Cancer du sein:

Encourager le dépistage ?

Dr Corinne Balleyguier, radiologue

Dr Chafika Mazouni, chirurgien

© Tous droits réservés - C.Balleyguier, C.Mazouni

Les chiffres

• 48 763 nouveaux cas en 2012 en

France métropolitaine.

• Taux d'incidence: 88/100 000

femmes.

• 11 886 décès par cancer du sein

estimés en 2012.

• Taux de mortalité en 2012:

15,7/100 000

Inca, e-cancer.fr

Incidence du cancer du sein chez la femme par région en

2008-2010

Les facteurs de risques de cancer du seinExposition aux Oestrogènes endogènes

Age

Mutation génique

Occidentalisation"

Alimentation

Oestrogènes exogènes

Aucun facteur connu

de risque

(75% des cas ?)

Place de l’examen clinique

70% des cancers du sein sont

non palpables, sans symptôme

- Nodule

- Signes cutanés: rétraction,

méplat, ride, inflammation

- Rétraction du mamelon

- Écoulement spontané,

provoqué

- Couleurs, unipore, multipore

- Adénopathie axillaire

Dépistage : historique

• Programme national de dépistage organisé du cancer du

sein en France, en 1994, par la Direction générale de la

santé (DGS)

• Généralisation à tout le territoire au début de l’année

2004

Cahier des charges national, structures de gestion

départementales : deuxième lecture, évaluation, pilotage

local.

En 2008 autorise l’utilisation de la mammographie

numérique en dépistage organisé.

Dépistage organisé

• Femmes de 50 à 74 ans, sans symptôme apparent et sans facteur de risque

• 2014: taux de participation de 52,1 % (27-67%)

• Objectif : 70 %....

• De nombreuses femmes (10 %) éligibles au DOCS (50-74 ans) réalisent un dépistage individuel (DI), non évaluable et dont la quantification même est difficile à établir…

• Bulletin épidémiologique hebdomadaire, INVS, 26 septembre 2012 / n° 35-36-37

Inca, e-cancer.fr

Quel examen de dépistage?

• Mammographie bilatérale sur les deux seins :

• Deux incidences : face et cliché oblique axillaire

• Associé à un interrogatoire et un examen clinique des

seins par le radiologue

• Un bilan complémentaire peut être réalisé tout de

suite :

• Agrandissements : foyers de microcalcifications

• Clichés centrés localisés : anomalie de densité

• Un score est donné à la fin du compte-rendu :

• Score BI-RADS de l’ACR

• De 0 à 6

• Augmente en fonction du caractère suspect d’une image

Foyer de

microcalcifications

étendu ACR5 : CCIS

Fibroadénome BI-RADS

(ACR2) Cancer (ACR5)

Harmartome (ACR2)

Masse indéterminée

(ACR4)

Adénome tubuleux

Kyste huileux (ACR2)

Dépistage et double lecture

• Sensibilité de la mammographie variable selon :

• La densité mammaire : moins performante dans les seins denses

(30-90 % sensibilité)

• Le type d’anomalie mammographique : cancer parfois peu dense,

ou d’aspect bénin

• La vigilance et l’expérience du radiologue……

• 15-20 % de faux négatifs selon les séries

• Mise en place de la double lecture des clichés normaux :

• ACR1 et ACR2

• On rattrape entre 5 et 10% de cancers

• 7% de cancers dépistés par la double lecture dans le

programme français

Mammographie et contrôle qualité

• Contrôle qualité obligatoire en mammographie :

• Quotidien, hebdomadaire par les manipulateurs

• Mire, fantôme

• Exposition

• Contrôle tous les 6 mois par un organisme externe

indépendant

• Contrôle des installations

• Des négatoscopes ou des consoles

• De la dose délivrée

• Un des effets positifs du dépistage a été d’améliorer la

qualité des installations et des mammographies

Et l’échographie?

• Ce n’est pas un examen de dépistage…

• Pas de contrôle qualité obligatoire

• Examen opérateur-dépendant

• Pas de standardisation…

• Examen intéressant en complément de la

mammographie dans les seins denses (C ou D)

• Diminution de la Se de la mammographie

• Inconvénients de l’échographie?

• On détecte de nombreuses lésions bénignes non spécifiques

• Pb de faux positifs

Cancer Fibroadénome

Cancer Cancer

Dépistage : la polémique…

Oct 2011

Dénonce l’incitation à passer une MG en

absence d’informations objectives aux

patientes et les enjeux économiques sous

jacents…

Questions débats sur le DOCS :

efficacité ? effets délétères ?

