LA GENETIQUE MEDICALE EN TUNISIE

Pr Ridha M’rad

Service des maladies congénitales et héréditaires Hôpital Charles Nicolle .Tunis

La Génétique Médicale

Branche de la génétique humaine

Etude: Structure ; Fonction du matériel génétique / santé et états morbides humains

Causes

Mécanismes pathogéniques

Caractéristiques cliniques

Mode transmission héréd.

Techniques diagnostiques

Prophylaxie efficace

Moyens thérapeutiques

Prise en charge des malades / transmetteurs

Les maladies génétiques

• Reflet de l’histoire du pays

• Reflet du système de sante d’un pays

• Degré de l’évolution de la société

La Tunisie:berbère, et après avoir assimilé à

travers son histoire les Phéniciens, les Romains, les Vandales, les Arabes puis les Maures, Turcs et les Français,

La découverte récente par des chercheurs tunisiens et britanniques à Tozeur a démontré que l’Homo sapiens, l’ancêtre de l’homme, a vécu en Tunisie depuis plus de 100.000 ans.( Septembre 2016) A l’issue de fouilles archéologiques; sud-ouest tunisien, un site préhistorique de 6.000m2 près de Tozeur. «des ossements témoignant de la présence d’une faune typique de la savane (rhinocéros, zèbres…), et donc d’eau douce», l’université de Sousse, l’Institut tunisien du patrimoine (INP) et l’Université d’Oxford. outils constitués de silex la chasse par l’homme moderne

Homo sapiens en Tunisie / plus de 100.000 ans.

Les maladies génétiques

• Reflet de l’histoire du pays

• Reflet du système de santé d’un pays

• Degré de l’évolution de la société

2013: Les dépenses totales de santé = 5362.7 Millions. DT 493 DT/H 2013: Les dépenses totales de santé = 5362.7 Millions. DT 493 DT/H 7.1% du PIB 0.9 % > Moy. Pays revenus similaires . Les ménages: dépenses catastrophiques élevées= 37.5% des Les ménages: dépenses catastrophiques élevées= 37.5% des dépenses totales de santé ( < 5.4 % que 2005 grâce à la CNAM). Les dépenses des ménages: 37% dans pharmacies vs 9% secteur public Soins ambulatoires + Hospitalisation= 50% des dépenses du système de Soins ambulatoires + Hospitalisation= 50% des dépenses du système de santé, 38 % : dépenses en médicaments et biens médicaux

La prévention sanitaire collective :1% de l’ensemble des fonds injectés La prévention sanitaire collective :1% de l’ensemble des fonds injectés dans le système de santé. Les dépenses pour les soins curatifs: 26% pour les hôpitaux de

pour en

Les dépenses pour les soins curatifs: 26% pour les hôpitaux de circonscription et les CSB), 25% pour les hôpitaux régionaux et 49% pour les établissements publics de santé . La première ligne a bénéficié, en 2013, de 17%, en plus qu’en 2012 (420.6 MDT versus 360.6 MDT).

Tunisie : Phase avancée de transition

1- Un accroissement continu de la population.

– Le taux d’accroissement en 2006 : 1,15%. Ce taux connaît une baisse annuelle continue, conséquence de la politique de planning familial mise en œuvre en Tunisie depuis les années 80.

2- Une tendance au vieillissement de la population

jeunes: 29,9% en 2000 à 25,3% en 2006

âgées : 9,1% en 2000 à 9,5% en 2006

3- Une baisse de la part masculine dans la population

4- Une amélioration de l’espérance de vie moyenne: 73,9 ans

masculine : 71,9 ans ; féminine : 76 ans

5- Taux de mortalité infantile: de 132‰ en 1960, 19,1‰ en 2006.

6- Taux de natalité: 20,5 ‰

1- Un accroissement continu de la population.

