômes cliniques

Facteurs individuels

1- Age probable improbable

2- Génétiques/ constitutionnels

a- Réactivité immune probable -

b- Atopie probable probable

3- Persistance d'une réponse immune -

Facteurs liés au traitement

1-Propriétés chimiques probable probable

2- Dose, durée probable probable

3- Voie d'administration probable incertain

4-Fréquence probable probable

D’après NF. Adkinson in Risk factors for drug allergy. J.Allergy Clin Immunol. Oct 1984.

Tableau 15 Facteurs liés au terrain et au traitement


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69

Françaises

ABPA aspergillose broncho-pulmonaire allergique

Ac. niflum. acide niflumique

Ac. tiapr acide tiaprofénique,

AE angio-œdème

AG anesthésie générale

AINS anti-inflammatoires non-stéroidïens

AMM autorisation de mise sur le marché

AOMI artériopathie oblitérante des membres inférieurs

ASA acide acétylsalicylique ou aspirine

ATCD antécédent

AVC accident vasculaire cérébral

BAT test d’activation des basophiles

CMH Complexe Majeur d’Histocompatibilité

CV cardio-vasculaire

COX cyclo-oxygénase

CPA cellule présentatrice de l’antigène

DCI dénomination commune internationale

DEP débit expiratoire de pointe

Dextrop dextropropoxyphène

ABREVIATIONS


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70

FC fréquence cardiaque

FIV fécondation in vitro

FR fréquence respiratoire

HDJ hôpital de jour

HSI hypersensibilité immédiate

HSR hypersensibilité retardée

IC 95% intervalle de confiance à 95%

IDR intra-dermo-réaction

IgE immunoglobuline E

IVG interruption volontaire de grossesse

Los lipo-oxygénase

LCTE4 leucotriène E4,

LTc /LTh lymphocyte T cytotoxique/ helper

OMS Organisation Mondiale de la Santé

ORL oto-rhino-laryngé

Parac paracétamol

SNC système nerveux central

TA tension artérielle

TPO test de provocation oral


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71

Anglaises

BAT Basophil activation test

DPT drug provocation test,

EAACI European Academy of Allergology and Clinical Immunology

ENDA European Network of Drug Allergy

MRs multiples reactors

NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug

OR odd ratio

SRs single reactors

TCR T-cell receptor

WAO World Allergy Organization


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72

SERMENT

____

En présence des Maîtres de cette Ecole, de mes chers condisciples

et devant l’effigie d’Hippocrate, je promets et je jure d’être fidèle

aux lois de l’honneur et de la probité dans l’Exercice de la

Médecine.

Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent et n’exigerai jamais un

salaire au-dessus de mon travail.

Admis dans l’intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui

s’y passe, ma langue taira les secrets qui me seront confiés, et

mon état ne servira pas à corrompre les mœurs ni à favoriser le

crime.

Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres, je rendrai à leurs

enfants l’instruction que j’ai reçue de leurs pères.

Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes

promesses ! Que je sois couvert d’opprobre et méprisé de mes

confrères si j’y manque.


29 novembre 2012


73

Introduction…………………....…………………..……………………………..…………………..……………………………..……….12

Partie I Notions préliminaires…………………………………..……………………………..………………………..……..………13

I-1 Définition…..……………………………………..………………..……………………………..………………………….…..……….13

I-2 Immunologie…………….……………………………………..………………..…………………………….………………...………14

I-3 Réaction non prédictive aux AINS…..………………..………….……………………………..…..……………..……….…15

I-4- Classification………………………………………..…..………………………………………………..…..…………………………19

Partie II Enquête descriptive uni-centrique……………..……………………………..……………………………..…..….…21

II-1- Fondements………….………………………..……………………………..……………………………..……………….…...……21

II-2-Matériel et méthode….………..……………………………..……………………………..…………………..…….…….…….22

II-3- Résultats……. … ………………………..……………………………..……………………………..…………………...…….…….27

II-4 Discussion……………………………………..………………..…………..…………………………………………..………………..43

Partie III Principes de prise en charge de l’hypersensibilité aux AINS………………………………………………50

III-1-Réactions médicamenteuses……………………………………………………………………………………..…………….50

III-2- Substitution de l’aspirine ou d’un AINS …………………………………………………………..………………..……52

Résumé…………………..….………………..……………………………..…………………..……………………………..……………….53

Conclusion…………………...…………………..……………………………..…………………..……………………………..…………..54

Table des illustrations..…………………..…………………..……………………………..…………………..………………………..55

Tableaux…………………..…………………..……………………………..…………………..……………………………..………………61

Abréviations..………………..…………………..……………….…………..…………………..……………………………..……………69

Serment……...…………..…………………..……………………………..…………………..……………………………..…………….…72

Bibliographie………………………..……..…………………..……………………………..……………………….……………..……….74

TABLE DES MATIERES


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74

[1] Johansson SGO et al.J Allergy Clin Immunol 2004 ;113 :832-6 [2]Von Pirquet C. Allergie. Munch Med Wochenschr 1906 ;30 :1457] [3] Szczeklik A., Stevenson DD., Aspirin Induced asthma: advances in pathogenesis and management. 1999. J Allergy Clin. Immunol.;104:5-13 [4] Chapel H, Heney M. Immunologie Clinique, de la théorie à la pratique. Col Sciences Médicales. Ed De Boeck [5] R Jones. Nonsteroidal anti-inflammatory drug prescribing : past, present and future. Am. J Med. 2001, 110, 4S-7S [6] Goldblatt MW. Properties of human seminal plasma. J Physiol 1935;84:208-18. PMID 16994667 [40] Goldbatt WM A depressor substance in seminal fluid J Soc Chem Ind 1933;52:1056-1057 [7] Steinmeyer J Pharmalogical basis for the therapy of pain and inflammation with non steroidal anti-inflammatory drugs. Arthritis Res 2000;2(5):379-385 [8] Pharmacologie et classification des inhibiteurs de la cyclooxygénase, JY Jouzeau. Gastroenterol Clin Biol 2004;28:C7-C17 [9] Métabolisme des eicosanoïdes, FMPMC, chups jussieu [10] Bertolini A. et al. Dual action of anti inflammatory drugs : a reapproisal. Pharmacol Res 2001 ;44(6) :437-450. [11] Vane JR et al. Mechanism of action of non steroidal anti inflammatory drugs. Am J Med 1998 ;104 (3A) 2S-8S [12] Brooks et al. Rheumatology1999 ;38(8) :779-78 [13] Leimgruber A. Allergic reactions to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Rev Med Suisse. 2008 Jan 16;4(140):100-3. [14] Chaudhry T., Hissaria P., et al. Oral drug challenges in non-steroidal anti-inflammatory drug-induced urticaria, angioedema and anaphylaxis. Inter Med Jr ; 2011 [15] Heinzerling LM, Tomsitz D, Anliker MD. Is drug allergy less prevalent than previously assumed? A 5-year analysis. Br Assoc

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