Intérêts et limites des investigations biologiques

Exploration des thrombophilies en 2010

Mlle J âgée de 28 ans présente une thrombose de la Péronière droite.

Pas de Thrombose veineuse dans la famille

Le seul facteur favorisant retrouvé est la prise d’Adépal

Demandez vous un bilan à la recherche d’une thrombophilie?

Panorama de la maladie thromboembolique

IncidenceTVP:1,2EP:0,6

Age moyen de la maladie: 60 +/- 20 ansIncidence de récidive (METV idiopathique):

5 à 7%

Facteurs de risque Niveaux de risque relatif

Antécédents de thrombose veineuse

16-35

Chirurgie 6-22

Cancer 6

Grossesse et post-partum 4-14

Immobilisation : alitement, plâtre…

13

Thrombophilies 2-50

Contraception estro-progestative 3-4

Traitement hormonal substitutif de la ménopause par voie orale et autres traitements hormonaux (Tamoxifène, Raloxifène…)

3-4

Obésité 2-4

Long Voyage 2-4

Varices, groupe non-0 2-4

Dr Plu-Bureau; Journée de l’Hôtel Dieu 2009

Explorer les thrombophilies biologiques Identification d’un facteur de risque

biologique de thrombose: quel bénéfice pour la démarche clinique ?

SFMV - GEHT 2008

Contribution à la survenue d’un épisode thrombotique veineux ?

Récidive thrombotique: Valeur informative des explorations

Modification de la prise en charge dans le cas d’antécédent de METV dans des circonstances thrombogènes ?

Thromboses superficielles et distales Intérêts des explorations ?

Intérêt des enquêtes familiales pour les sujets asymptomatiques des sujets apparentés à des patients thrombophiles ?

La Hollande: des pratiques contrastées

Diapositive Pr G Pernod

Contribution d’un facteur de risque biologique à la maladie thromboembolique veineuse

« La présence d’un FBR ne semble pas avoir d’impact après 60 ans » (niveau 2)Recommandation n°1

En cas de premier épisode de TVP proximale et /ou EP survenant après 60 ans, il est recommandé de ne pas effectuer de recherche de FBR (grade B)

« La présence d’un FBR (voir plusieurs), en dehors du SAPL n’est pas une explication suffisante par elle même pour le développement d’une METV » (niveau 2)

La présence d’un FRB est probablement la condition nécessaire mais pas suffisante pour le déclenchement

d’une thrombose (hormis SAPL)

Recommandations n°7 & 8Thromboses veineuses superficielles et distales

« Aucune donnée n’est disponible à ce jour permettant d’adapter une éventuelle thérapeutique des thromboses veineuses superficielles à la connaissance d’un facteur de risque biologique ». La recherche d’un FBR n’est pas recommandée chez les patients présentant une TVS (grade C)

« En l’absence de donnée claire sur la nécessité de traitement anticoagulant dans cette localisation, la recherche d’un FBR n’est pas recommandée chez les patients présentant un premier épisode de TVP distale » (grade C)Exception:

Patients lupiques, thromboses récidivantes (≥ 2) avec 1er épisode survenu avant 60 ans

Mlle L TVP sous Adépal

Vous demandez un bilan de thrombophilie : - Quelles sont les formalités à respecter ?

- Cette prescription est - elle conforme aux recommandations actuelles ?

- Quel bilan demandez vous ? - A quel moment ?

Les maladies hématologiques thrombogènes

Thrombophilies constitutionnelles

Thrombophilies Acquises

Déficit des anticogulants naturels AntithrombineProtéine C - Protéine S

Excès constitutionnel de Facteur VIII

Mutation du gène du facteur V (Leiden)

Mutation du gène de la prothombine

DysfibrinogénémieHémoglobinopathie

(βThalassémie Hétérozygote)

Syndrome des antiphospholipides

Hémoglobinurie nocturne paroxystique

Syndrome myéloprolifératif (Mutation de la kinase JAK2)

Maladie métabolique:Homocystéinurie

Recommandation n°4

Quel bilan réaliser ?

