Syndrome des ovaires Syndrome des ovaires polykystiquespolykystiques
(SOPK)(SOPK)
Syndrome des ovaires Syndrome des ovaires polykystiquespolykystiques
(SOPK)(SOPK)
Anne LefébureAnne Lefébure
Prise en charge en PMAPrise en charge en PMA
Fréquence ?Fréquence ?
• Maladie endocrinienne de la femme jeune la plus fréquente– 5% en âge de procréer selon Adams et al. Br. Med J 1986
• Cause majeure d’infertilité par anovulation
• Maladie endocrinienne de la femme jeune la plus fréquente– 5% en âge de procréer selon Adams et al. Br. Med J 1986
• Cause majeure d’infertilité par anovulation
Comment définir un SOPKComment définir un SOPK
• Association d’au moins deux des critères suivants:– Oligoanovulation ou anovulation (oligo- aménorrhée)– Hyperandrogénémie ou hyperandrogénisme– Ovaire polykystique à l’échographie
• Association d’au moins deux des critères suivants:– Oligoanovulation ou anovulation (oligo- aménorrhée)– Hyperandrogénémie ou hyperandrogénisme– Ovaire polykystique à l’échographie
Définition très largement discutéeDéfinition très largement discutée
Et exclusion de l’hyperplasie congénitale des surrénales, tumeurs secrétant des androgènes, et syndrome de Cushing
Critères cliniquesCritères cliniques
• Perturbations du cycle menstruel dans 70% des cas (oligo ou aménorrhée)
– Moins de 8 règles par an
• Hyperandrogénie– Hirsutisme– Acné– Alopécie androgénique
• Hyperinsulinisme– Acanthosis nigricans
• Obésité (androïde= tour de taille > 88 cm)– Au moins 30% des femmes pris en charge pour SOPK– Mais taux variable en fonction donnée géographique (75% USA)– Définition: BMI > 30 kg/m²– Association fréquente à l’hyperandrogénie, hyperinsulinisme
• Perturbations du cycle menstruel dans 70% des cas (oligo ou aménorrhée)
– Moins de 8 règles par an
• Hyperandrogénie– Hirsutisme– Acné– Alopécie androgénique
• Hyperinsulinisme– Acanthosis nigricans
• Obésité (androïde= tour de taille > 88 cm)– Au moins 30% des femmes pris en charge pour SOPK– Mais taux variable en fonction donnée géographique (75% USA)– Définition: BMI > 30 kg/m²– Association fréquente à l’hyperandrogénie, hyperinsulinisme
SOPK et critères échographiquesSOPK et critères échographiques
Entre J3 et J5• Au moins un ovaire
polykystique échographique:• > 12 follicules de 2 à 9 mm
par ovaire et/ou volume ovarien > 10 ml
Entre J3 et J5• Au moins un ovaire
polykystique échographique:• > 12 follicules de 2 à 9 mm
par ovaire et/ou volume ovarien > 10 ml
SOPK SOPK
Ovaire multifolliculaire
Ovaire multifolliculaire
Critères biologiquesCritères biologiques
Ehrmann DA NEJM 2005
• Taux élevé de LH ou de LH/FSH n’est plus nécessaire au diagnostic
•Variation cyclique de la LH
Ehrmann DA NEJM 2005
• Taux élevé de LH ou de LH/FSH n’est plus nécessaire au diagnostic
•Variation cyclique de la LH
Vérifier la glycémie à jeun
Manifestations cliniques associées:Manifestations cliniques associées:• Méta-analyse 2006 n=720
• DG OR 2,94 [1,7-5,08]• HTA OR 3,67 [1,98-6,8]• PE OR 3,87 [1,95-6,17]• Préma OR 1,75 [1,16-2,6]Boosma et al. Hum Reprod 2006
• Sévérité non corrélée avec le BMI• Facteur 30
•Rôle de l’insulinorésistance
Vgontzas J et al. Clin Endocrinol Metab 2001
•Arrêt de maturation folliculaire•20 à 74%Hull MG et al. Gynecol Endocrinol 2004
• Fréquence augmentée par rapport à la population générale
•Hyper-oestrogénie relative•128 CE = 8,5% SOPK•CE < 50 ans: 62,5 % SOPK p<0,005
Hardiman et al. Lancet 2003 / Pillay e Human Rep 2006
GENETIQUEGENETIQUE
OBESITEOBESITE
ABDOMINALEABDOMINALE
•PROFIL HORMONALPROFIL HORMONAL•PROFIL HORMONALPROFIL HORMONAL
•CYCLESCYCLES•REPRODUCTIONREPRODUCTION
ENVIRONNEMENTENVIRONNEMENT
•30 à 50 %30 à 50 % • > 50 %> 50 % •Fœtal +•Enfant•Adulte
Androgènes SHBG Cortisol
LH Insuline IGF BP1 GH
DysrégulationDysrégulation
intraintra
ovarienneovarienne
UN DESORDRE SYSTEMIQUE OU INTRA OVARIEN ?UN DESORDRE SYSTEMIQUE OU INTRA OVARIEN ?
