TRAITEMENTS MÉDICAMENTEUX

CHIMIOTHÉRAPIE ANTICANCEREUSE

MÉDICAMENTS IMMUNO-MODULATEURS

THÉRAPEUTIQUES CIBLÉES

HORMONOTHÉRAPIE

Sophie PERRINPharmacien

UPCO – Pôle pharmaceutique

TRAITEMENT DU CANCER = APPROCHE MULTIDISCIPLINAIRE

Chirurgie :

- curative

- palliative

- réparatrice

Radiothérapie :

- exclusive / concomitante

- curative / palliative

- externe / curiethérapie

Traitements médicamenteux :

- Chimiothérapie

- Hormonothérapie

- Immunothérapie

- Thérapies ciblées

2 APPROCHES THÉRAPEUTIQUES

� Conventionnelle = éliminer les cellules cancéreuses

� Ciblée = s’opposer au processus cancéreux

� Complémentaires +++

PRINCIPES DE LA

CHIMIOTHÉRAPIE

ANTI-CANCÉREUSE

ACTION / CYCLE CELLULAIRE

SITES D’ACTION CELLULAIRES

Synthèse d’ADNAntimétabolites (Synthèse bases) :

5Fu

ADN

Transcription de l’ADN Duplication de l’ADNMitose

Agents Alkylants (ponts ADN) :

Oxazophorine (endoxan)

Sels de platine (cisplatine)

Poisons du fuseau :

taxoides (taxol)

vinca-alcaloïdes (navelbine)

Agents Intercalants (double hélice ADN) :

Anthracycline ( doxorubicine)

Inhibiteurs des Topoisomérases :

Irinotecan, etoposide

POLYCHIMIOTHÉRAPIE

�Objectif = améliorer le pronostic

�Rationnel

� effet additif ou synergique

� cibles différentes

� prévenir résistances

� synchronisation / recrutement

�Facteur limitant = toxicité

RÉSISTANCE AUX ANTICANCÉREUX

� Différents mécanismes

�diminution entrée

�défaut activation / désactivation

�altération cibles

�altération mécanismes mort cellulaire

� Gènes MDR (Multi Drug Resistance)

PLACE CHIMIOTHÉRAPIE / STRATÉGIE

� Exclusive� Hémopathies : leucémies...

� Adjuvante� éradiquer d'éventuelles micro-métastases

� Néo-adjuvante� faciliter l'acte chirurgical

� Éradiquer d'éventuelles micro-métastases

� Métastatique� majorité des indications

� Chimiosensibilité

RADIO-CHIMIOTHÉRAPIE

� Deux approches

� Séquentielle

� Concomitante

� Agents radio-sensibilisants

� Sels de Pt…

� Domaines d’applications

� VADS, canal anal, pancréas, vessie, bronchiques…

CLASSIFICATION

PRINCIPALES MOLÉCULES

CLASSIFICATION

�Alkylants

�Intercalants

�Antimétabolites

�Inhibiteurs topo-isomérases 1 et 2

�Poisons du fuseau

�Autres

ALKYLANTS

� Premières molécules (moutardes N)

� Nombreux médicaments

� Multiples indications

� Mécanisme général = forment des liaisons

covalentes ADN (ponts intra ou inter-brins) =

altération de la réplication

ALKYLANTS : OXAZOPHORINES

� Cyclophosphamide ENDOXAN®

Ifosfamide HOLOXAN®

� Indications multiples

� LMNH, sein, sarcome...

� immunosuppression

� Toxicité vésicale

� formation acroléine = cystite hématurique

� prévention� hydratation

� mesna UROMITEXAN®

� Per os ou injectable

ALKYLANTS : SELS DE PLATINE

� Cisplatine� Molécule majeure : K bronchique, ovaires, ORL...