Antithrombine, Protéine C, Protéine S, Facteur V Leiden, Mutation du gène de la prothrombine

Marqueurs du syndrome des anti-phospholipides

HomocystéinémieMETV chez l’enfant, l’adulte

jeuneFacteur VIII

Marqueur de thrombose incertainLa présence d’un facteur de risque de thrombose

peut renforcer la décision d’un traitement de longue durée dès le premier épisode

Recommandation n° 5« En dehors des concentrations des

Protéines C et S, l’exploration sera envisagée même pendant le traitement AVK, si les résultats de celle-ci sont susceptibles d’influencer la durée du traitement (accord professionnel) »

Mlle L TVP sous Adépal

Le bilan met en évidence une mutation hétérozygote du Facteur

V Leiden :- Quel est le surrisque de récidive

de TVP lié à cette anomalie?- Demandez vous une enquête familiale; dans l’affirmative chez

quels membres de la famille?

Contribution à la survenue d’un épisode thromboembolique

% dans la

population

générale

Incidence METV pour

10 patients- années

Risque relatif

Déficit en Antithrombine

0,02 1,7 5-8

Déficit en protéine S

0,03 0,7 5-8

Déficit en protéine C

0,2 0,7 5-8

Mutation du gène de la prothrombine (Hétérozygote)

2(Europe)

0,11 2

Mutation du facteur V Leiden (Hétérozygote)

4,8(Caucasi

ens)

0,10 2-4

Génotype Odd Ratio

Aucune anomalie 1

Mutation du gène de la prothrombineFacteur V LeidenDéficit Protéine C, Protéine S

Hétérozygote

HétérozygoteHétérozygote

3 – 5

5 – 10

5 - 10

Déficit en AntithrombineFacteur V Leiden + autre anomalieFacteur V Leiden

HétérozygoteDouble

HétérozygoteHomozygote

10 – 40

10 – 40

50 - 80

Déficit PC ou PS

Déficit en Antithrombine

Double Hétérozygote composite ou HomozygoteHomozygote

100

Létal

FRB Témoins

Mb Inférie

ur

Mb Supérie

ur

Cérébrale

Portale

Rétine

N = 120 (%)

N = 292 (%)

N = 99 (%)

N = 51 (%)

N = 42 (%)

N = 68 (%)

Facteur V

Leiden

Facteur II

Protéine C

Protéine S

Anti-thrombi

ne

8

0

2/80 (2,5%)1 (0,8)

0

79 (27,1)

13/171 (7,6)

8 (2,7)

9 (3,1)

5 (1,7)

25 (25,3)

4/55 (7,3)

2 (2)

2 (2)

1 (1)

7 (25,3)

2/28 (7,2)

1 (2)1 (2)

1 (2)

6 (14,3)

1/23 (4,3)

3 (7,1)

2 (4,8)

2 (4, 8)

3(4,4)

1/40 (2,5)

0

0

0

Prévalence des thrombophilies selon le site anatomique

(Am J Hematol 2002; 70; 126-32)

La Résistance à la Protéine C Activée

Inefficacité relative de

l’inactivation du facteur V

Plasmatique par la protéine C

Constitutionnelle

AcquiseGrossesseSyndrome des antiphospholipides

Hématologie. Vol. 7, n° 4, 2001 : 287-296

Résistance à la Protéine C

activée

Sites de clivage du facteur V par la

Protéine C activée-Arginine 306, 506,

679, 994Résistance à la

protéine C activée:Mutation Arginine (506) / Glutamine: Facteur V Leiden

Mlle L TVP sous Adépal

Le bilan met en évidence une mutation hétérozygote du Facteur

V Leiden :- Quel est le surrisque de récidive

de TVP lié à cette anomalie?- Demandez vous une enquête familiale; dans l’affirmative chez

quels membres de la famille?

Enquêtes familiales

Dépistages chez les sujets asymptomatiques apparentés à des sujets ayant des

antécédents de METV

- Evaluation du risque chez un sujet apparenté direct d’un porteur d’une anomalie biologique- Femme en âge de procréer asymptomatique - Impact sur la contraception orale oestro-progestative et de la grossesse- Chirurgie à risque élevé

Enquête familiale

Dépistage de facteurs de

risque biologique chez les sujets

asymptomatiques

Proposition: prendre en considération les sujets apparentés: au moins deux cas familiaux de

sujets ayant des antécédents de maladie thromboembolique veineuse

de premier degré (enfant, parents, fratrie)

« Ceci confère aux apparentés asymptomatiques un risque majoré de thrombose en dehors de toute mise en évidence de facteur biologique de risque »

(Niveau 2)

Liste des Anomalies biologiques préconisées à explorer chez les

apparentés (Grade C)

Déficit en antithrombine (grade B) (Discutable pour la mutation de type IIb HBS)