Causes de Mortalité par tranche d’âge Causes 2 Cause N°2

Profil Société Tunisienne (ONFP, INS, UNICEF)

Paramètre Taux Année

Urbanisation 43,5% 1970

66,9% 2009

Education féminine 62,52% 1984

95,7% 2008

Alphabétisation 79.1% 2008-12

Scolarisation primaire 99.4% 2008-12

Age de mariage

20,8 ans 1966

29,8 ans 2004

Taux de fertilité 6,42% 1970

2,05% 2009

Promulgation du code de statut

personnel: 13 Aout 1957

Légalisation de l’arrêt volontaire

De grossesse ( art 214 code pénal, alinéas 3)

Uniformité de la population en

matière de composantes culturelles

ou religieuses: Majorité Musulmans

(98%), chrétiens, juifs

Consanguinité , Endogamie

Proverbes tunisiens sur la consanguinité

Pour Contre

خيرنا لغيرنا نعطوشيما

البعيدة والمرا القريبة بالرضعليك

خوذ بنت عمك من لحمك أو دمك

إشوهكابعد مدم

تقاربوا فالمحبة تباعدوا في النسب ملجحفة تتفكبنت العم

بنت عمي تنسيني همي ناخو بحالي تروفبنت خالي ناخوأو

اغربوا تضووا

فانكحوا ضويتم لقد السايبيا بني في الغرائب

Proverbes locaux encourageant cette pratique : «Ne laissons pas nos richesses aux autres», «Marie-toi avec ta cousine, ta chair et ton sang».

Maladies rares

1. Génétiques

– Congénitales non héréditaires

– Héréditaires non congénitales

– Congénitales et héréditaires

2. Infectieuses

3. Auto immunes

4. Auto inflammatoires

5. Cancéreuse

Les maladies génétiques

Maladie rare

1. 5000 à 7000 pathologies .

2. Elles concerneraient 3 millions de personnes en France et près de

25 à 30 millions en Europe.

3. Le terme maladie rare est défini par des seuils de prévalence qui

diffèrent d’un pays à un autre :

1. En France et en Europe : moins de 1 naissance sur 2000

2. Aux Etats-Unis : <1/1000

3. Danemark, Suède : <1/ 10 000

4. Angleterre : <1/ 50 000

un problème de santé publique 65 % des maladies rares sont graves et invalidantes.

1. Début précoce dans la vie, 2/3 cas avant 2 ans

2. Douleurs chroniques chez 1/5

3. Déficit moteur, sensoriel ou intellectuel dans 50%

4. Incapacité réduisant l’autonomie dans 1/3

5. Pronostic vital dans 50% des cas,

35 % des décès < 1 an,

10 % entre 1 et 5 ans

12 % entre 5 et 15 ans.

Les maladies génétiques

Les maladies rares: Les maladies génétiques

Handicap

La prévalence du handicap : entre 0,91% (enquête population emploi de l’INS en 1999) et 1,7% (Ministère des Affaires Sociales sur la

base du nombre de cartes d’handicapés délivrées entre 1982 et 2000).

Près de la moitié des handicapés le sont depuis la naissance

Les maladies congénitales : 4% du total des naissances

Les maladies chroniques à connotation héréditaire: pathologie cardio-vasculaire, diabète, cancers

Effets du Vieillissement ophtalmo (DMLA), Cancer, Maladie Coronaire, Alzheimer, Parkinson

Asthme: 2.9 à 3.25 en 1984, 11,8% en 1998 (urbain) vs 3.6% rural

Prise en charge lourde

Problème de santé public

Rare, prise isolément

Fréquente, considérée

dans sa totalité

Handicapante

Plusieurs systèmes

Incurable

Médicaments orphelins

Récurrente, Fardeau

génétique

Prévention+++

Nécessité centre de référence

Multidisciplinarité

Importance de considérer les maladies génétiques parmi les priorités de la santé publique

Arsenal législatif: 2 lois: n° 81-46 du 29 mai 1981 et n° 89-52 du 14 mars 1989 3 objectifs : prévenir le handicap, donner aux personnes porteuses de handicap les moyens de mener une vie aussi normale que possible et leur garantir les conditions d'une vie décente droit des handicapés à une éducation, une rééducation et d'une formation professionnelle.

Education des enfants porteurs de handicap: 3 stratégies :

intégration totale dans les établissements ordinaires, intégration partielle dans les écoles par le biais de classes spécialisées, l'intégration dans des centres spécialisés éducation , réadaptation des handicapés.