Quatre thèmes de réflexion :

1. Bénéfice sur la mortalité ?

2. Performances de la mammographie ?

3. Surdiagnostic ?

4. Effets délétères de l’irradiation ?

Quelle information objective à apporter aux femmes

participant au programme ?

Balance bénéfice risque

• Bénéfice : détecter un petit cancer non palpable N- pour

tt efficace et moins agressif. Diminuer la mortalité

spécifique.

• Risque 1 : Faux positifs (anxiété ++)

• Risque 2 : Surdiagnostic (iatrogénie)

• Risque 3 : Cancer induit par RX?

Quelques données épidémiologiques

• Après une période d’augmentation, l’incidence du cancer

du sein amorce une baisse depuis 2004

• Le nombre de cancer du sein de stade avancé au

diagnostic diminue depuis 2000

• La proportion de lésions in situ augmente

• L’impact du DO dans ces variations est complexe à

identifier car de nombreux facteurs interfèrent (ex :

diminution du THS).

Comment évaluer les effets du dépistage

du cancer du sein sur la mortalité?• « Le pronostic du cancer du sein est amélioré en cas de

détection précoce » : constat insuffisant…

• Biais :• Avance au diagnostic (allongement artificiel de la survie du fait d’un

diagnostic porté plus tôt)

• Sélection pronostique des tumeurs (propension des tumeurs d’évolution lente et de bon pronostic à être révélées par le dépistage).

• Détection des cancers indolents (non évolutifs)

• Les Essais Randomisés contrôlés : méthode de référence pour évaluer l’efficacité du dépistage • Principal critère d’évaluation : mortalité causée par la maladie

• Temps mesuré à partir de la date de randomisation, avant que la maladie ne soit diagnostiquée

Efficacité du dépistage

• Programmes suédois de

Stockholm, Östergötland,

Göteborg et Malmö 1 et 2

• 129.750 femmes invitées

• 117.260 du groupe témoin

• 40 à 74 ans

• Réduction globale de

mortalité : 21%• Nyström, L. (2002) ."Long-term effects of

mammography screening: updated overview

of the Swedish randomised trials."

Lancet 359 : 909-19

• Un dépistage bien conduit par mammographie réduit la mortalité de 15-25 % selon les séries si la participation est supérieure à 70 %

Résultats de 10 ER récents(> 500 000 patientes)• Participation au DOCS variant de 61% à 90%

• Les protocoles des ERC diffèrent :

• âge cible

• qualité radiologique

• niveau de recours au dépistage individuel dans le groupe témoin (contamination)

• rythme de dépistage

• nombre de clichés par sein

• nombre de lecteurs et leur niveau d’expertise

• nombre de dépistages effectués pendant la période d’intervention de l’essai.

• Dans l’ensemble, le résultat de la méta-analyse porte sur un rythme de dépistage compris entre 12 et 33 mois, avec environ 70% des dépistages réalisés avec deux clichés par sein.

Stephen W. Duffy, Eugenio Paci2 2012

Résultats de 10 ER récents(> 500 000 patientes)

- 21%

Stephen W. Duffy, Eugenio Paci2 2012

Les « détracteurs du DOCS »

Nordic Cochrane Center

• Publie en 2013 une revue de 8 ER sur l’effet de l’invitation

au DO sur la mortalité par K du sein

• (Canada 1980; Edinburgh 1978;Göteborg 1982;Malmö 1976; New

York 1963; Stockholm 1981;Two-County 1977; UK age trial 1991)

• Conclusions peu encourageantes…

• Il faudrait inviter 2000 femmes pendant 10 ans pour prévenir 1

décès

• 10 seront traitées inutilement : surdiagnostic

• 200 faux positifs (souffrance psy)

Critique du «Nordic Cochrane Center »

• L’évaluation ne porte pas sur la participation effective

au dépistage mais sur l’invitation au dépistage, dont

l’effet dépend du taux de participation

• Minorité d’essais

• Essais anciens (améliorations techniques)

• Groupes d’âge 40-49 ans prédominants (mortalité

inférieure au groupe 50-69 ans habituellement ciblé par le

dépistage en Europe).

• Nombre estimé de décès évités limité à ceux survenus

pendant les 10 années de dépistage.

• Sous-estime probablement le bénéfice absolu du dépistage en

termes de mortalité par cancer du sein…

Premier ER robuste publié démontrant une réduction significative

(30%) de la mortalité par cancer chez les femmes dépistées.