� Toxicité rénale +++ (nécrose tubulaire)� Hydratation toujours et plusieurs schémas : ex 12h avant et 6h

après chimio

� Neurotoxicité et ototoxicité

� Carboplatine� Moindre néphrotoxicité

� Surveillance fonction rénale, prescription en AUC

� Oxaliplatine � Colon-rectum

� Pas de néphrotoxicité

� Neurotoxicité

INTERCALANTS : ANTHRACYCLINES

� Intercalation double hélice (structure plane)

� Doxorubicine ADRIBLASTINE®

Epirubicine FARMORUBICINE®

Idarubicine ZAVEDOS®…

� Classe majeure : sein, LMNH, LA...

� Cardiotoxicité cumulative

� Respect Dose Maximale Cumulative� Doxorubicine : 550 mg/m²

� Epirubicine : 900 mg/m²

� Idarubicine : 400 mg/m²

� Cardioprotection : Dexrazoxane CARDIOXANE®

INTERCALANTS : ANTHRACYCLINES

� Cardiotoxicité

� Formes liposomales : Caelyx® et Myocet®

�Moindre au niveau cardiaque

=> Doses maximales cumulées ≠� Moindre pour digestif

� = Neutropénies

� = Alopécies

ANTIMÉTABOLITES

� Inhibition de la synthèse des nucléotides = structures

proches bases puriques, pyrimidiques ou folates

� Antifolates

� Methotrexate

� Antagonistes pyrimydiques

� 5 FU / Cytarabine / Gemcitabine

� Antagonistes puriques

� mercaptopurine, thioguanine

� cladribine, fludarabine

ANTIMÉTABOLITES : 5 FLUORO-URACILE

� Drogue majeure

� Colon-rectum + autres K digestifs

� ORL

� Administration ambulatoire courante

� systèmes administration continue (diffuseur, pompe)

� Existence voie orale

� Risque photosensibilisation

� Protection bras perfusé

� Association ac folinique : potentialisation action

ANTIMÉTABOLITES : MÉTHOTREXATE

� Hémopathies +++

� Immuno-suppression

� Antidote = acide folinique� Utilisation séquentielle

� ! Methotrexatémie

� Toxicité rénale� hyper-hydratation

� alcalinisation urines

� Photosensibilisation

� Interactions nombreuses

ANTIMÉTABOLITES : CYTARABINE

� Leucémies Aiguës +++

� Traitement entretien en ambulatoire : voie sous-cutanée

� Toxicité hématologique dose-dépendante

� Toxicité digestive

� Conjonctivite : collyre corticoïde

INHIBITEURS TOPO-ISOMÉRASES

� TI : enzymes de réparation ADN indispensables

(torsion excessive)

� Inhibiteurs TI 2

� Etoposide Vépeside®

� Inhibiteurs TI 1

� Irinotecan Campto®

� Topotecan Hycamtin®

INHIBITEUR TI 2 : ETOPOSIDE

� Indications larges� K bronchiques

� testis

� hémopathies

� Toxicité cardio-vasculaire� hypotension

� Forme orale

� Forme phosphate� Intérêt stabilité / concentration

INHIBITEURS TI 1

� Irinotecan CAMPTO®

� colon-rectum ++

� syndrome cholinergique

�Hypersalivation, hypotension, hypersudation, malaise, troubles de l’accommodation

�Prémédication par atropine

� Topotecan HYCAMTIN®

� K ovaire avancé

POISONS DU FUSEAU

� Action au niveau du fuseau mitotique, ciblée sur la tubuline

� Taxanes = inhibition dépolymérisation

� Vinca-alcaloïdes = inhibition de la polymérisation

POISONS DU FUSEAU : ALCALOÏDES DE LA

PERVENCHE

� Vincristine ONCOVIN® , Vindésine ELDISINE®, Vinblastine VELBE®

� hémopathies ++

� Vinorelbine NAVELBINE®

� K bronchique NPC, sein

� Voie orale

� Neurotoxicité (irréversible),

� voie intratéchale interdite

� Hématotoxicité

� Extravasation, veinite

POISONS DU FUSEAU : TAXANES

� Paclitaxel TAXOL®

� K sein

� K ovaire

� K bronchique

� Docetaxel TAXOTERE®

� K sein

� K bronchique

� Prostate…

� Hypersensibilité� prémédications ++

� Corticoïdes, antihistaminiques H1 (Atarax®) et H2 (raniplex®)

