CHAPITRE 10 - orbi.uliege.be · HYPERTENSION DYSLIPIDEMIE DIABETE ETAT PRO-THROMBOTIQUE Figure 1 : ... (OMS) a proposé une définition de ce syndrome, légitimant ainsi son rôle

161161

CHAPITRE 10

LE SYNDROME MÉTABOLIQUE: PHYSIOPATHOLOGIE

ET TRAITEMENT

A. J. Scheen

Diabétologie, Nutrition et Maladies métaboliques, Département de Médecine, CHU Sart Tilman, Université de Liège, Belgique

LE SYNDROME METABOLIQUE: PHYSIOPATHOLOGIE ET TRAITEMENT

162

Introduction

Le syndrome métabolique (SM) est deplus en plus considéré comme un pro-blème majeur de santé publique.1,2 Il estintimement associé à l'obésité, en parti-culier l'obésité abdominale (adiposité vis-cérale)3-6 et les modifications du style devie liée à l'industrialisation ont fortementcontribué à augmenter sa prévalence aucours des dernières décennies.7,8 Le SMest une entité hétéroclite qui a fait l'objetde diverses définitions au cours des 10dernières années.9-11 Cette situation n'apas favorisé la reconnaissance de ce syn-drome et sa prise en compte ni par les cli-niciens, ni d'ailleurs par les autorités desanté publique. Une nouvelle définitionrésultant d'un «consensus international» aété proposée récemment,12 mais elle sus-cite déjà la controverse.11,13-15 Par la ségré-gation de plusieurs facteurs de risquecardio-vasculaire chez un même individu,le SM contribue à augmenter le risque demorbidité et de mortalité par coronaropa-thie et par affections cérébro-vasculaires(Figure 1).8,11,16

De plus, plusieurs études ont montré quela présence d'un SM représente un fac-teur de risque de développer ultérieure-ment un diabète de type 2,17,18 lui-mêmeassocié à un risque accru de microangio-pathie, et surtout de macroangiopathie,en relation avec une athérosclérose accé-lérée.19 Il paraît donc important de dépis-ter et de traiter les personnes avec unSM.11 Compte tenu de l'hétérogénéité dusyndrome, il n'est pas étonnant qu'iln'existe pas de traitement spécifique et laprise en charge est le plus souvent multi-factorielle, avant tout hygiéno-diététiqueet, éventuellement, pharmacologique.11,20

La présente contribution a pour butsprincipaux de: 1) présenter un bref rap-pel historique du SM, suspecté depuisplus de 50 ans, mais dont l'importancen'est réellement apparue en pratique cli-nique que depuis une vingtaine d'an-nées; 2) préciser les différentes défini-tions proposées, en particulier les deuxplus récentes, avec les nuances qu'ellescomportent; 3) insister sur la prévalenceélevée et croissante de ce syndrome

LE SYNDROME MÉTABOLIQUE:PHYSIOPATHOLOGIE ET TRAITEMENT

A. J. Scheen

Diabétologie, Nutrition et Maladies métaboliques, Département de Médecine, CHU Sart Tilman, Université de Liège, Belgique

dans les sociétés industrialisées, y com-pris chez les sujets jeunes; 4) développerles hypothèses étio-pathogéniques et lesprincipales bases physiopathologiquessous-tendant le syndrome, en insistantsur le rôle crucial de l'adiposité viscérale;5) rappeler les arguments épidémiologi-ques en faveur d'un rôle du SM dansl'athérosclérose et ses complications,mais aussi les limites de ce syndromepour estimer le risque cardio-vasculaire;et enfin 6) décrire les fondements de saprise en charge en pratique, en insistantsur les mesures hygiéno-diététiques eten terminant par quelques approchespharmacologiques déjà disponibles ouen développement.