Développement institutionnel:

Institut de Promotion des Handicapés (IPH) 1990 , élaboration d'une politique nationale, à la mise en place d'un système de dépistage, de diagnostic précoce, d'orientation et de prise en charge.

Insertion scolaire:

Financer des ONG pour fournir des services aux enfants handicapés, sous tutelle de Ministère des Affaires Sociales et de la Solidarité. Dans quelques écoles ordinaires du Ministère de l’Education et de la Formation, présence d'enfants souffrant d'insuffisance auditive ou visuelle.

RECOMMANDATIONS DE L’UNESCO RECOMMANDATIONS DE L’UNESCO

La plupart des Ministères de l'Education entière responsabilité de l'éducation des enfants ayant des besoins éducatifs spécifiques, soit dans des écoles spéciales, soit dans des institutions régulières Revoir stratégies afin d'inclure tous les enfants ayant des besoins spécifiques dans le système scolaire régulier introduire les changements nécessaires aux programmes des cours et à la formation des enseignants pour permettre aux besoins de ces enfants d'être satisfaits dans les classes traditionnelles, en accord avec la Déclaration de Salamanque (1994).

Importance donnée aux maladies génétiques

Création de la spécialité: « génétique médicale »

Cursus de la spécialité

Création de services hospitaliers « génétique médicale »

Formations diplômantes dans différentes universités

Obligation du Conseil génétique /certificat prénuptial

Littérature scientifique de haut niveau dans le domaine de la génétique humaine / médicale

MEDECINE GENOMIQUE

Fondamentale

Génétique moléculaire, pathogénique, cytogénétique, génétique formelle, biochimie génétique,

pharmacogénétique, oncogénétique, immunogénétique, génétique développ. génétique des pop. génétique comparée

Physiologie génétique évolution, génétique expérimentales, génomique, transcriptomique, protéomique

Clinique

Aberrations chromosomiques, malformations congénitales, erreurs innées du métabolisme, cytopathies mitochondriales, génétiques des systèmes et organes, génétique psychiatrique

Diagnostic de laboratoire

Moléculaire, cytogénétique, biochimique

La prévention Prénuptiale, préconceptionnelle, prénatale, pré symptomatique

Thérapeutique

Pharmacologique, nutritionnelle, enzymatique, transplantation d’organe, chirurgicale, thérapie génique, thérapie conventionnelle

Appliquée

Conseil génétique, screening génétique, diagnostic préimplantatoire, diagnostic prénatal, thérapie fœtale, génétique forencique, génie génétique…

Structures assurant la prise en charge des

maladies congénitales et héréditaires (liste non exhaustive)

Services des maladies congénitales et héréditaires Hôpital Charles Nicolle Tunis , crée en

Services des maladies congénitales et héréditaires Hôpital Mongi Slim La Marsa , créé en

Services des maladies congénitales et héréditaires, Hôpital Hédi Chaker Sfax

Laboratoire de cytogénétique et biologie de la reproduction , Farhat Hached Sousse

Spécialistes hospitalo-universitaires à la FMS

Spécialiste HU à l’ hôpital Fattouma Bourguiba Monastir

Spécialiste HU à l’ hôpital Bougatfa à Bizerte

Laboratoires de Biochimie assurant des analyses de maladies génétiques Hôpital D’enfants Bab Saadoun Tunis

Institut de neurologie La Rabta

Institut Pasteur de Tunis

Hôpital Farhat Hached a Sousse, maladies métaboliques

Hôpital LaRabta , maladies métaboliques

Laboratoires d’analyses génétiques dans le secteur privé : 2 Laboratoires à Tunis et 1 Laboratoire à Sfax

Les maladies génétiques Maladie causée par une anomalie du génome de l’individu.