Physiopathologie de l’hyperandrogénémiePhysiopathologie de
l’hyperandrogénémie
Obésité, génétique
Physiopathologie de la dysovulationPhysiopathologie de la dysovulation
Hyper-insulinisme
Inhibition de la synthèse de SHBG
Augmentation LH/FSHAugmentation LH/FSH
Diminution de la progestéronémie
Anovulation
Pas de follicule dominant•Augmentation des récepteurs à la LH
Prise en charge de l’infertilité liée au SOPK
Prise en charge de l’infertilité liée au SOPK
Prise en chargePrise en charge
Envisager une perte pondérale BMI < 25Envisager une perte pondérale BMI < 25
Résultats après perte pondérale
Caractéristiques
•Objectifs:•Evaluation après 6 mois de mesures hygiéno-diététiques
•Objectifs:•Evaluation après 6 mois de mesures hygiéno-diététiques
Prise en chargePrise en charge
Citrate de clomifène (CC)Citrate de clomifène (CC)
Traitement de première intention de l’infertilité par oligoanovulation
• C’est un modulateur spécifique du récepteur à l’estradiol de première génération
• Inhibition de la fixation des œstrogènes sur leur récepteur hypothalamohypophysaire
• Dose croissante à débuter par 50 mg/jour pendant 5 jours en début de cycle
• Dose maximale de 250 mg/j• 6 cycles de stimulation• Monitorage échographique et biologique vers J10
Traitement de première intention de l’infertilité par oligoanovulation
• C’est un modulateur spécifique du récepteur à l’estradiol de première génération
• Inhibition de la fixation des œstrogènes sur leur récepteur hypothalamohypophysaire
• Dose croissante à débuter par 50 mg/jour pendant 5 jours en début de cycle
• Dose maximale de 250 mg/j• 6 cycles de stimulation• Monitorage échographique et biologique vers J10
Efficacité: Efficacité:
RésultatsRésultats Analyse multivariée facteurs prédictifs de non réponse
Analyse multivariée facteurs prédictifs de non réponse
Sous CC, 80% d’ovulation après 3 cycles 35 à 40% des patientes obtiennent une
grossesse
Sous CC, 80% d’ovulation après 3 cycles 35 à 40% des patientes obtiennent une
grossesse •Imani Fertil Steril 2002; Imani J Clin endocrinol Metab 1998
Facteurs prédictifs de résistance ?
Facteurs prédictifs de résistance ?
Prise en chargePrise en charge
Metformine (Glucophage®)Metformine (Glucophage®)
• Augmente l’utilisation périphérique du glucose• Diminution de la production hépatique de glucose• Dosage de 850 mg X 2 ou 500 mg X 3 par jour• Augmentation progressive pour éviter les effets
secondaires digestifs• Contre indication: Insuffisance rénale et hépatique• Effets secondaires : acidose lactique• Pas AMM en dehors du diabète de type II.
• Augmente l’utilisation périphérique du glucose• Diminution de la production hépatique de glucose• Dosage de 850 mg X 2 ou 500 mg X 3 par jour• Augmentation progressive pour éviter les effets
secondaires digestifs• Contre indication: Insuffisance rénale et hépatique• Effets secondaires : acidose lactique• Pas AMM en dehors du diabète de type II.
• Utilisation :•En première intention ?•En association au CC ?•En association aux gonadotrophines ?
Metformine seule en première intentionMetformine seule en première intention
• Essai randomisé prospectif
•38 patientes •Evaluation du nombre de cycle ovulatoire•Amélioration par rapport au placebo•Mais pas de différence entre les 3 autres groupes
Metformine versus placebo et modification du style de vie pendant 6 mois
Metformine versus placebo et modification du style de vie pendant 6 mois
• N= 143 femmes obèses• Met 69; Placebo 74• Pas de différence entre les deux
groupes sur le nombre de cycle• La perte de poids est donc le facteur
essentiel pour la fréquence des cycles ovulatoires
Tang et al. Human Reprod 2006
• N= 143 femmes obèses• Met 69; Placebo 74• Pas de différence entre les deux
groupes sur le nombre de cycle• La perte de poids est donc le facteur
essentiel pour la fréquence des cycles ovulatoires
Tang et al. Human Reprod 2006
Pas de Metformine en première intention
Pas de Metformine en première intention
• Conclusion:•Gain significatif sur le nombre de cycles ovulatoires de l’adjonction Metformine au CC en cas de résistance initiale au CC.
• Conclusion:•Gain significatif sur le nombre de cycles ovulatoires de l’adjonction Metformine au CC en cas de résistance initiale au CC.
Metformine et CC en première intention ?Metformine et CC en première intention ?