Bref rappel historique

Le SM avait été pressenti par Kylin dès1923.21 Celui-ci avait déjà décrit l'asso-ciation de l'hypertension, de l'hypergly-cémie et de la goutte comme un syn-drome. Longtemps resté dans l'oubli, ceconcept a été réactivé par Jean Vague22

qui eut le mérite de lier ce syndrome

avec, d'une part, l'obésité dite androïde(abdominale) et, d'autre part, l'athéro-sclérose, deux éléments-clés du SM una-nimement reconnus actuellement: dès1956, Vague avait, en effet, mis l'accentsur la relation étroite entre obésité "mas-culine", diabète sucré, goutte et athéro-sclérose.22 L'association entre l'hyperlipi-démie, le diabète sucré et l'obésité dedegré intermédiaire a été confirmée unedizaine d'années plus tard par uneéquipe italienne.23 La relation de ce syn-drome avec l'insuline n'a été évoquéeque quelque 30 années plus tard lorsqueModan et al24 ont reconnu dans l'hyper-insulinémie un lien entre l'hypertension,l'obésité et la diminution de tolérance auglucose et Haffner et al ont insisté sur larelation entre hyperinsulinémie, adipo-sité abdominale et facteurs de risquecardio-vasculaire.25,26 En 1988, Reaven,dans une perspective physiopathologi-que, a positionné l'insulinorésistance aucœur du syndrome et a popularisé celui-ci sous le nom énigmatique de «syn-drome X».27 Un an plus tard, Kaplan n'apas hésité à dénommer la combinaison


163

OBESITE ABDOMINALE

INSULINORESISTANCE

INSULINO-SENSIBILISATEURS

(metformine)

PERTE DE POIDS

ARRET DU TABACDIETE EXERCICE

INSULINO-SENSIBILISATEURS

(Glitazones)

ANTI-HYPERTENSEURS

HYPO-LIPIDEMIANTS

ANTIDIABETIQUES ORAUX

ANTI-AGREGANTS PLAQUETTAIRES

HYPERTENSION DYSLIPIDEMIE DIABETE ETAT PRO-THROMBOTIQUE

Figure 1 : Illustration schématique du SM selon la représentation dite de l'iceberg et cibles thérapeutiques des diverses anomalies immergées et émergentes

(adapté de la référence 16).

d'une obésité tronculaire, d'une diminu-tion de tolérance au glucose, d'unehypertriglycéridemie et d'une hyperten-sion, le «deadly quartet».28 Enfin, audébut des années 90, Bjorntorp3 etKissebah et Krakover4 mettaient en exer-gue le rôle-clé joué par l'obésité abdomi-nale (élément omis par Reaven) dans ledéveloppement de ce SM, remettantainsi en lumière les travaux de pionnierde Jean Vague.22

De très nombreuses études se sont inté-ressées au SM au cours des dix dernièresannées et ont confirmé son étroite rela-tion avec la morbi-mortalité cardio-vas-culaire.revue in 11 L'Organisation Mondiale dela Santé (OMS) a proposé une définitionde ce syndrome, légitimant ainsi son rôleen matière de santé publique.29,30 Le syn-drome X a été appelé syndrome d'insuli-norésistance, syndrome (pluri)métaboli-que ou syndrome cardio-vasculaire méta-bolique, suivant que l'on s'intéresse prio-ritairement à sa cause présumée (l'insuli-norésistance), à son phénotype (la com-binaison de plusieurs anomalies métabo-liques) ou à ses conséquences (les com-plications cardio-vasculaires, en particu-lier coronariennes).10,31 Ces différentesterminologies ne sont cependant sansdoute pas superposables ni en termes depopulation, ni en termes d'objectif10:ainsi, si le syndrome d'insulinorésistanceregroupe des anomalies ayant un subs-tratum physiopathologique commun, leSM a été introduit essentiellement dansun but diagnostique clinique pour repérerdes sujets à risque cardio-vasculaire dontle pronostic pourrait être amélioré par desmesures préventives, essentiellementhygiéno-diététiques.32 Quoi qu'il en soit,le syndrome est intimement lié à l'obé-sité, en particulier au dépôt graisseuxabdominal,3,4,6 dont le meilleur marqueurclinique est la circonférence de la taille.5

Ce critère simple, non repris dans la défi-nition du syndrome X de Reaven27 ni danscelle du SM de l'OMS,29,30 a été mis enavant dans la définition du NationalCholesterol Education Program AdultTreatment Panel III (NCEP-ATP III)33,34 etplus encore dans la toute récente défini-tion proposée par l'International DiabetesFederation (IDF) dans laquelle l'augmen-tation du tour de taille est désormaisconsidérée comme un pré-requis.12