Déficits en protéine C; S

Mutation à l’état homozygote du facteur V Leiden et gène de la prothrombine

Mutation à l’état homozygote du facteur V Leiden et gène de la prothrombine, Double Hétérozygote

Enquête familiale

Enquêtes familiales (apparenté direct porteur d’un facteur de risque biologique)Recommandation n°10

Recommandation n°11

Statut biologique du cas index inconnu: l’exploration des sujets asymptomatiques de premier degré n’est pas recommandé

Excepté si le cas index est décédé ou perdu de vue (accord professionnel)

En cas d’étude familiale il est proposé de rechercher chez les apparentés le facteur de risque biologique (FRB) présent chez le cas indexAbsence du FRB chez les

sujets apparentés: arrêt des explorations

Absence du FRB chez les sujets apparentés: bilan complet

Mme T a présenté 2 épisodes D’embolie pulmonaire:

Mère décédée d’une EP en post partum à 30 ans, bilan biologique de thrombophilie

négatif

Cette patiente présente des varices non systématisées nécessitant un traitement sclérosant :

Que proposez vous ?- L’abstention- Un traitement sclérosant + 1 injection

d’HBPM ou de Fondaparinux le jour de la séance?

- Un traitement sclérosant + 1 injection d’HBPM ou de Fondaparinux le jour de la séance et les 6 jours suivants?

Mme Rej, 31 ans, enceinte de 5 mois, porteuse d’une mutation hétérozygote du F

V, traitée par du Lovenox 40 et une contention de Classe 2, sans SF veineux vient

vous consulter. - ATCD : Thrombophlébite Ilio- Fémorale

gauche compliquée d’une TH de la VCI, à 19 ans dans les suites d’une appendicectomie. - Echo- Doppler : Syndrôme obstructif

Iliaque Gauche.

Faites vous une modification des prescriptions concernant la grossesse et le

post Partum?

Mme Rej, 31 ans, enceinte de 5 mois, porteuse d’une mutation hétérozygote du F

V, traitée par du Lovenox . ATCD de thrombose Cave et ilio- fémoro- Poplitée

après une appendicectomie

Augmentation de la force de contention : classe 3

- Lovénox 60 en remplacement du Lovenox 40;

- Poursuite du Lovénox 60 6 semaines en post partum

Facteur Biologique thrombogène et Récidive

thrombotique

« Le risque de récidive conféré par les facteurs

biologiques de risque est modéré comparé au caractère

idiopathique de la maladie thromboembolique veineuse »

Risque de récidive absent

(Niveau 1)

Risque de récidive augmenté(Niveau 2)

Facteur V Leiden

HétérozygoteMutation G

20210 A hétérozygote

de la prothrombine

CertainSyndrome des antiphospholipides

Probable Mutations homozygotes du facteur V Leiden et du G20210A du gène de la prothrombineAnomalies « combinées »Doubles hétérozygotes (mutation facteurs II et V)Déficit en inhibiteur

Facteur Biologique thrombogène et Récidive thrombotique

Grossesse Oui (mais données contradictoires)

Contraception oraleChirurgieThérapeutique hormonale substitutive

Non(Niveau 2)

Impact de la connaissance d’un facteur biologique de risque chez un patient ayant

déjà présenté une maladie thromboembolique veineuse sur la conduite

en cas d’exposition future à une circonstance à risque thromboembolique ?

(4 situations ont été évaluées)

Mme T a présenté 2 épisodes D’embolie pulmonaire:

- En Post partum à 27 ans - Après des scléroses à 46 ans à

Montpellier

ATCD familiaux :-Mère décédée d’une EP en post partum à 30

ans- Père ayant présenté une TVP à 50 ans

Bilan biologique de thrombophilie négatif

Existe- il une thrombophilie?

Mme T a présenté 2 épisodes D’embolie pulmonaire:

Mère décédée d’une EP en post partum à 30 ans, bilan biologique de thrombophilie

négatif

Existe- il une thrombophilie?

Oui

Notion de Thrombophilie clinique +++

Récepteur endothélial pour la protéine C(EPCR)

Localisation: Gros vaisseaux: veine cave, aorte, coronaires; vaisseaux pulmonairesfaible représentation sur le réseau capillaire

Homocystéinémie et thrombose

L’homocysténémie modérée est elle un facteur de risque de thrombose

veineuse ?