Classification: cause /manifestation Clinique Monogénique:

Autosomique recessive

Autosomique dominante

Lié à L’X

Polygénique

Chromosomiques ( polygénique par essence)

Mitochondriale

Classification: quantité génome / fonctionnelle Anomalie génomique quantitative: tetraploidie

Anomalie génomique fonctionnelle: mecanisme de régulation ; empreinte parentale …

Classification des maladies génétiques

Mode de Transmission Anomalie Moléculaire

Autosomique récessive 63% 60%

Autosomique dominante 23% 31%

Lié à l’X

5,4% 45%

Lié à Y 3% >90%

Mitochondriale 1,7% 20%

Sporadique 3,7%

Inconnu 0,9%

Classification selon le phénotype

• Atteinte de différents systèmes:

SNC, Musculaire: 17%, 32/100 000

Neuropathies héréditaires: 17/100 000 à kélibia (Ben Hamida

1993)

Ophtalmologique, ORL, Uro-néphrologique , Endocrino+métabolique , Cardiologie

Beta thal 2.2%, drépano 1.9% ( 18.4% à Nefza en 1990 avec 13.3% trait drépanocytaire

Thalassémie (maternité Tunis): 4.7%, en 1987

Estimations minimales des prévalences de naissances d’enfants

avec des troubles congénitaux par région de l’OMS

Région OMS Population

1996

Naissance/an

1996

Anomalie

congénitale

/1000

Chromo-

somiques/10

00

Mono-géniques Total

congénital

Naissances

vivantes

Méditerranée EMRO

506 18.1 35.7 4.3 27.3 69 1.237.225

Malformations congénitales (Khrouf N 1986): 3.96%

Classification selon le phénotype

Erreurs innées du métabolisme en Tunisie

• Prévalence 1/3865

– 379 cas répertoriés de 1987 à 2003 au laboratoire LaRabta • 264 cas aminoacidopathie

• 115 cas d’acidurie organique

– 213 cas lysosomiales en 1999 • 60% confirmés

• 53% MPS

• 31% lipidose

• Hypothyroïdie congénitale: 1/3200 naissances (région de Sfax)

Anomalies chromosomiques en Tunisie

• Anomalies chromosomiques = prévalence: 4.4 – 6 /1000

• 10% à 20% des grossesses

• 90% FCS

• T21:1/700 , T18: 1/3000 , T13: 1/5000

• Registre nationaux: • Surveillance de la prévalence

• Base documentaire pour maladies génétiques

• Suivi des enfants malades vivants

• Coordonne la prévention

• Evalue rapport coùt - efficacité des actions

PREVENTION

Conseil Génétique

• Formulation de la question du consultant – ne vient pas pour un traitement

• Recueil des informations sur le probant (ou propositus) : – nécessite une information médicale écrite, fiable

• Enquête familiale : – Construction d’un arbre généalogique contenant

– les informations médicales des apparentés

• Elaboration de la réponse – Peut-être différée : contact avec les apparentés, collègues médecins

– Respect du secret médical intrafamilial

– Nécessité de mise en jeu de moyens diagnostiques

PREVENTION

Le DPN

Définition:

Pratiques médicales ayant pour but de détecter in

utéro chez l’embryon ou le fœtus une affection d’une particulière gravité.

Il doit être précédé d’une consultation de conseil génétique.

A différencier du dépistage anténatal.

Le DPN Principaux Objectifs: 1. Permettre au couple de commencer une grossesse sachant que le

statut du fœtus peut être connu

2. Augmenter l’assurance et diminuer l’anxiété du couple à risque

3. Eviter la naissance d’un enfant atteint d’une maladie grave

4. Permettre une prise en charge optimale in utéro où à la naissance d’une maladie traitable.

5. Permettre au couple de se préparer à la naissance d’un fœtus atteint

Maladie grave: létale à court terme ou maladie dont la prise en charge est

particulièrement lourde et ne permet pas d’éviter un handicap sévère.

Liquide amniotique (LA) : 14804 , 98,7 % Liquide amniotique (LA) : 14804 , 98,7 % Villosités choriales (VC) : 196 , 1,3 % Villosités choriales (VC) : 196 , 1,3 %

Figure 1 : Evolution du nombre de prélèvements (LA+VC) de 1997 à 2008

Publications Scientifiques PubMed, « Genetic disease tunisia chromosomal congenital hereditary CGH NGS exome» : 1507 articles ( 20161990)

50

132

120 120 120

132

119

126

105

70

49

35 39 39

22 24

17 16 13

18

8 10

23

15 15 10 10

0

20

40

60

80

100

120

140

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

Environ 400 génopathies rapportées en Tunisie ( Romdhane et al 2011)