� Neurotoxicité

�Cabazitaxel JEVTANA®� Nouveau taxane

� K prostate méta

� Toxicité digestive (diarrhées)

�Eribuline HALAVEN®� Halicondrine (apparenté aux taxanes)

� K sein méta

� Toxicité neurologique (neuropathies périphériques)

AUTRES

� Bléomycine®

� agent scindant ADN

� testis, Hodgkin

� Toxicité pulmonaire : surveillance clinique / EFR

� Hyperthermie : paracétamol en préventif

� L-asparaginase Kidrolase®

� inhibition synthèse protéique

� LAL

� Pb : allergie :� Crisantaspase Erwinase® (ATU nominative)

� Pegasparaginase Oncaspar® (ATU nominative)

ADMINISTRATION DES CYTOTOXIQUES

� Intra-veineuse +++

� bolus / perfusion / perfusion continue

� Autres

� IM, SC

� intrathécale

� locale (externe ou interne)

ADMINISTRATION DES CYTOTOXIQUES

� Extravasation� Simple réaction inflammatoire à nécrose dermo-

hypodermique

� Risques variables selon molécules� Nécrose sévère : Platines, Doxorubicine, Alcaloïdes pervenche

� Irritation : Taxanes, Endoxan©, Holoxan©, …

� Prise en charge� Arrêter la perf – maintenir le dispositif en place

� Aspirer le sang (5ml)

� Injecter 10ml NaCl (dilution) puis aspirer le max de liquide

� Délimiter les contours de l’extravasation

� Appliquer pommade calmante (hémoclar©, cold cream©,…)

� Surveillance clinique

ADMINISTRATION DES CYTOTOXIQUES

� Prise en charge spécifique

� Extravasation anthracyclines : Dexrazoxane

�1000mg/m² J1et J2

�500mg/m² J3

�Perfusion dans autre veine

�Protocole de prise en charge des extravasations rédigé et validé sur le CHUB� Disponible sur intranet : pole pharmaceutique / unité de

pharmacotechnie

� Kit extravasation dans service

3737

FORMES ORALES

ANALOGUES DU 5-FU� Capecitabine XELODA®

� K colo-rectal, K sein et estomac

� 1 250 mg/m² - matin et soir

� 14 jours – 1 semaine repos

� Disponible en pharmacie de ville

� Toxicités

� Digestive: diarrhées

� Cutanée: syndrome main/pied

� Hématologique

� Intérêt / perfusion continue

� …mais observance

AUTRES

� Vinorelbine NAVELBINE®

� Etoposide CELLTOP®…

� Temozolomide TEMODAL®

� SNC (disponible à la pharmacie de l’hôpital)

� Estramustine ESTRACYT®

� PURINETHOL®, LANVIS®, NATULAN®…

� HydroxyUrée HYDREA®

� CHLORAMINOPHENE®, ALKERAN®

MÉDICAMENTS

IMMUNO-MODULATEURS

INTERFÉRON ALPHA ROFERON®, INTRONA®

� Propriétés

� antivirales

� activation NK et macrophages

� antiprolifératives

� Indications: hépatites, maladie de système, lymphome, LMC, mélanome

� EI: sd pseudogrippal, troubles hémato, sddépressif, dysthyroidies

AUTRES EXEMPLES

� Interleukine 2 PROLEUKIN®

� Cancer du rein métastatique

� Activité immunomodulatrice de IL-2

� BCG lyophilisé IMMUCYST®

� K vessie

� voie endovésicale

� Vaccin K col de l’utérus papillomavirus� Gardasil® / Cervaxis®

� Avenir = vaccinothérapie ?