NB: Hyper-Homocystéinémie modérée: 15 à 30 μmol/l

Homocystinurie

Manifestations Squelettiques

Atteinte oculaire et neurologique

CyphoscolioseVertèbres aplatiesEpiphyses et

métaphyses élargies

OstéoporoseHyperlaxité

ligamentaire: rare

Myopie sévèreEctopie du cristallinRetard mentalEpilepsieAccident vasculaire

cérébral ischémique

Troubles psychiatriques

Homocystéinurie

Manifestations thrombotiques

Thromboses artérielles; veineuses

Corrélation du risque thrombotique/homocystéinémie circulanteHomocysténémie

> 100 μmo/l

Maladie Métabolique génétique

Déficit en βCystationine Synthétase

Le plus souvent, diagnostic pendant l’enfance

Homocystéine

Cystéine

Méthionine

CystationineβSynthase

(vitamine B6)

S-adénosy

lMéthioni

ne

S-adénosylHomocyst

éine

5 - 10 METHYLENE

THF

5-Methyl-THF-

Homocysteine Methyl-

TransferaseVit B12

TETRAHYDROFOLATE

5 - METHYL – THF

REMÉTHYLATION

TRANSULFURATION

MTHFR*

Vit B6

*5-10 Méthylène Tétrahydrofolate réductase

Homocystéinémie et thrombose

L’hyperhomocystéinémie modérée est t-elle un facteur de risque de thrombose veineuse ?Risque de thrombose moyen: OR = 1.27 (1.01 – 1,59)Hématologie 2010

Hyper Homocysténémie

modérée

Vieillissement MénopauseInsuffisance rénale chroniqueTabagismeIatrogène: -Anticonvulsivants-Méthotrexate-Cyclosporine

Existe-t-il un lien entre la mutation C677T du gène de la MTHFR et le risque thromboembolique veineux ?

Les patients homozygotes pou l’allèle T ont une homocysténémie majorée de 25% (2.6 µmo/l) par

rapport aux patients non mutés

Risque relatif de thrombose : OR = 1,20 IC 95% (1,08

– 1,32) – JTH 2005

La mutation du gène de la MTHFR (Haplotype TT) n’est pas un facteur de risque indépendant de maladie thromboembolique veineuse

Homocystéine modérée

et Thrombose

den Heijer, M. et al. Blood 2007;109:139-144

VITRO « The Vitamins and thrombosisStudy »

METV: Thromboses veineuses proximales / EP idiopathiques.Exclusion cancer, grossesse –

post partum, immobilisationComparaison patients

hyper-homocystéinémie (n = 360)versus

normocystéinémie(n = 341)Suivi 24 mois

Récurrence TVP symptomatique / EP . Placebo versus Supplémentation Vitaminique

Copyright ©2007 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

den Heijer, M. et al. Blood 2007;109:139-144

Figure 2 Recurrent thrombosis cumulative incidence

Courbe discontinue: patients non traité

Courbe « continue »:

Patients traités

(Folate: 5 mg,Vitamine B6: 50 mg;

Vitamine B12: 0,4 mg)

Hyper-homocystéi

-némieMulti-

vitaminesN = 177

Hyper-homocystéi

-némiePlaceboN = 183

Normo-cystéiné

mieMulti-

vitaminesN= 176

Normo-cystéiném

ie

PlaceboN = 165

TVP/EP/ EP + TVP (%)

67/24/8 69/22/9 55/34/11 61/31/8

Homocystéinémieμmol/l

(moyenne)

IC 95%

15

14,3 - 16

15,9

14,9 - 17

9

8,7 – 9,3

9

8,7 – 9,3

Evaluation à 3  mois

Homocystéinémieμmol/l(moyenne)

IC 95

8,5

8,1 – 8,9

15,6

4,5 – 16,8

6,5

6,2 – 6,7

9,7

9,4 – 10,1

GroupeHyper-homocysténémie

Groupe Normo-cysténémie

OR – IC 95%

0,84% (0,56 – 1,26) 0,58 (0,31 – 1,07)

Etude VITRORésultats

Après exclusion des récidives précoces (Groupe Hyper-

homocysténémie): OR = 0,76

Homocystéinurie de révélation tardive

Homme 50 ans : Surpoids; Tabagisme

TVS sur terrain variqueux; Pontage fémoro-poplitéthrombosé

Anévrysmes multiples; Subluxation des critallins

Marqueurs de la thrombophilie (-)

Homocysténurie: 190 μmol/lDéficit en

CystationineβSynthase

Sœur du patient; 41 ans

Thrombose de la veine splénique

Ischémie aigüe (membres inférieurs)

Homocystéinémie: 116 μmol/Déficit en

CystationineβSynthase

Exclusion systématique de l’homocystéinémie en l’absence de point

d’appel clinique des bilans de thromboses ?