50% environ avec des bases moléculaire définies ( Romdhane et al 2011)

Chromosomiques 82

CGH, Exome, NGS: 30 aines de cas

Congénital: 377

Maladies héréditaires: 859

Localisation de gènes / familles tunisiennes

• Maladies neuromusculaires LGMD2C (Ben othman , 1992)

LGMD2I (Driss et al , 2000)

Ataxie de Friedrich et déficit en Vit E: ( Ben hamida 1993)

Amyotrophie latérale sclérosante familiale récessive ( Hentati , 1994)

Neuropathie a axone géant ( Ben Hamida , 1997)

Ataxie cérébelleuse AR ( Mrissa 2000)

CMT ( Ben Othman , 1999; Barhoumi 2001)

Surdité non syndromique

• Prévalence: 2 à 8 % , origine génétique: 50%

• Hétérgénéité des formes autosomiques récessives

• DFNB: formes les plus fréquentes des surdités génétiques prélinguale: 80% cas (Arab et al, 2004)

• DFNB1 et DFNB2 :localisation par homozygotie mapping dans 2 familles tunisiennes ( Guilford 1994; Boulila el Gaied 1997)

• 10% des surdités syndromiques: +500 syndromes

Facteurs déterminants:

Clinique +

Grande Famille

Disponibilité de l’ADN

Consanguinité, Endogamie

Consanguinité 690 millions consanguins dans le monde ( Bittles 2001)

Monde Arabe

• Pays Taux

Egypte 68%

Jordanie 51 à 58%

Qatar 52%

UAE 50%

Kuwait 54%

Arabie saoudite 40 à 47%

Yemen 50%

Oman 55%

Turquie 21%

Iran 38.6%

Tunisie 32% à 60%

En Tunisie

Consanguinité / maladies génétiques

1121 patients « maladie génétique »:

• taux de consanguinité 57,3% dont

• 55,5% premier degré ( soit 31,8% ensemble malades)

Hérédité Fréquence Taux de consanguinité Taux f=1/16

Parents même région

AR (OR) :8,5 51% 78,4% 31,8% 91.7%

AD 8,2% 38% 20,7%

Multi factoriel 40% 34,7% 16,2%

Contrôle 29,8% 16,7%

et al

Consanguinité / maladies génétiques

Degré de consanguinité

% malades AR vs contrôle OR

Premier degré 62% vs 38% 9

Second degré 67% vs 33,5% 11

Autres 52% vs 48% 6

Non consanguins 15,5% vs 85% 1

Illustration consanguinité et AR

• Taux de consanguinité : 52,4%

• Forme autosomique récessive : 70,3%

• European Journal of Medical Genetics 56 (2013) 13e19

Pathos Biol . 2012 Dec;60(6):e84-6..

Prevalence and incidence estimation of large NPHP1 homozygous deletion in Tunisian

population. Chaari I, Trabelsi M, Goucha R, Elaribi Y, Kharrat M, Guarguah T, Maazoul

F, Chaabouni H, M'rad R

Taux de consanguinité : 50% dont 74% f=1/16

Conséquences de la consanguinité

• Maladies AD: • OR non significatif

• Malade homozygote grave / létal

• De novo

• Maladies multifactorielles: • Sélection des variants récessif à l’état homozygote

• Maladies AR: • OR: 5 à 10 fois plus

• Effet fondateur

• Comorbidité

• Homozygotie

Enfant issu d’un mariage consanguin:6% de son génome HMZ( Lander et Bostein 1987), 20CM ( Woods et al 2006) localisation des gènes par