THÉRAPEUTIQUES CIBLÉES

UNE RÉVOLUTION EN MARCHE …

Signaux de prolifération

Invasion et métastases

Angiogenèse

Résistance aux signaux

antiprolifératifs

Immortalisation

Résistance aux signaux

de mort

Cellule cancéreuse

Hallmarks of Cancer. Hanahan et Weinberg 2000

THÉRAPIES CIBLÉES

� Principe

� Cibler les particularités des cellules tumorales

� Rentrer dans l’intimité de la cellule

� Cibler un processus impliqué dans la cancérogénèse pour l’inhiber :

� Prolifération cellulaire

� Néoangiogénèse

� Spécificité

� Plus d’efficacité

� Moins d’effets indésirables

Cellule normale Cellule cancéreuse

Signaux de multiplication

cellulaireSignaux de mort

cellulaire

Signaux de multiplication

cellulaire

Signaux de mort cellulaire

Signal

1. Prolifération cellulaire

1. Prolifération cellulaire

2. NÉO-ANGIOGENÈSE

� Mécanisme incontournable au processus tumoral

� Formation de nouveaux vaisseaux à partir de vaisseaux existants

� Production de signaux qui stimulent la prolifération de vaisseaux avoisinants

� Avantages théoriques :

� Sélectivité (néo-vaisseaux)

�Activité potentielle dans tous les types tumoraux

�Risque limité de voir apparaître des mécanismes de résistance (stabilité génétique des cellules endothéliales)

�Accès direct des médicaments à leur cible

�Association possible avec d’autres approches thérapeutiques (anti-proliférative…)

�Effet thérapeutique non cytotoxique

2. APPROCHE ANTI-ANGIOGÉNIQUE

2 FAMILLES

� Anticorps monoclonaux « MAB »

� Poids moléculaire élevé

� Voie IV et SC

� ½ vie longue

� Cible extracellulaire

� Inhibiteurs de tyrosine kinase « NIB »

� Petite molécule

� Voie orale

� Métabolisme hépatique � interactions médicamenteuses ++

� Cible intracellulaire

Membrane plasmique

Cytoplasme

Site de fixation

Activité tyrosine kinase

Noyau

Activation du gèneDivisioncellulaire

Signal detransmissionau noyau

Ligand (ex = bevacizumab)

Recepteur portion EC (ex = trastuzumab)

Recepteur portion IC (ex = erlotinib)

Cascade de signalisation (ex = temsirolimus)

DCI – nom commercial Cible Inhibition Indication

Bevacizumab AVASTIN® VEGF Néo-angiogénèse Sein, rein, ovaires, poumon, colo-rectal

Brentuximab ADCETRIS® CD30 Voie cellulaire Lymphome agressif

Cetuximab ERBITUX® EGFR Néo-angiogénèse Colon-rectal

Ipilimumab YERVOY® CTLA-4 Voie cellulaire Mélanome

Ofatumumab ARZERRA® CD20 Voie cellulaire LLC

Panitumumab VECTIBIX® EGFR Néo-angiogénèse Colo-rectal

Pertuzumab PERJETA® HER2 Voie cellulaire Sein

Rituximab MABTHERA® CD20 Voie cellulaire Lymphomes, LLC

Trastuzumab HERCEPTIN® HER2 Voie cellulaire Sein, estomac

TRASTUZUMAB HERCEPTIN®

� Cible : HER2 (20% des K du sein et estomac)

� Voies d’administration : IV , SC

� Posologie: 2mg/kg/semaine ou 600 mg dose fixe

� Toxicité cardiaque

� Risque d’insuffisance cardiaque

� Contrôle fonction cardiaque (FEVG )

� Repérer les signes d’IC : dyspnée, œdèmes, asthénie

� CI en association aux anthracyclines

� Coût (variable selon poids) : ≈ 2000 € / mois

TRASTUZUMAB HERCEPTIN®

� Cible :CD20 (Lymphome, LLC)