Définitions du syndrome métaboliquePlusieurs définitions du SM ont été pro-posées.9-11,31 Alors que l'OMS avait publiéune définition qui aurait dû faire réfé-rence,29,30 celle-ci n'a jamais pu réelle-ment s'imposer. Plusieurs raisons peu-vent expliquer ce constat. La plus impor-tante réside sans doute dans le fait quecette définition n'était pas facile à mettreen pratique en ce sens qu'elle imposaitsoit l'étude de la tolérance au glucosepar une hyperglycémie provoquée orale(HGPO), soit la mesure de l'insulinémie àjeun, ou encore la mesure de la micro-albuminurie, dernier élément par ailleurscontroversé. Aussi a-t-on vu apparaîtredans la littérature d'autres définitionsalternatives, plus pragmatiques, dontcelle du groupe européen, l’EuropeanGroup on Insulin Resistance (EGIR),35 duNCEP-ATP III américain33,34 et de l'Ame-rican Association of Clinical Endocrino-logists (AACE).36 De ces différentes défi-nitions, il ne fait aucun doute que c'est ladéfinition proposée par le NCEP-ATP IIIqui est devenue la plus populaire, sansdoute parce qu'elle est la définition laplus opérationnelle du syndrome, facile àutiliser en pratique clinique.11


164

Selon la définition retenue par le NCEP-ATP III,33,34 un individu est porteur de cesyndrome lorsqu'il présente au moinstrois des cinq facteurs de risque suivants(Tableau 1):

1) Une obésité abdominale estimée parune circonférence de la taille ≥102 cmchez l'homme et ≥88 cm chez lafemme;

2) Une élévation des triglycérides à jeun≥150 mg/dl;

3) Une diminution du cholestérol HDL <40 mg/dl chez l'homme et <50 mg/dlchez la femme;

4) Une augmentation de la pression arté-rielle ≥130/≥85 mm Hg;

5) Une élévation de la glycémie à jeun ≥110 mg/dl.

Même si la définition du SM proposéepar le NCEP-ATP III américain est cellequi a été retenue par la troisième TaskForce Européenne pour la prévention desmaladies cardio-vasculaires,37 les critèresproposés par le NCEP-ATP III américainont fait l'objet de certaines critiques,

notamment en ce qui concerne les va-leurs particulièrement élevées proposéespour la circonférence de la taille. Eneffet, le SM est déjà présent pour uneélévation bien moins marquée du tour detaille (en particulier dans certaines eth-nies) et les discussions qui en ont suiviont abouti à une proposition de nouvelledéfinition de «consensus».

Cette nouvelle définition a été proposéerécemment par l'IDF.12 Elle s'inspire forte-ment de celle du NCEP-ATP III, mais s'endistingue par quelques particularités,dont la plus importante concerne préci-sément la circonférence de la taille(Tableau 1). Selon cette nouvelle défini-tion, l'augmentation du tour de tailledevient un critère sine qua non et leseuil a été individualisé en fonction del'origine ethnique. Pour les sujets euro-péens, les seuils retenus ont été revus àla baisse par comparaison aux seuils ini-tialement retenus par le NCEP-ATP IIIaméricain et deviennent ≥94 cm pour leshommes et ≥80 pour les femmes. Outrece critère jugé indispensable, l'individu


165

Tableau 1 : Comparaison des critères retenus dans les deux définitions les plus récentes du SM selon le National CholesterolEducation Program-Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III 2001)et l'International Diabetes Federation (IDF 2005).

Critère NCEP-ATP III 2001 IDF 2005

Tour de taille >88 (F) ou 102 cm (H) >80 (F) ou 94 cm (H) (*)

Pression artérielle ≥130/85 mm Hg ≥130/85 mm Hg

Glycémie à jeun ≥110 mg/dl (**) ≥100 mg/dl

Triglycérides ≥150 mg/dl ≥150 mg/dl

Cholestérol HDL <50 (F) ou 40 (H) mg/dl <50 (F) ou 40 (H) mg/dl

(*) présence obligatoire dans la définition de l'IDF, mais seuil variable selon l'ethnie (valeurs du tableau valables pour lessujets européens) (**) valeur seuil abaissée à 100 mg/dl dans la version remaniée retenue en 2005 (11)H : Homme F : Femme