HOMOZYGOTIE MAPPING

Consanguinité CAH FMF BBS SMA DFNB1 Total

oui 58,5% 39% 100% 58% 50% 58%

non 41,5% 61% 0 42% 50% 12%

Total 94 72 36 64 24 290

Consanguinité Homozygotie HTZ Composite Total

oui 90,5% 9,5% 168

non

70,5% 29,5% 122

Même région 59,3% 41,66%

Région différente 38,4% 58,8%

J Biosoc Sci. 2015 ;47:718-26

Estimating the Total Pathogenic Allele Frequency of Autosomal Recessive Disorders in Case

of Consanguinity. Jonker MA, Teeuw ME, Kelmemi W et al.Hum Hered. 2015;80:69-78

67 patients CAH

Taux 24% 9% 13,4% 12% 42%

Coeff F zéro 1/128 1/64 1/32 1/16

Homozygote 83,6% N=56

Hétéro. composite

16,4% N=11

Homozygote 68,7% N=11 88% N=45

Hétéro. composite

31,3% N=5 12% N=6

Homozygote vs Hétérozygote composite • Nombre important des mutations retrouvées à l’ état homozygote par

descendance chez les malades AR ( Ben Rekaya 2009, Messaoud 2010, Ouragini 2010)

• Hétérozygotes composites • Explication: avantage sélectif pour les HTZ ( Zlotogra al 1998, 1996)

• Taux de mutation élevé ( Crow 1997)

• Richesse du background génétique / flux migratoire

Pathologie Gène Homozygote Hétérozygote composite Reférence

Surdité GJB2 GJB2

24/26 41/45

2/26 4/45

Trabelsi et al 2013 Riahi Z et al 2013

BBS BBS1-12 11/11 0 Mhamdi et al 2013

NPHP NPHP1 24/24 0 Chaari et al 2012

FMF MEVF 28/61 16/61 Chaabouni et al 2007

L’ homozygotie n’est pas toujours la règle

Conséquences de la consanguinité COMORBIDITÉ

• 75 cas repertoriés, 39 cas consanguinité ,

• AR-AR= 34%, AR-AD= 11% AD-AD= 1% (Romdhane, 2016)

• 21 mutations fondatrices, 11 mutations privées

– Acidose tubulaire distale + Leucinose ( Jaafar N , 2013)

– Meleda+cataracte ( Bchetnia et al 2010)

– ARPKD+albinisme ( unpublished data)

– Allgrove + surdité ( unpublished data)

– Darrier+ichtyose ( Bchetnia et al 2010)

– ARPKD+TCF2 ( unpublished data)

– AMS+LGMD2C ( unpublished data)

– Algrove + hypogonadisme ( Cherif Ben Abdallah L , 2014)

ATTENTION AU CONSEIL ATTENTION AU CONSEIL GENETIQUE

Genetic heterogeneity within a consanguineous family involving the LGMD 2D and the LGMD 2C genes

del525T

L’EFFET FONDATEUR

Effet fondateur

• 42% des génopathies définies sur le plan moléculaire rapportées en Tunisie effet fondateur (Romdhane et al 2012):

sous estimé vu que environ 50% des génopathies rapportées non encore définies sur la plan moléculaire

• Intérêt: diagnostic rapide de certaine maladies génétiques : Efficacité diagnostic, prévention (Zeegers et al 2004, Zlotogora et al 2009, Laberge et al 2005)

340 génopathies

73 effet fondateur

86% AR

11% AD

3% lié a X

Mutation spécifique pop tunisienne

Mutation existant dans d’autres régions Afrique du nord , moyen orient

Mutation récurrente effet fondateur ? La récurrence d’une mutation particulière 3 situations

• 1- La région de l’ADN où elle survient est un « hotspot » / riche en

CpG

• 2- Sélection en faveur des hétérozygotes sous l’effet d’ un évènement extérieur

• 3- la mutation apparaît chez un individu puis elle diffuse a travers les générations dans une communauté « isolée » entretenue par les mariages entre apparentés.

Dans ce cas, les chromosomes portant la mutation sont transmis

par un ancêtre commun a différentes personnes dans différentes générations.