Homme 26 ans sans antécédents thrombotiques

Thrombophlébite cérébrale (sinus latéral)Pas d’anomalie oculaire, osseuse, neuro-

psychiatriqueBiologie

Facteur V Leiden hétérozygoteMutation de la MTHFR à l’état

hétérozygoteHomocystéinémie: 252 μmol/l

Déficit en CystationineβSynthase

« Un train peut en

cacher un autre »

Mme G née en 51, traitée par Préviscan vient vous consulter pour la 1ère fois à l’âge de 59

ans.ATCD : 4 épisodes thrombo – emboliques

veineux dont le premier en 78 (à 27ans) en Post partum (2ème G) avec récidive en 81. EP en 83, mise en place d’un clip cave (Pr Cormier)

pour un SD de Cockett peu important.La mère de la patiente a présenté une TVP en

post partum.Demandez- vous un bilan à la recherche d’une

thrombophilie?

Recommandation n°3

En cas de premier épisode de TVP et /ou EP survenant avant 60 ans

En cas de METV non provoquée, il est recommandé d’effectuer une recherche de FBR (grade C)

En cas de METV survenu dans des circonstances déclenchantes majeures et en l’absence de famille informative, la recherche de FBR ne doit pas être systématique (grade C)

Recommandation n° 2: METV et facteur déclenchant

La détermination du caractère provoqué d’une METV est un critère majeur d’appréciation du risque de récidive indépendamment de la la connaissance

d’éventuels FBR (grade A)

En dehors de ces situations, le caractère idiopathique de la thrombose est retenu

Mme G ,ATCD : 4 épisodes thrombo – emboliques veineux dont le premier en 78 (à 27ans) en Post partum (2ème G avec récidive en 81. EP en 83, mise en place d’un clip cave

Le bilan de thrombophilie effectué à Lariboisière montre une anticardiolipine à 44 UGPL en Ig G L’anticoagulation associée à un taux élevé du

complexe facteur VIII facteur Willebrand ne permet pas de diagnostiquer s’il existe un effet

anticoagulant circulant.

Quelle attitude adoptez vous par rapport au Préviscan et à la surveillance de la

thrombophilie?

Anticorps antiphospholipides et thrombose

Critères diagnostics (Sydney 2007)

Anticorps antiphospholipidesAnticorps anti β2 GP1ProthrombineInduction d’une résistance à la protéine C activéeActivation des plaquettes et probablement des cellules

endothéliales

Domaine V: liaison aux phospholipides membranaires

Domaine I: Liaison aux anticorps

β2 GP1

Syndrome des AntiphospholipidesLes critères de Sydney (2007)

Critères cliniquesThrombose artérielle, veineuse, capillaire

quelque soit le siège validée par un examen de référence

Manifestations ObstétricalesMort fœtale à partir de la 10ième semaine de

gestation (fœtus morphologiquement normal)Une ou plusieurs naissances prématurées (fœtus

normal) en rapport avec une éclampsie ou une insuffisance placentaire

Au moins 3 Avortements spontanés avant la 10ième SA sans cause hormonale, anatomique, chromosomique paternelle et/ou maternelle

Syndrome des Antiphospholipides: Les critères de Sydney (2007)

Critères biologiquesLupus anticoagulant* établi avec une

méthodologie recommandée par l’ISTHAnticorps Anticadiolipines*: IgG ou IgM,

titre > 40 U GPL ou >99e percentileAnticorps antiβ2 GP1*: IgG ou IgM, titre >

40 U GPL ou >99e percentile*confirmation à 12 semaines d’intervalle

Dénomination

Méthodologie

Interprétation

Valeur prédictive

(Thrombose veineuse)

Anticorpsantiprothromb

inase

CoagulationSelon l’ISTH

Test qualitatif

Test positif: risque de

thrombose x 6

Anticardiolipines

ELISA(Standardis

ation)

IgG ou IgM, titre > 40 U GPL ou >99e

percentile

Test positif: risque de

thrombose x 2

Anticorps anti β2 GP1

ELISA(Standardis

ation)