133.065 femmes de 40 à 74 ans randomisées en 2 groupes :

77080 invitées au DO pendant 7 ans ( MG /2-3 ans, 1 incidence) (351

mort par KS)

55985 non invitées, 1 MG en fin d’étude (367 mort par KS)

Suivies sur 29 ans (1978-2006)

Causes et dates de mort analysées par comité local + comité

indépendant

Sept 2011

Sept 2011

• 1 vie sauvée pour 414 femmes dépistées

pendant 7 ans

• Nombre de patientes à dépister pendant 10 ans

pour éviter 1 mort par CS : 300

• 445043 femmes de 50 ans en France en 2016

…1483 morts évitées à 10 ans…

La plupart des morts évitées sont celles qui

seraient survenues > 10 ans après le début de

l’étude …Nécessité de suivre les patientes au

moins 15 ans

Surdiagnostic : 10%

CONCLUSIONS

Sept 2011

Facteurs minimisants les résultats de l’étude :

• Non observance dans groupe dépisté

• Contamination dans groupe témoin

• 1 seule incidence de mammographie

• Pas de seconde lecture …

Évaluer les programmes de dépistages :

difficile….• Traitements améliorés depuis le début des campagnes :

participe aussi à l’amélioration de la survie

• L’incidence du cancer du sein a augmenté : accroît le

nombre potentiel absolu de vies sauvées.

• Le bénéfice réel du dépistage est sous-estimé suite à la

non-observance dans le groupe invité et à la

contamination dans le groupe témoin.

• Des progrès considérables ont été réalisés en termes de

technologies, d’assurance qualité et de protocoles

cliniques liés au dépistage du cancer du sein depuis le

début

Performances de l’outil du dépistage :

la mammographie

• Sensibilité : 70 à 98 %

• Spécificité : 94-97%

Résultats français

5 départements, 2002-

2006

Résultats internationaux

publiés

Performances de l’outil du dépistage :

la mammographie

• Variable selon:

• âge, densité mammaire

• délai entre 2 mammographies (12, 18, 24, 36 mois)

• qualité mammo ( contrôle qualité et technique )

• expertise du Radiologue

Cherel P et al. Jradiol, 2008

Quelques termes à bien définir….

• Faux positif

• Surdiagnostic

• Cancer radio-induit

CCIS Papillome

2 foyers apparus : ACR5

Faux positif

• Papillome= faux positif

• Lésion bénigne ayant nécessité des examens

complémentaires et une biopsie

• Inconvénients :

• Côut des examens

• Anxiété pour la patiente

Epidémie ? Sur-diagnostic

Surdiagnostic

• Surdiagnostic / Surtraitement

Dépistage et traitement de vraies lésions malignes du sein, mais qui qui ne se seraient pas révélées spontanément durant la vie du patient ou n’auraient pas eu de conséquence néfaste

Cancer sein – prostate – thyroïde – poumon

• Problématique ?

• Comment différencier les « gentils » cancers des cancers agressifs….

• Aujourd’hui on traite tous les cancers diagnostiqués

Surdiagnostic : combien?

• Débats passionnés

• Controverse sur le taux de surdiagnostic

• En pratique très difficile à chiffrer et chiffres variables

dans la littérature selon :

• Le ressenti personnel du dépistage…

• La spécialité médicale des auteurs…

• Les études intégrées dans la publication….

• De 3 à 50 % selon les publications…

• De Gelder, Epidemiol Rev 2011

Surdiagnostic : combien?

• Comment on l’estime? Difficile

• En théorie :

• Comparaison du nombre de cancers du sein dans une population

dépistée Vs nombre de cancer du sein dans une population

comparable sans dépistage.

• Il faut que le suivi soit suffisamment long sinon on surestime le taux

de surdiagnostic

Estimation du surdiagnostic

• Un programme de dépistage chez des patientes d’une

classe d’âge donnée se traduit par :

• Une augmentation de l’incidence liée à l’avance du diagnostic et

au surdiagnostic dans cette classe d’âge

• Suivie d’une diminution de l’incidence des cancers aux âges

ultérieurs

• Sans surdiagnostic :

• excès d’incidence - déficit = 0

• Avec surdiagnostic :