porteur d'un SM doit avoir au moins deuxautres facteurs parmi ceux déjà retenusdans la définition du NCEP-ATP III. Laseule différence est que le niveau de laglycémie à jeun a également été abaissé,soit ≥100 mg/dl au lieu de ≥110 mg dansla définition du NCEP-ATP III, en accordavec les dernières propositions del'American Diabetes Association.38 Si laglycémie à jeun est ≥100 mg/dl, uneHGPO est recommandée, mais elle n'estpas nécessaire pour définir la présencedu syndrome (contrairement à ce quiavait été proposé dans la définition ini-tiale proposée par l'OMS: voir ci-dessus).Cette nouvelle définition du SM accordedonc une place prépondérante à l'adipo-sité abdominale (voir physiopathologieci-dessous). Ces nouveaux critères (enabaissant les valeurs seuils du tour detaille et, dans une moindre mesure, de laglycémie) sont susceptibles d'augmenterla prévalence du syndrome, notammentdans les populations européennes etasiatiques. Cette définition dite de«consensus» ne fait déjà pas l'unanimitépuisque, par exemple, le récent Ameri-can Heart Association/National Heart,Lung, and Blood Institute ScientificStatement a décidé de rester fidèle à ladéfinition du NCEP-ATP III (avec commeseule modification l'abaissement du seuilde la glycémie à jeun de 110 à 100mg/dl) plutôt que d'adopter la nouvelledéfinition de l'IDF.11 Les raisons invo-quées résident essentiellement dans ledésir d'éviter d'accorder une placeexcessive à la seule mesure du tour detaille et dans la reconnaissance d'unnombre considérable d'études déjà réali-sées avec les critères du NCEP-ATP III.

Le problème de ces définitions, quellesqu'elles soient, est qu'elles utilisent unecombinaison de marqueurs analysés defaçon dichotomique, alors que, manifes-

tement, chacun d'entre eux est une vari-able continue. De plus, il n'est pas établique chaque item des 5 critères du NCEP-ATP III ou des 4 critères (hormis le tourde taille) dans la définition de l'IDF a lemême poids dans l'augmentation durisque cardio-vasculaire et divers argu-ments portent à croire qu'il n'en estrien.14 De même, le risque comparatiffinal résultant de différentes combinai-sons de facteurs de risque parmi les 5proposés n'est pas connu. Ces définitionsont certes l'avantage d'être pragmati-ques, et donc faciles à implémenter dansla pratique clinique. Par contre, il n'estpas étonnant qu'elles soient imparfaites,finalement assez approximatives, et prê-tent donc le flanc à la critique.13-15 Lareproductibilité de la mesure de la cir-conférence de la taille, critère fonda-mental s'il en est dans la nouvelle défi-nition, fait l'objet d'un certain question-nement, en particulier au sein d'une pra-tique clinique de routine.11,15 Enfin,aucune de ces définitions ne prendactuellement en compte divers facteursde risque cardio-vasculaire intimementassociés au SM,39 dont un état pro-throm-botique40,41 ou pro-inflammatoire42-44 sibien qu'il est probable que d'autres défi-nitions incluant d'autres paramètresseront proposées dans un avenir plus oumoins proche.

Prévalence

La prévalence du SM dépend, commedéjà dit, de la définition retenue,45 maisaussi des caractéristiques de la popula-tion considérée, que ce soit l'ethnie, lesexe, l'âge et le poids corporel.

Une méta-analyse a repris les donnéesrécoltées dans 8 pays européens (mal-heureusement pas la Belgique) chez8.200 hommes et 9.363 femmes non


166

diabétiques.35 Le syndrome défini selonles critères de l'OMS augmente en fonc-tion de l'âge dans les deux sexes: chezles hommes, la prévalence est de 14% endessous de 40 ans, de 23% entre 40 et55 ans et de 41% au-delà de 55 ans;chez les femmes, les chiffres correspon-dants sont de 4%, 13% et 26%, respec-tivement. D'une façon générale, en utili-sant la définition de l'OMS, les hommesprésentent donc un SM deux fois plusfréquemment que les femmes. Cette dif-férence entre les deux sexes s'atténuefortement en utilisant la définition duNCEP-ATP III: dans la grande étude mul-ticentrique européenne DECODE,46 laprévalence est estimée à 15,7% chez6.156 hommes et à 14,2% chez 5.356femmes. L'importance de la définitionutilisée est retrouvée en comparant lesrésultats de deux études françaises. Dansl'étude D.E.S.I.R., la prévalence du SMdéfini selon les mêmes critères du NCEP-ATP III est de 10% pour les hommes et de7% chez les femmes47 alors qu'une autreétude a rapporté des prévalences plusélevées (23% chez les hommes et 12%chez les femmes) en utilisant une défini-tion différente.39 Enfin, dans l'étudenéerlandaise Hoorn,45 la prévalence duSM est de 19% chez les hommes et de26% chez les femmes en utilisant la défi-nition du NCEP-ATP III alors qu'elle estrespectivement de 32 et 26% selon lesexe avec la définition de l'OMS.

