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SYSTEMES REGULATEURS DE L’HEMOSTASE

Christophe Zawadzki

Institut d’Hématologie –Transfusion, CHRU de Lille

Cours P2

Séminaire n°3 « Hémostase physiologique »

20 octobre 2011

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Role des systèmes régulateurs de l’hémostase• Lesquels?

– Dans l’hémostase primaire: aucun– Dans la coagulation:

• Antithrombine (AT)• Système protéine C et protéine S (PC et PS)• Tissue factor Pathway Inhibitor (TFPI)

– Dans la fibrinolyse: 2 antiplasmine, inhibiteur de l’activateur du plasminogène (PAI) >> cf cours Dr Annabelle Dupont

• Rôle AT, PC et PS?– Limiter l’activation de la coagulation

(fibrinoformation) au seul site de la lésion vasculaire pour éviter sa dissémination

– Leur déficit: risque thrombotique veineux (thrombophilie)

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La cascade de la coagulation

XII XIIa

XI XIa

KHPM

PK

IX IXa VIIIa

X Xa

FT

VII

VIIa

II IIa

Fg fibrine

XIII

XIIIa

surface Contact

lésion tissulaire

Ca2+

VOIE INTRINSEQUE

VOIE EXTRINSEQUE

Va Ca2+

PL

Ca2+

Ca2+

TFPI

PC-PS

PC-PSAT

AT

FT: facteur tissulaire

II: prothrombine

IIa: thrombine

Fg: fibrinogène

PK: prékallicréine

KHPM: kininogène haut poids moléculaire

AT: antithrombine

TFPI: Tissue Factor Pathway Inhibitor

PC: protéine C

PS: protéine S

PL: phospholipides

fibrine insoluble

héparine

HBPM

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Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI)

• Inhibiteur de sérine protéase de type Kunitz• Il est l’inhibiteur du facteur tissulaire (FT) au sein du

complexe TFPI-FT-FVIIa-FXa• Est donc un régulateur de l’initiation de la coagulation• Egalement inhibiteur de la prolifération et la migration

cellulaire • Rôle plutôt protecteur dans l’athérosclérose• Pas de rôle clair en thrombose veineuse• Pas de déficit constitutionnel connu

>> ne fait donc pas partie du bilan de thrombophilie

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Antithrombine• = Serpine (Serine Protease Inhibitor)• Neutralise surtout facteur IIa (thrombine) et Xa mais aussi VIIa,

IXa, XIa, XIIa, kallicréine • Effet inhibiteur x2000 en présence d'héparine• 2 domaines importants:

– Site actif ( liaison aux protéases) = ARG393 - SER394– Site de liaison à l'héparine = AA 41 à 49 et AA107 à 156

• Synthèse hépatique

héparine

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Système des protéines C et S

• Une enzyme (sérine protéase) : Protéine C• Un cofacteur: Protéine S• 2 récepteurs membranaires: Thrombomoduline et EPCR (Endothelial Protein C Receptor)

• Le complexe PC-PS inhibe les FVa et FVIIIa par protéolyse

• PC et PS = glycoprotéines plasmatiques synthétisées par le foie en présence de vitamine K

• Protéine S = liée à 60% à la C4bBP, les 40% restant libres sont actifs

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Protéine C

Protéine S

peptide signal

pro-peptide

domaine Gla

segment aromatique

boucle sensible à la thrombine

EGF1 EGF2 EGF3 EGF4

EGF1 EGF2

domaine SHBG (Sex Hormone Binding

Globulin-like Domain)

H2N

H2N

domaine sérine protéase

COOH

COOH

EGF= Epidermal Growth Factor

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EPCR

thrombomoduline

thrombine

cellule endothéliale

Protéine C

Protéine C activée

C4b Binding Protein

Protéine S

facteur V activé

facteur VIII

activé

EPCR = Endothelial Protein C Receptor

Ca2+

phospholipides

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L ’endothélium

• Est physiologiquement « anticoagulant »

• Riche en glycoaminoglycannes (GAG): AT et TFPI

• Thrombomoduline et EPCR (Endothelial Protein C Receptor): activation PC

PC

EPCR

GAG

TFPI

IIa

Xa

TFXa

VIIa

Adaptation d’après Roberts, Anesthesiology, 2004

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Variations des taux d’antithrombine, protéines C et S

• Antithrombine: N: 80 à 120% Diminuée modérément sous héparine et pendant la grossesse Plus basse à la naissance, se normalise à 1 an

• Protéine C: N: 70 à 140% Effondrée sous AVK (donc ininterprétable) Plus basse à la naissance, se normalise vers 15 ans

• Protéine S: N: 70 à 120% chez homme et femme ménopausée N: 60 à 120% chez femme non ménopausée Plus basse à la naissance, se normalise à 6 mois Effondrée sous AVK (donc ininterprétable) Diminuée sous oestro-progestatifs et inflammation (C4bBP)

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Déficit en antithrombine

• A l’origine d’accidents thrombotiques veineux

• Déficits constitutionnels (rares): quantitatif (type I) et qualitatif (type II)

• Déficits acquis (plus fréquents):– Ins hépatique, syndrome néphrotique,

thromboses étendues et CIVD– Héparines, oestro-progestatifs, L-asparaginase

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Déficit en protéine C

• A l’origine d’accidents thrombotiques veineux

• Déficits constitutionnels (rares): quantitatif (type I) et qualitatif (type II)

• Déficits acquis (plus fréquents):– Ins hépatique, hypovitaminose K, thromboses

étendues et CIVD– AVK

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Déficit en protéine S• A l’origine d’accidents thrombotiques

veineux• Déficits constitutionnels (rares): quantitatif

(type I) et qualitatif (type II)• Déficits acquis (plus fréquents):

– Grossesse ++– Ins hépatique, hypovitaminose K, thromboses

étendues et CIVD– AVK, oestro-progestatifs, trait. hormonaux

susbtitutifs de la ménopause, L-asparaginase– Syndrome inflammatoire