• excès d’incidence - déficit = surdiagnostic

Remerciements : C. Hill

D’après Paci et al. Breast Cancer Research 2006

Sans surdiagnostic : E = D

-40

-20

0

20

40

60

80

100

120

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Année post dépistage

Cas dépistés

Déficit correspondantE

D

Remerciements : C. Hill

-40

-20

0

20

40

60

80

100

120

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Année post dépistage

Cas dépistés

Déficit correspondant

Surdiagnostic: S =E-D

Avec surdiagnostic S = E – D

E

D

Remerciements : C. Hill

-40

-20

0

20

40

60

80

100

120

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Année post dépistage

Cas dépistés

Déficit correspondant

Surdiagnostic: S =E-D

E-D' > E-D

L’estimation du nombre de surdiagnostic dépend beaucoup du suivi pris en

compte

E

D

’

Remerciements : C. Hill

Paci 2006

Waller 2007

Puliti 2009

Duffy 2010

Marmot 2012

Njor 2013

Falk 2013

Coldman 2013

Miller 2014

Gunsoy 2014

Heinävaara 2014 Paci 2004

Zahl 2004a

Zahl 2004b

Jonsson 2005

Jorgensen 2009a

Jorgensen 2009b

Jorgensen 2009c

Martinez-Alonso 2010

Marmot 2012

Bleyer 2012

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

In situ et invasif

Invasif seul

de Gelder 2011Olsen 2006

Ripping 2015

Peeters 2004

Ajustement : Adéquat Inadéq uat

Estimations du surdiagnostic en % de l’ensemble des cas attendus sans

dépistage, d’après Puliti J Med Screen 2012

Surdiagnostic :

• En pratique, les estimations les plus correctes vont de 1%

à 10%

• Puliti J Med Screen 2012

• Estimation à 11% des cas dans le groupe invité au

dépistage et suivi à long terme

• Marmot, Lancet 2012

Cancer du sein radio-induit?

Cancer du sein radio-induit?

Risque théorique de cancer induit par

radiations:

Calculé par extrapolation des risques associés à des

doses bien plus élevées que celles émises lors de la

mammographie.

Risque de décès par cancer du sein induit par

radiations plus faible que les effets bénéfiques,

en termes de décès par cancer du sein évités.

De Gelder et Al. Br J Cancer. 2011

Irradiation

• Irradiation : Dose moyenne glandulaire

• 1960 -1970 : 50mGy/ examen

• 2012 : Recommandations

• Dépistage : < 10mG – Contrôle qualité

• La mammographie numérique permet de réduire la dose de

30 à 60 % Vs Mammo analogique

• Aujourd’hui : environ 2 mGy / cliché (4 mGy/sein)

Conséquences de l’irradiation

100 000 femmes.

DMG : 3,7 à 4,7mGy par sein

United States National Academy of Sciences Biologic Effects of Ionizing Radiation (BEIR) VII Group

Hendrick RE et al. Radiology 2010

Conséquences de l’irradiation

100 000 femmes.

DMG : 3,7 à 4,7mGy par sein

United States National Academy of Sciences Biologic Effects of Ionizing Radiation (BEIR) VII Group

Rôle de l’âge à

l’exposition

Majeur avant 20 ans

+++

Jusqu’à 40 ans ++

Au-delà de 50 ans 0

Hendrick RE et al. Radiology 2010

Cancer radio-induit

• En pratique :

• Cancers radio-induits :

• Fluoroscopies répétées pour tuberculose, irradiation thoracique pour

Hodgkin etc…

• Risque théorique calculé pour les doses utilisées en diagnostic

• Modèles mathématiques

• Femmes de 40-49 ans : 9 décès / 100.000 femmes dépistées

• Rapport de 10/1 pour décès évités Vs sauvés

• Pour les femmes de 50 ans et plus, le risque associé aux

radiations de la mammographie est quasi nul

• Attention à la mammographie avant 35 ans !

Cancer du sein :

Pronostic et traitement

Le cancer du sein est toujours une maladie

grave

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 12 24 36 48 60

Time

Surv

ival P

rob

abili

ty

strata HER2+ Luminal Triple Negative

PFS by Group

3177 3144 2973 2691 2185 1187

4011 3934 3743 3340 2482 1023

1093 1046 936 818 580 230

HER2+

Luminal

Triple Negative

Numbers at risk

Pivot/Cox et al, Courtesy David Cox, EBCC 2016, submitted

National French

SIGNAL cohort (2009-

2012)

DFS 5 ans, cancers du

sein localisés, traités

de façon optimale

N = 8281

Et hétérogène

Types de cancers détectés

• Dépistage de formes

précoces

• Marqueur d’efficacité du

dépistage

Récepteurs hormonaux positifs: luminal

Her2 négatif

Impact sur la chirurgie mammaire

• En France, > 70% de patientes

bénéficient d’une chirurgie

minimale (conservation mammaire

et ganglion sentinelle)