Une enquête américaine a montré que laprévalence de ce syndrome, défini selonles critères du NCEP-ATP III, est très éle-vée, à savoir 21,8% en moyenne dans lapopulation adulte des Etats-Unis.48 Cetteprévalence augmente de 6,7% chez lessujets âgés de 20 à 29 ans à 43,5% entre60 et 69 ans. Dans cette population, laprévalence du SM, ainsi défini et ajustépour l'âge, est comparable chez les hom-

mes (24,0%) et chez les femmes (23,4%).Ces observations ont été confirmée dansune autre étude américaine;7 celle-ci apar ailleurs montré le rôle prépondérantde l'obésité (prévalence de 4,6%, 22,4%et 59,6% chez les sujets avec poids nor-mal, en surpoids et avec obésité, respec-tivement), de l'ethnicité (prévalence plusélevée chez les Mexico-américains etplus basse chez les Noirs, par rapport àcelle des Caucasiens) et du faible revenuéconomique et ce, après ajustement pourdivers facteurs de confusion.

Nous ne disposons malheureusement pasde chiffres belges spécifiques. Dans ladernière grande enquête réalisée dansnotre pays, l'étude BEL-STRESS, sur unéchantillon de 16.307 hommes et 5.049femmes âgés de 35 à 59 ans, la préva-lence de l'excès de poids (défini par unindice de masse corporelle ou IMC entre25 et 29,9 kg/m2) était de 49% chez leshommes et de 28% chez les femmes tan-dis que la prévalence de l'obésité avérée(IMC ≥30 kg/m2) atteignait 14% chez leshommes et 13% chez les femmes.(cité dans 49)

Le risque accru en fonction d'un tour detaille ≥94 cm (H) ou ≥80 cm (F) étaitobservé chez 49% des hommes et chez47% des femmes alors qu'un risque trèsaccru - tour de taille ≥102 cm (H) et ≥88cm (F) - était observé chez 21% deshommes et 24% des femmes. Cetteenquête démontre donc une forte préva-lence de l'excès pondéral: si l'on prenden compte le tour de taille accru, le ris-que de développer un SM est probable-ment majeur chez près d'un quart desindividus.

L'enquête BEST (“Belgian Evaluation ofScreening and Treatment of high riskpatients based on waist and age”)50 aconfirmé récemment, au niveau belge,que la simple mesure d'un tour de taille


167

élevé chez des sujets âgés de 45 à 70ans consultant en médecine généralepermet de dépister un pourcentage élevéde sujets avec un SM défini selon les cri-tères du NCEP-ATP III. Ainsi, parmi lespersonnes avec un tour de taille ≥88 cmdans le sexe féminin et ≥102 cm dans lesexe masculin, respectivement 29% et37% d'entre elles présentent un SM. Deplus, 18% des individus ainsi recrutésprésentent un diabète de type 2 avéré.Dans une autre enquête belge, l'étudeOCAPI ("Optimize CardiovascularPrevention in Diabetics") réalisée chezenviron 1000 patients diabétiques detype 2 suivis en médecine spécialisée,51

il a été démontré que 63% de la popula-tion étudiée présente un SM selon ladéfinition proposée par le NCEP ATP III.Cette prévalence élevée du SM chez lespatients diabétiques de type 2 expliquesans doute le lourd tribut que paie cettepopulation aux maladies cardio-vasculai-res, responsables en son sein de 2/3 à3/4 des décès...