Mutations spécifiques de la population tunisienne

– Haplotype commun dans 62%

Religion

Juif Anémie de Fanconi FANCA c.890_893del Tamary,2010

Juif Déficit F5 et F8 LMAN1 c.IVS9+2T>G Segal A, 2004

Juif (T, M) ataxie télangiectasie

p.R35X Gilad , 1996

Juifs (T,M,E,F)

Mélanome cutané

CDKN2A Val59Gly Yakobson , 2003

Région

Sud DMC1C FKRP A455D Louhichi , 2004

Sud Paraplégie Spastique SPG4 SPG5

R499C R112X

Boukhris, 2009

Monastir Richner Hanart TAT p.L273P Charfeddine, 2006

Souassi Hypercholestérolémie LDLR p.Ser493ArgfsX Jelassi,2009

Akouda BCGite IL12 delIL12p40 Elloumi Zghal 2002

Sidi Bouzid Crigler-Najjar type 1 UGT1A Q357R Labrune 1994

Allèles communs à des pays de l’Afrique du Nord

Pays Génopathies Mutation Gene Age Ref

Maghreb

Atrophie optique p.R2034X TMEM126A 2400 ans Hanein 2009

Sd Bare Lymphocyte 752delG RFXANK Wiszniewski 2000

Myasthenie congénitale

c.1293insG CHRNE 700 ans Richard 2008

Xeroderma Pigmentosum

p.Val548AlafsX25 XP-C 1250 ans Soufir 2010

Hurler p.P533R IDUA Chkioua, 2007, Alif 1999

Nord Maroc Ouest Algérie

hémoglobinopathie c.118C>T: HBB Période romaine

Maroc

APC MYH Baert 2007

Déplétion ADN mito hépato cellulaire

Brahmi, 2009

Algérie

Mal de Meleda p.C99Y SLURP-1 Marrakchi 2003

Meckel Haplotype(D11S911-D11S906)

MKS2 Roume 1998

Beta thal c.IVS1-110G>A HBB Ottoman Haj Khelil 2010

Xeroderma Pigmentosum

R228X XP-A Messaoud 2010

Même mutation et haplotype différents:

• Évènement mutationnel indépendant / introduit par différents fondateurs durant migration ou invasion ( riche histoire de la tunisie),

1. Beta thalassémie, Drépanocytose (Haj Khelil et al 2010)

2. Fièvre méditerranéenne (Touitou , 2001)

3. Déficit en G6PD (Tishkof et al 2002)

4. HCS déficit en 21OH ( Kharrat et al 2004) fréquence élevée de la Q318X

5. Dystrophie musculaire 2C, LGMD2C, del521-T, (Kefi et al 2003).

6. Surdité non syndromique / Bassin méditerranéen: 35del G /gène GJB2 (Belghuith et al 2005)

INTERET PRATIQUE • PRIORITARISER

Screening pour la c.del521T dans le gène SGCG

Maladies métaboliques : glycogénose Ia: 2 mutations p.R38C et p.R170Q 90% des cas (Barkaoui, 2007) évite biopsie hépatique pour diagnostic

XPC, p.V548AfsX25 (Ben Rekaya ,2009) décrites en premier en Algérie et Maroc à l’état homozygote étude patient tunisiens en prioritarisant cette mutation effet fondateur dans la pop tunisienne

Syndrome d’Algrove (Kallabi F, 2016): c.1331+1G>A chez 25/26 patients.

(PCR RFLP MvaI) .

– Zlotogora 1998 : La connaissance du spectre mutationnel selon l’ existence

d’un effet fondateur, d’une distribution selon un groupe , ethnique

géographique ou religieux pratique clinique, test diagnostic, stratégie

d’étude devant

l’hétérogéneite génétique

Hétérogénéité allélique • 1 gène / plusieurs mutations / isolat ou petite région

– Une mutation prédominante: effet fondateur et dérive génétique

– En plus de cette mutation, mutations privées apparaissent: neomutation ou par migration ( Zlotogora, 1994), (Feingold, 1998)

– LGMD2C: 3 mutations fréquentes dont la c.521T est majoritaire (Kefi , 2003; Nogushi 1995; Hentati, 2008)

– XP-A, p.R228X ( Messaoud 2010; ) (mutation privée Messaoud 2012)

– Plusieurs allèles: beta thal, Mucoviscidose, FMF( chaabouni et al 2007)

avantage sélectif pour les hétérozygotes en cas de maladie AR ( zlotogora 1994, zlotogora 2007).

Illustration de l’hétérogénéité génétique de locus

2-Clinical and genetic characterization of Bardet–Biedl syndrome in Tunisia: defining a strategy for molecular diagnosis: Defining a strategy for molecular diagnosis. M’hamdi O et al. Clin Genet 2013.