� Voies d’administration : IV , SC

� Posologie: 375mg/m² ou 1400 mg dose fixe

� Hypersensibilité

� Prémédication: corticoïde + anti-histaminique + paracétamol

� Modalités de perfusion

� Risque infectieux

� Coût (variable selon poids) : ≈ 1500 € / mois

RITUXIMAB MABTHERA®

� Cible : VEGF

� Indications: sein, colorectal, poumon, ovaire, rein

� Voies d’administration : IV

� Posologie: 5 à 15 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines

� Toxicités

� Rénale : Protéinurie

� Cardio-vasculaire: HTA, thrombose

� Hématologique: hémorragies (épistaxis)

� Retard cicatrisation: arrêt 6 sem avant geste chirurgical

� Coût (variable selon poids) : ≈ 2000 € / mois

BEVACIZUMAB AVASTIN®

DCI – nom commercial Cible Inhibition Indication

Axitinib INLYTA® VEGF Néo-angiogénèse Rein

Crizotinib XALKORI® ALK Voie cellulaire Poumon

Lapatinib TYVERB® HER1 et 2 Voie cellulaire Sein

Sunitinib SUTENT® VEGF Néo-angiogénèse Rein, GIST

Erlotinib TARCEVA® EGFR Voie cellulaire Poumon

Géfitinib IRESSA® EGFR Voie cellulaire Poumon

Imatinib GLIVEC® BCR-ABL Voie cellulaire LMC, GIST

Dasatinib SPRYCEL® BCR-ABL Voie cellulaire LMC

Nilotinib TASIGNA® BCR-ABL Voie cellulaire LMC

Posatinib ICLUSIG® BCR-ABL Voie cellulaire LMC

Evérolimus AFINITOR® m-TOR Voie cellulaire Rein

Sorafénib NEXAVAR® VEGF Néo-angiogénèse Rein, CHC

Vémurafénib ZELBORAF® BRAF Voie cellulaire Mélanome

Pazopanib VOTRIENT® VEGF Néo-angiogénèse Rein, sarcome

� Cible : protéine BCR-ABL

� Posologie : 400mg/j en phase chronique

600 mg/j en phase accélérée ou blastique

� Administration per os en continu

� Métabolisation par CYP450� Interactions médicamenteuses nombreuses

� Délivrance en ville

� Observance +++

� Coût : 2300€ / mois

IMATINIB GLIVEC® DANS LA LMC

EN RÉSUMÉ

� Virage monumental +++

� Concepts

� Pronostic

� Axe traitement – biologie K +++

� Avenir proche

� On ne traite plus des entités cliniques

� On traite des entités cellulaires…

� Traitement « à la carte »

(ANTI)-HORMONOTHÉRAPIE

CANCER DU SEIN

CANCER DE LA PROSTATE

CANCER DU SEIN

CANCER DU SEIN

� Rôle majeur dans la prise en charge� R+ = facteur thérapeutique = pronostic

� Principe = diminuer taux et/ou effets des estrogènes� prolifération et différentiation cellulaire

� Efficacité liée� présence de récepteurs hormonaux

� post-ménopause (bon pronostic)

� Castration en pré-ménopause

CANCER DU SEIN

� Quatre classes thérapeutiques� Anti-estrogènes

� Progestatifs

� Inhibiteurs de l’aromatase

� Analogues LH-RH

� Positionnement thérapeutique

� Traitement adjuvant (+chir +/- RT +/- chimio)

� Métastatique�Alternative CT

�Métastases osseuses

ANTI-ESTROGÈNES

� Per os: Tamoxifène NOLVADEX® (chef de file), Toriméfène FARESTON®

� Injectable IM: Fulvestrant FASLODEX®

� Inhibition de la synthèse E

� Fixation estradiol-R

� Indications thérapeutiques

� Traitement adjuvant = 5 ans

� Formes métastatiques

� Toxicités: leucorrhées, saignements, bouffées de chaleur, risque thrombose, risque K endomètre

PROGESTATIFS

� MedroxyP PRODASONE® FARLUTAL®

� Megestrol MEGACE®

� P à fortes posologies = blocage axe hypophyso-ovarien (=contraception !) = baisse des taux E

� Effets indésirables (> anti-E : les plus mal tolérés – mais pas K endomètre)