Enfin, une observation, initiée aux Etats-Unis, est le fait que le SM, jadis excep-tionnel chez l'enfant et l'adolescent,commence à être de plus en plus fré-quemment observé dans cette tranched'âge de la population.52 Cette progres-sion est essentiellement expliquée parune augmentation de la prévalence del'obésité chez les sujets jeunes.53,54 Lesfacteurs de risque liés au SM apparais-sent même en l'absence d'obésité sévèreet sont associés à des perturbations de ladistensibilité artérielle, déjà objectivéeschez des enfants âgés de 10 à 15 ans.55

Cette évolution, particulièrement inquié-tante, place le SM au centre d'un débatde santé publique et doit faire initier unevéritable politique visant à promouvoirune meilleure hygiène de vie (alimenta-tion, activité physique) chez les sujetsjeunes.


168

PREDISPOSITIONGENETIQUE

DETERMINISMEIN UTERO

INFLUENCEENVIRONNEMENTALE

GENOTYPED’EPARGNE

PHENOTYPED’EPARGNE

ALIMENTATIONEXERCICE

STOCKAGE ENERGETIQUE

OBESITE ABDOMINALESYNDROME METABOLIQUE

BALANCEENERGETIQUE

POSITIVE

Figure 2 : Contribution potentielle de différents facteurs étiopathogéniques du SM: de la génétique à l'environnement.

Étiopathologie

Les causes du SM sont multifactorielles et,schématiquement, reconnaissent troisgrandes origines: une prédisposition géné-tique, un déterminisme in utero et uneinfluence environnementale (Figure 2).

1) Prédisposition génétique

L'espèce humaine a dû faire face pen-dant des millénaires à la famine et lasélection naturelle a favorisé la survied'individus dotés de gènes d'épargne.Alors que ceux-ci étaient bénéfiques encas de carence énergétique, ils jouent unrôle délétère en cas d'abondance, facili-tant le stockage énergétique et prédispo-sant à l'obésité. Ce concept a conduit à lathéorie dite du «thrifty genotype».56-58 Ilest classiquement admis qu'environ 25%des individus de la population généraleprésentent une diminution de la sensibi-lité à l'insuline, indépendamment de laprésence d'une obésité. Les causes decette anomalie sont encore mal connueset l'origine est probablement polygéni-que. Cette prédisposition génétique s'ex-primera plus ou moins tôt en fonction del'exposition aux facteurs de risque envi-ronnementaux.

2) Déterminisme in utero

Des enquêtes épidémiologiques ontrévélé que les personnes avec un petitpoids de naissance avaient un risqueplus élevé de développer un SM, unehypertension artérielle et un diabète detype 2.57-60 Le petit poids de naissancepour l'âge gestationnel est le reflet d'unretard de croissance in utero, générale-ment associé à un sous-développementplacentaire. Cette situation favorise uneadaptation métabolique in utero qui per-siste dans l'enfance, l'adolescence et

l'âge adulte. Il en résulte une facilitationdu stockage énergétique (notion derebond pondéral), conduisant à un excèsde poids, voire une obésité, et à un SM(théorie du «thrifty phenotype» ou phé-notype d'épargne).59 Cette théorie a reçuune validation expérimentale dans diffé-rents modèles animaux où la malnutri-tion maternelle (carence protéique sur-tout) et le sous-développement placen-taire prédisposent à l'insulinorésistanceet à un diabète sucré assimilé au diabètede type 2 chez l'homme.60

3) Influence environnementale

Sur ce terrain de prédisposition, il ne faitaucun doute que les facteurs d'environ-nement jouent un rôle majeur.56,57 C'est lecas de la sédentarité qui aggrave l'insu-linorésistance dans le muscle squelet-tique. C'est également le cas d'une ali-mentation comportant un excès de calo-ries et une teneur trop importante engraisses saturées. Il est évident que ladiminution des dépenses énergétiquesface à des apports alimentaires excessifsva conduire à une surcharge pondérale,puis à une obésité. Cette situation expli-que la forte association entre le SM etl'obésité, en particulier à distribution ab-dominale (voir physiopathologie ci-des-sous), et l'importante augmentation de laprévalence du syndrome au cours desdernières décennies. Enfin, le stress61 etle tabagisme62 aggravent également l'in-sulinorésistance alors qu'une consom-mation modérée régulière d'alcool (del'ordre de 2 verres par jour) semble plu-tôt l'améliorer.63