IgG ou IgM, titre > 40 U GPL ou >99e

percentile

Valeur prédictive mal définie

Syndrome des Antiphospholipides: Interprétation des tests biologiques

SAPL: profils biologiquesDénomination Profil biologique

Catégorie I Tous les types d’anticorps présents

Catégorie IIa Lupus anticoagulant isolément présent

Catégorie IIb Anticorps anticardiolipinesisolément présent

Catégorie IIc Anticorps anti β2 GP1 isolément présent

Mme R a présenté en 94, à 39 ans, une thrombose des veines jumelles Internes gauches spontanée sous Adépal. A noter en 82 une grossesse sans

problème (sans prophylaxie antithrombo-embolique) et un éveinage des Grandes Saphènes en 94. Notion de TVP chez la mère de la patiente

en post Partum.L a patiente vient vous consulter pour le traitement

sclérosant des varices non systématisées. Que faites vous?

Le bilan à la recherche d’une thrombophilie montre un déficit en Protéine S à 52% en

activité Quelle attitude adoptez vous concernant les

scléroses?

Scléroses avec HBPM ou Fondaparinux à dose prophylactique : 1 injection à J0 soit injections de J0 à J6

Mme T présente à 32 ans en post partum une thrombose de la grande Saphène

jambière droite qui est variqueuse. Notion de thrombose veineuse chez la mère de la patiente à l’âge de 16 ans.Demandez vous

un bilan à la recherche d’une thrombophilie ?

Mme S présente à 21 ans, en 99, une thrombose du tronc jumelle droit (Diane 35 + tendinitte surcharge pondérale, pas de varice). Pas de notion de thrombose veineuse dans la famille.Le Traitement anticoagulant arrive à son terme.Demandez vous un bilan à la recherche d’une thrombophilie?

La protéine S (Seattle): Carte d’identitéSynthèse Hépatocytes; Mégacaryocytes;

Cellules cérébrales; Cellules de Leydig

Physiologie Transportée par la C4 « binding protéin

Mode d’action Cofacteur de la protéine C

Déficits:Etiologies

Insuffisance hépatique;Déficit en vitamines K; Grossesse; Inflammation (C4BPβ+); Œstrogène; DiabèteImmun: association purpura fulminans et varicelleAssociation au Lupus ? Déficit constitutionnel

Valeurs de référence

65 – 140%Recouvrement entre les taux des déficits hétérozygotes et les taux « normaux » (40 à 65%)

Paramètre Avantage Inconvénient

Protéine S Activité

Reproduction in vitro la plus fidèle du processus naturel

Interférence: excès de facteur VIII, de prothrombine, d’une résistance à la protéine C activée

Protéine S Antigène libre

Dosage fiable; pas d’interférence

Ne prend pas en compte l’activité biologique de la protéine

Protéine S Antigène total

Dosage fiable; prend en compte l’ensemble de la réserve de la protéine S

Ne prend pas en compte l’activité biologique de la protéine

Déficits constitutionnels en Protéine S

Type de Déficit

Protéine S Activité

Protéine S antigène

libre

Protéine SAntigène

total

Type I

Type II

Type III

Basse

Diminuée

Diminuée

Basse

Diminuée

Normale

Basse

Normale

Normale

Mme T présente à 32 ans en post partum une thrombose de la grande Saphène

jambière droite qui est variqueuse. Notion de thrombose veineuse chez la mère de la

patiente à l’âge de 16 ans.Demandez vous un bilan à la recherche d’une thrombophilie ?

Le bilan montre un déficit en Protéine S à 42 % en activité

Importance des ATCD familiaux +++ : - Les rechercher devant toute thrombose

veineuse profonde ou superficielle (même sur veine variqueuse).

Mme S présente à 21 ans, en 99, une thrombose du tronc jumelle droit (Diane 35 + tendinitte surcharge pondérale, pas de varice). Pas de

notion de thrombose veineuse dans la famille.Le Traitement anticoagulant arrive à son

terme.Demandez vous un bilan à la recherche d’une thrombophilie?