� Aménorrhée

� Hémorragies

� Thrombophlébite

� Prise de poids

� HTA

� Hyperglycémie

ANTI-AROMATASES

� Aromatase = enzyme transformation androgènes en estrogènes

� Principale voie / femme ménopausée

� Inhibiteur 1ère génération : aminogluthétimide

� Action non sélective (Aminogluthémide ORIMETENE®)

� Nouvelles générations +++

� Letrozole FEMARA®, Anastrozole ARIMIDEX®

� Exemestane AROMASINE®

ANTI-AROMATASES

� Indications = élargissement ++

� Phase métastatique

� Adjuvant� À la place tamoxifène

� Après tamoxifène : switch lors ménopause (exemestane)

� Une prise orale / jour

� Toxicités:

� Arthralgies – myalgies +++

� Bouffées de chaleur

� Sécheresse vaginale

� Saignements

� Biologique (hépatique, cholestérol)

ANALOGUES LH-RH

� Suppression axe hypophyso-gonadique

� Effondrement taux E

� Castration chimique

� Femme pré-ménopausée uniquement

� Indications

� Phase métastatique +++

� Adjuvant

� Formes = longue durée action

� Goséréline ZOLADEX® 3,6mg (implant SC/mois)

� Leuproréline ENANTONE® 3,75mg (IM en LP/mois)

CANCER DE LA PROSTATE

CANCER DE LA PROSTATE

� Diminuer production et effets / androgènes

� Hormonothérapie

� base prise en charge / phases métastatiques

� Trois classes médicamenteuses

� Analogues LH-RH

� Anti-androgènes

� Estrogènes

CASTRATION

� Chirurgicale

� Chimique = analogues LH-RH

� Inhibition sécretion FSH et LH = baisse taux estrogènes et testostérone

� Formes LP� Triptoréline DECAPEPTYL® 11,25mg (injLP/3 mois), Goséréline ZOLADEX®

10,8mg (implant SC/3 mois), Leuproréline ENANTONE® 11,25mg (injLP/3 mois) et 30mg (injLP/6 mois), Buséréline SUPREFACT® (nasal)

� Effets indésirables� Bouffées de chaleur

� Troubles libido, impuissance

Traitement historique 2 prix Nobel en 1966 et 77

MÉCANISME D’ACTIONHypothalamus

Ante-Hypophyse surrénale

Testicule

Cancer Prostate

LHRH

FSHLH

testostérone

stéroïdes

RA

CRH

ACTH

Analogues LHRH

Castration chirurgicale

Anti-androgenes

corticoïdes

ketoconazole

Distilbene

ANTI-ANDROGÈNES (1)

� Interaction avec différents R aux A

� Médicaments (stéroïdiens ou non)� cyprotérone ANDROCUR® po

� flutamide EULEXINE® po

� nilutamide ANADRON® po

� bicalutamide CASODEX® po

� Phase métastatique� Associés à une castration

� Effets indésirables � Troubles digestifs

� Gynécomasties

� Bouffées de chaleur…

� Abiratérone ZYTIGA®

� Inhibiteur de biosynthèse des androgènes

� Patient résistant à la castration

� Associé à des corticoïdes

� Toxicité

� Rétention sodique: œdèmes, HTA

� Hépato-biliaire

� Inhibiteur enzymatique

ANTI-ANDROGÈNES (2)

� Enzalutamide XTANDI®

� Inhibiteur de voie de signalisation des androgènes

� Patient résistant à la castration

� Associé à des corticoïdes

� Toxicité

� Céphalées, bouffées de chaleur

� Risque de convulsions

� Inducteur enzymatique

ANTI-ANDROGÈNES (3)

ESTROGÈNES

�Estramustine ESTRACYT®

� Hormono- et CT

�Diéthylstilbestrol DISTILBENE®

� Reste utilisé…

� Risque cardiovasculaire HTA/Thromboembol +++

CONCLUSION

� Prise en charge du cancer = stratégie multitraitement et multidisciplinaire

� Rôle IDE en cancérologie +++

� Prévention des évènements indésirables

� Chimiovigilance