La chirurgie du cancer du sein

Avantages

• Retrait du cancer

• Évaluer la chaine ganglionnaire axillaire

• Le type de chirurgie dépend

• taille et emplacement de la tumeur au sein

• taille du sein

• maladie multifocale

• propagation du cancer aux GG

Effets indésirables

• Douleur

• Infection,hématome

• Sérome

• Mouvements du bras et de

l’épaule modifiés

• Lymphoedème

• Changements de l’image

corporelle et de l’estime de soi

Type de lésions à risques

Classification OMS des lésions prolifératives intracanalaires

Lavoue et al. EMC 2010

Prise en charge de ces lésions précoces

• Liée au risque de sous-

estimation d’un cancer

• Liée au risque annuel et au

long-terme d’un cancer du sein

2 attitudes actuelles

-Chirurgie

-Surveillance

Aide à la décision de traitement des

lésions précoces

• Des alternatives à la chirurgie

sont proposées

• En cours de validation ou

appliquée pour certains types

de lésions

Les formes intra-canalaires (in situ)

• Augmentation

d’incidence

France • 15%

US• 10-15% K sein

• 30-50% K détectés < 50 ans

Les formes intra-canalaires (in situ)

• Risque pronostique

essentiellement local

• Risque d’atteinte des

ganglions très faible 1-

5%

• Quasiment pas de

risque métastatique

Désescalade CIC ?• Essai EORTC LORD (Low risk DCIS)

• Hypothèse: CIC bas grade asymptomatique détecté par

• microcalcifications seules peut être géré par surveillance seule

Cas particuliers des populations à haut risque

• Elles ne rentrent pas dans le cadre du dépistage organisé

• Risque élevé de cancer du sein

• Risque très élevé de cancer du sein (BRCA1 et 2)

• 130 sites de consultation, 90 villes, 25 laboratoires

Prédispositions génétiques

• Adapter la surveillance

au type de lésions

• Signification

pronostique non

connue pour toutes

anomalies

Outil d’identification de famille à risque

L’accueil en un jour

infirmière

Radiologues

Oncologue

Chirurgien

Cytopathologiste

Accueil

Volontaires

Psychologue

Bilan

d’extension

Assistance sociale

Examen de labo

https://www.gustaveroussy.fr/cancer-du-sein

Hotline : Dedicated Assistant

Mon – Fri : 8.30 am – 5 pm

Appointment is given based on establisheddecision tree

Patient receives by mail :

Appointment + Brochure + Medical Questionnaire

Patient referral : Hotline

Perspectives de changement

Vers un dépistage à la carte?

• Adapté en fonction du risque de cancer du sein

• En impliquant les premiers acteurs de terrain : les

médecins généralistes

• Et le futur?

Autres techniques de dépistage?

• Cellules tumorales circulantes?

• ctDNA +++ : très préliminaire mais prometteur

• Méthylome circulant, miRNA…

• Protéomique urinaire ou sanguine, métabolomique…

• Techniques prometteuses mais sûrement pas avant

2030…...

En attendant, proposition d’un protocole

de dépistage stratifié en fonction du risque

Femmes de 40-74 ans

Invitation par DO ou par elle-même

Visite spécifiqueMammographie de référence

pour patientes < 50 ans

ELIGIBLE

Randomisation Choix personnel

Dépistage selon les

recommandations

nationales

Test salivaire et score de

risque

Dépistage selon le risque

estimé à 5 ans

MY-PEBS’ CLINICAL TRIAL STRUCTURE

Are excluded:

Women with prior

breast cancer or

already identified very

high risk condition

<1.1% à 5 ans1.1 < <1.66% à 5

ans

>1.66% or >1% ER-

BC risk à 5 ans

>20% lifetime or

≥ 6% à 5 ans

M

Annuelle

M annuelle

+ MRI +/-

US annuel

Pas de

mammo

2-3-

annuel

M

Selon le

choix

>50<50

No M

En attendant, proposition d’un protocole de dépistage stratifié en

fonction du risqueBasé sur: âge, questionnaire, densité (MMG de base), SNPs

Densité

AB

Densité

CD

M + US

Annuelle

M + US

Ts 2 ans

M

Ts 2 ans

Densité

AB

Densité

CD

Soumission d’un projet européen H2020, + projet français

Investigateur : Dr Delaloge, Oncologue, Gustave Roussy

Etes vous partants?....