Le bilan est effectué:Mise en évidence d’un déficit en évidence d’un

déficit en Antithrombine

La coagulation: Conception

actuelle

Phase d’Amorçage- Lésion vasculaire- Monocytes / Macrophages

activés- Plaque d’athérome- Lésion tumorale

thrombogène- SAPL- Hémolyse (HPN)- Déficit constitutionnel des

anticoagulants naturels- Maladies métaboliques

congénitales thrombogènesHomocytéinurieDysfibrinogénémie

IIa

FT - VII

II

Va

Xa

Ca

PCa

VIIa

IXa

XaVIII

IX

XI

XII

Fibrinogène Fibrine

IIaXa

XIa

HéparineHBPM

Pentassaccharide

AT

HÉMOSTASE: LA RÉGULATION

Le trinôme Thrombomoduline-

ProtéineC-Protéine S

La coagulation plasmatique

Limites de la

Modélisation in vitro

Nombreux niveaux de régulationMécanismes de rétro-

inhibition / rétro- activationAbstraction des

composantes endothéliales et plaquettaires

Explorations biologiques des facteurs de l’hémostase unitaire

Valeur informative de la quantification plasmatique des protéines régulatrice de

l’hémostase

L’exploration biologique retrace une facette des systèmes biologiques

Pas d’étalon universel

Recouvrement entre déficits frustres et valeurs de références de « normalité »

Pénétrance variable

Principe: mesure de l’activité enzymatique

Expression des résultatsPourcentage par rapport

à un étalon

Interprétation: fondée sur la loi normale de Gauss

Expression phénotypique des déficits

Synthèse

La détermination du caractère provoqué est un critère majeur dans l’appréciation du risque de récidive

en dehors de toute connaissance d’éventuels facteurs biologiques de

risque(grade A)

Synthèse

Quel bilan prescrire:Antithrombine

Protéine CProtéine S

FibrinogèneFacteur VIII

Marqueurs du syndrome des antiphospholipidesMutation des gènes des facteurs II et V

HomocystéinémieSujet jeune +/- symptomatologie neurologique

oculaire

Thrombophilie

constitutionnelle:

Fréquence

Thrombophilie

constitutionnelle:

Gravité

« Echelle de Richter de la thrombophilie »

Risque faible à modéré:Mutation

du facteur V Leiden et du gène de

la prothrombine à l’état hétérozygo

teMajoration du taux du facteur VIII

Risque intermédia

ire:Déficit en Protéine C

et S

Risque important à

sévère:Déficit

hétérozygote en

antithrombine

Anomalies compositesFacteur V

Leiden homozygot

e

Létal:Déficit

homozygote en

antithrombine,

protéines C et S

Mutation de Jak 2 (V617F) et thromboses veineuses

Hémopathies et mutations de Jak2

Syndrome myéloprolifératif latent et mutation de Jak 2

Polyglobulie de Vasquez95%

Thrombocytémie essentielle50 à 70%

Myélofibrose primitive50%

Leucémie myélomonocytaire chronique

Anémie réfractaire sidéroblastique avec thrombocytose

Thrombose veineuse en territoire splanchnique; TVP/EP; NFS normale

Similitudes fréquentes avec une thrombocytémie essentielle dont la thrombocytose est masquée par l’hyperslpénisme (lié à l’hypertension portale)

Auteur Proportion de

patients avec

Ddimères positifs

(%)

Taux annuel de récidive

thrombotique; patients avec

Ddimères positifs

%; IC 95%

Taux annuel de récidive

thrombotique; pateints avec

Ddimères négatifs

%; IC 95%

Palaretti 2002Eichinger 2003Palaretti 2006Shrisvastava 2006Verhorsvek 2008Baglin 2008Poli 2008Moyenne

49,365,736,733,3556440

49,2

7,3 (4,3 – 10,3)4,5 (3,4 – 10,3)10,9 (5,9- 15,9)11,3 (0,0 – 24,1)14,4 (7,7 – 21,1)8,8 (5,2 – 12,2)

10,8 (5,6 – 15,9)8,9 (5,8 – 11,9)

2,8 (1,0 – 4,5)3 (1,5 – 4,4)

4,4 (2,6 – 6,1)3,7 (0,0 – 8,7)3,8 (0,1 – 7,6)4,8 (1,5 – 8,1)3,8 (1,4 – 6,1)

3,5 (2,7 – 4,3)

Risque de récidive thromboembolique annuel à la suite d’un événement « idiopathique » selon

le dosage des DDimères

IBS 2010

Risque de récidive thrombotique: influence des thrombophilies

Non démontré: Facteur V Leiden Hétérozygote; Mutation du gène de la Prothrombine à l’état hétérozygote

Certain: syndrome des antiphospholipides

Vraisemblable: déficit en antithrombine*

Possible: Déficit en Protéine C; S; : Facteur V Leiden; Mutation du gène de la Prothrombine à l’état homozygote*

* Anomalies rares; faible niveau de preuves des études

Auteur

Seuil Ddimè

res(ng/ml)