1-Update on the genetics of bardet-biedl syndrome.M'hamdi O et al. Mol Syndromol. 2014;5:51-6.

Exemple de prise en charge d’une

maladie rare d’origine génétique

• Mme R, 30 ans, a été envoyé à notre service pour conseil

génétique. Mme R est actuellement enceinte de 10 SA.

• L’enquête familiale montre que Mme R et Mr R ne sont pas

apparenté mais originaire de la même région.

• Mme R a eu une première grossesse au cours de laquelle

sont apparus un oligoamnios sévère avec un aspect

hyperéchogènes des reins vers 18 SA. Une IMG a été alors

pratiquée, aucune exploration n’a été réalisée alors pour

étiqueter l’étiologie.

• Le reste de l’enquête familiale est sans particularités.

Manifestations anténatales Echographie morphologique

rein fœtal polykystique

Cette démarche renvoie à plusieurs

questions posées par le staff soignant :

Maladie héréditaire?

Etiologie: chromosomique, génique

Hétérogéneité: ARPKD, ADPKD, STB, BBS, TCF2,

Examen des parents et échographies des parents

Echographie morphologique fœtale

Analyser la pathologie la plus probable?

Faire du NGS?

Sachant que le couple n’a pas de couverture sociale et

n’as pas des moyens financiers pour assumer les

dépenses.

Concertation multidiciplinaire – Généticien, néphropédiatre, gynécologue, couple

– Etude moléculaire du gène PKHD1 sur l’ADN des

parents.

– Résultats: mise en évidence d’une mutation délétère à

l’état hétérozygote chez les deux parents.

– Résultat compatible avec la forme sévère retrouvée

chez le fœtus ( corrélation phénotype-génotype)

– Diagnostic de ARPKD confirmé, DPN possible

Résultats retrouvés

• A 12 SA – 1- clarté nucale:

– 2- triple test :

– 3- CVS : mise en culture

• Analyse moléculaire – PKHD1:

– Analyse pureté ADN fœtal

• 3mm

• AFP↓ , b HCG↑, oest ↓

• caryotype fœtal

• 47,XX,+21

• Fœtus HTZ

• vérifiée

La consultation du « rendu du résultat »

• Médecin prescripteur de l’analyse

• Répond aux questions du couple

• Organise l’IMG si fœtus atteint :

• Envisage l’avenir

refus !

Médecine génomique… une réalité Garçon, 15 mois, proctite+abcès X+ diarrhée

Résistance à l’ATB

Suspicion CROHN (colite inflammatoire)

Aggravation , TNF a , peu efficace

Colostomie de décharge aggravation nutrition parentérale au long cours

5 mois plus tard aggravation , dénutrition, fistules colo cutanés périnatales, infection grave Colectomie totale + iléostomie

Récidive des fistules

Rémission sous Tacrolimus

Analyses gènes colites inflammatoires + enquête immunologique : RAS

Tableau clinique catastrophique, traitement

lourd, errance diagnostique EXOME

mutation dans le gène XIAP (p.C203Y)

( réponse proinflammatoire par stimulation

du système immunitaire inné régulé par NOD

et NFKB)( la mutation induit une réponse

inflammatoire inadaptée et surdimentionnée

aux bactéries commensales du TD)

XIAP connue impliqué dans

lymphohistyoytose et non ce tableau clinique

CAT: greffe de moelle amélioration

considérable sur plusieurs mois,

• (J Lamoril, M Bogard 2013)

Avenir… quel système de santé • Facteurs économiques:

croissance , dette…

• Déficit de l’assurance maladie croissant

• Démographiques: vieillissement

• Politique: mondialisation

• Facteurs scientifiques: génomique

• Robotisation

• Qui va pratiquer la médecine génomique

• Ouverture sur d’autres professions

• Organisation des parcours de soins pour les Patients

• Accessibilité aux connaissances nouvelles

• Contrôler les pratiques cliniques,

«Genome: Unlocking Life’s Code» Exposition de l’Institution Smithsonian, the National Museum of Natural History, Washington. Photo de Donald E. Hurlbert et James Di Loreto.