• Essai randomisé multicentrique en double aveugle de large effectif (n=228)
• Traitement de première intention•50% de patientes non obèses•2 groupes : CC + placebo / CC + Met• Met arret dans 16 % pour effets
secondaires• Conclusion
•Pas d’association en première intention
• Conclusion•Pas d’association en première intention
Metformine et Gonadotrophines (stim et FIV) ?Metformine et Gonadotrophines (stim et FIV) ?
• 8 essais randomisés inclus•Pas de différence significative pour la FIV et la stimulation concernant les grossesses et les naissances
Inhibiteurs de l’aromatase Inhibiteurs de l’aromatase
• Pas effet antioestrogénique du CC (utérus et col)• Stimulation de l’ovulation• Augmentation du nombre de grossesse par
rétablissement de l’ovulation
Mitwally et al. Fertil Steril 2001
Contre indication car effet malformatif
• Pas effet antioestrogénique du CC (utérus et col)• Stimulation de l’ovulation• Augmentation du nombre de grossesse par
rétablissement de l’ovulation
Mitwally et al. Fertil Steril 2001
Contre indication car effet malformatif
Drilling ovarienDrilling ovarien
• PRINCIPE• Traitement chirurgical : coagulation ovarienne
diathermique ou au laser • 4 à 10 points à la surface de chaque ovaire• Profondeur 4 à 10 mm• MECANISME• Obscur: déstruction du stroma ovarien produisant des
androgènesGomel et al. Reprod Biomed Online 2004
• PRINCIPE• Traitement chirurgical : coagulation ovarienne
diathermique ou au laser • 4 à 10 points à la surface de chaque ovaire• Profondeur 4 à 10 mm• MECANISME• Obscur: déstruction du stroma ovarien produisant des
androgènesGomel et al. Reprod Biomed Online 2004
Drilling ovarien : résultatsDrilling ovarien : résultats
• Efficacité élevée en terme de grossesse– Gjonnaess et al. : 66% de grossesses sur 219 patientes– Naether et al. : 70% de grossesses sur 206 patientes
• Meta analyse Cochrane publiée en 2005 comparant LOD vs gonadotrophines
– 6 études incluses– Pas de différence significative en terme d’enfant vivant.– Fréquence moindre de grossesses multiples avec LOD– Moins coûteux
• LOD vs. Metformine– Supériorité de la metformine en terme de nombre de cycles ovulatoires– Mais population de patientes obèses
Rai et al. Hum Reprod 2000
Alternative thérapeutique de choix chez les patientes résistantes au CC, non obèses ?
• Efficacité élevée en terme de grossesse– Gjonnaess et al. : 66% de grossesses sur 219 patientes– Naether et al. : 70% de grossesses sur 206 patientes
• Meta analyse Cochrane publiée en 2005 comparant LOD vs gonadotrophines
– 6 études incluses– Pas de différence significative en terme d’enfant vivant.– Fréquence moindre de grossesses multiples avec LOD– Moins coûteux
• LOD vs. Metformine– Supériorité de la metformine en terme de nombre de cycles ovulatoires– Mais population de patientes obèses
Rai et al. Hum Reprod 2000
Alternative thérapeutique de choix chez les patientes résistantes au CC, non obèses ?
GonadotrophinesGonadotrophines
• En cas d’échec des autres stratégies thérapeutiques• Ou indication de FIV • Risque hyperstimulation ovarienne (HSO) compte
tenu de l’hypersensibilité au FSH.• Types de protocoles:
– Step-up (SU)• Augmentation progressive des doses de FSH• Bon résultats en terme de conception• Mais risque élevé d’HSO, de grossesses multiples et d’annulation de stimulation• Grossesses multiples (34%) et HSO (4,6%) pour Hamilton et al.
– Chronic Low dose• Dose stable et faible de FSH• Augmentation des ovulations monofolliculaires (75%) et moins de HSO.• Plus de grossesses (33%)• Hedon et al. hum reprod 1998
• En cas d’échec des autres stratégies thérapeutiques• Ou indication de FIV • Risque hyperstimulation ovarienne (HSO) compte
tenu de l’hypersensibilité au FSH.• Types de protocoles:
– Step-up (SU)• Augmentation progressive des doses de FSH• Bon résultats en terme de conception• Mais risque élevé d’HSO, de grossesses multiples et d’annulation de stimulation• Grossesses multiples (34%) et HSO (4,6%) pour Hamilton et al.
– Chronic Low dose• Dose stable et faible de FSH• Augmentation des ovulations monofolliculaires (75%) et moins de HSO.• Plus de grossesses (33%)• Hedon et al. hum reprod 1998
ConclusionConclusion
• Penser perte de poids en premier +++
• TT de première intention: CC• Metformine pas mieux que la perte
de poids• Metformine si résistance au CC• En cas d’échec:
– Drilling ovarien, gonadotrophines
• Penser perte de poids en premier +++
• TT de première intention: CC• Metformine pas mieux que la perte
de poids• Metformine si résistance au CC• En cas d’échec:
– Drilling ovarien, gonadotrophines
Options thérapeutiqueOptions thérapeutique