Délai Sensibilité( %)

IC 95%

Spécificité

( %)IC 95%

VPP %IC

95%

VPN %

IC 95%

Palaretti2002

Palaretti2003

Eichinger

2003

Palaretti2006

500

500

250

250

J0 – 3 mois

1 mois

3 semaines

1 mois

82 (48 – 89)

62 (48 – 75)

80 (70 – 87)

42(29 – 58)

40 (31 – 49)

66 (61 – 70)

36 (32 – 41)

78(73 – 81)

10 (5 – 19)

16(12 – 22)

16 (13 – 20)

15(10 – 22)

96 (87 – 100)

94(91- 96)

92 (88 – 95)

94(91 – 96)

-Patients avec Ddimères élevés: le risque de récidive thrombotique annuel semble majoré mais de façon insuffisante pour préconiser un traitement au long cours- Patients avec Ddimères négatifs: le risque de récidive thrombotique annuel est proche du taux des complications hémorragiques (SIB 2010)

Enquête familiale et contraception orale

Type de déficit RemarquesDéficit en

antithrombine (grade B)

Contre indication à l’usage d’oestro-

progestatif en cas de confirmation du

déficit en antithrombine

Déficit en protéine C; S (grade C)

Discutable pour la protéine S

Mutation homozygote du facteur Leiden /

gène de la prothrombine ou

mutation hétérozygote

composite (grade C)

Recommandation discutable en cas

d’exposition préalable prolongée aux oestro-

progestatifs car la plupart des METV

surviennent dans les 6 à 12 mois après l’introduction de la

contraception

Recommandation

n°12:explorations

préalables à la prescription

d’une contraception orale oestro-progestive 

Etude familiale en prévision de grossesse

Patiente asymptomati

que avec antécédents familiaux de METV en âge de procréer

Déficit en antithrombine Déficit en protéine C; SMutation homozygote du

facteur Leiden / gène de la prothrombine ou mutation hétérozygote composite (Grade B)

Mutation hétérozygote du facteur Leiden / gène de la prothrombine: « discutable »

Enquête familiale et prescription de thérapeutique hormonale substitutive

Patiente asymptomatiqu

e avec antécédents familiaux de

METV

Investigation non recommandéeAccord professionnel

Etude familiale avant chirurgie à risque

thrombotique élevé

Pas données fiables pour préconiser un

dépistage des sujets asymptomatiques

Merci de votre attention

BibliographieSyndrome des Antiphospholipides. Classification actuelles et

indications thérapeutiques. Médecine Thérapeutiques. Vol 13; n°2; mars-avril 2007

Les déficits congénitaux en protéine S: difficultés diagnostics; Revue de Médecine Interne 57 (2009) 483-487

Faut-il se préoccuper de l’homocystéinémie des patients atteints de maladie veineuse thromboembolique. La revue de médecine Interne 28 (2007) 517 – 519

Homocystéine et et maladie thromboembolique: la fin d’une belle histoire ?. STV 2010; 22; n°3: 144 – 9

Homocysteinelowering by B vitamins and the secondaryprevention of deepveinthrombosis and pulmonaryembolism: a randomized, placebo-controlled, double-blind trial; BLOOD, Vol 109; n°1

Durée du traitement anticoagulant dans la maladie thromboembolique veineuse: utilité du dosage des D-dimères; Immuno-analyse et biologie spécialisée (2010) 25, 147-1

Les mutations de JAK2 dans les syndromes myéloprolifératifs en 20Hématologie. Vol. 14, n° 5, septembre-octobre 2008 : 368-377

Bibliographie

Les facteurs de risque dans le cadre de la maladie thromboembolique veineuse; Recommandations professionnelles; STV; 2009; 21; n° spécial; 5-11

Occlusions veineuses rétiniennes; La revue de Médecine Interne 31; 434-439; 201

Conséquences thérapeutiques de la mise en évidence d’une thrombophilie. La Revue de Médecine Interne; vol 29; n°6; 486-490; 2008

Evaluation de la thrombophylaxie dans un service de Médecine Interne; revue de médecine interne 31 (2010) 406-410

Le récepteur endothélial à la protéine C (EPCR) : un récepteur à l'interface entre coagulation et système inflammatoire; Hématologie. Vol 7, Numéro 6, 418-28, 2001

Increasinglevels of free thyroxine as a risk factor for a firstvenousthrombosis: a case-controlstudy; BLOOD, 2010 VOL 115, n°22

Bibliographie