169

Physiopathologie

L'excès de graisse, en particulier l'adipo-sité viscérale, joue un rôle essentiel dansla physiopathologie du SM.4,6,64-66 Lesmécanismes par lesquels la graisseabdominale contribue au SM sont proba-blement multiples. De façon schémati-que, on peut les diviser en deux grandescatégories: 1) une théorie métabolique(«lipotoxicité») impliquant l'augmentationdes concentrations circulantes d'acidesgras et le dépôt ectopique de triglycéri-des dans des tissus autres que le tissuadipeux; 2) une théorie dans laquelle letissu adipeux joue un rôle central en tantqu'organe endocrine (sécrétion d'hormo-nes comme la leptine, la résistine, la vis-fatine et l'adiponectine, etc,) et inflamma-toire (production de TNF-alpha, d'inter-keukine-6, …) (Figure 3). Ces diversesanomalies sont plus ou moins intimementassociées à des perturbations hémo-dynamiques (hyperactivité sympathique,vasoconstriction artérielle, dysfonctionendothéliale), sans doute impliquéesdans les complications cardio-vasculairesliées au syndrome.

1) Théorie métabolique

Les concentrations plasmatiques des aci-des gras augmentent de façon propor-tionnelle à la masse de tissu adipeux.67

Par ailleurs, la graisse viscérale est plussensible aux hormones lipolytiques, enparticulier aux catécholamines, en raisonde la présence de récepteurs bêta-3adrénergiques.64,65,68,69 L'augmentation desacides gras entraîne, selon la théorie dela compétition des substrats, une dimi-nution de l'utilisation de glucose par lemuscle. Par ailleurs, le muscle est carac-térisé par une certaine inflexibilité méta-bolique avec une moindre stimulation del'utilisation du glucose en présence d'in-suline (par exemple, en état post-pran-dial) lorsqu'il est exposé à une disponibi-lité accrue en acides gras.70 Par ailleurs,l'excès de graisse viscérale, en raison deses propriétés biochimiques et de sa loca-lisation anatomique, contribue à inonderle foie d'acides gras.64,65 Cette conditionperturbe fortement le métabolisme hépa-tique, tant en ce qui concerne le métabo-lisme du glucose (augmentation de lagluconéogenèse et de la production


170

Figure 3 : Illustration des principaux mécanismes physiopathologiques jouant un rôle dans le développement du SM

ACIDESGRAS

TRIGLYCERIDESECTOPIQUES

SUBSTANCES PRO-INFLAMMATOIRES

HORMONES

DYSLIPIDEMIEGLUCONEOGENESE

INSULINORESISTANCE INSULINOSECRETION

TNF-αIL-6

RESISTINEADIPONECTINE

TISSU ADIPEUX(ABDOMINAL)

INSULINORESISTANCE SYNDROME METABOLIQUE

DYSFONCTION ENDOTHELIALE

hépatique de glucose, à jeun et en post-prandial) que le métabolisme lipidique(augmentation de la production des lipo-protéines VLDL, avec secondairementune baisse du cholestérol HDL).67,68

Par ailleurs, un bilan énergétique positifprolongé aboutit à un dépôt de triglycé-rides dans des tissus non habituellementhabilités à stocker ce type de substraténergétique, en particulier le foie, lemuscle squelettique et même les îlots deLangerhans du pancréas.71-73 Il existe unerelation entre la stéatose hépatique etdifférentes anomalies rencontrées dansle SM, notamment une diminution de laclairance de l'insuline (contribuant à uncertain hyperinsulinisme périphérique),et une résistance hépatique à l'insulineaboutissant à une production accrue deglucose et de VLDL. De même, le dépôtde triglycérides autour et dans les myo-fibrilles entraîne une résistance muscu-laire à l'action de l'insuline, avec unemoindre utilisation de glucose par lemuscle squelettique. Enfin, la fonction,voire la survie (risque d'apoptose), descellules B pancréatiques, peut être hypo-

théquée face à une surcharge cellulaireen acides gras et en triglycérides, enaccord avec le concept de la lipotoxi-cité.71-73

2) Théorie endocrine et inflammatoire

La théorie la plus en vogue fait du tissuadipeux un organe jouant un rôle déter-minant à la fois hormonal et inflamma-toire (Figure 4).74-75 Le rôle potentiel dutissu adipeux en tant qu'organe endo-crine a été clairement établi il y a unedizaine d'années avec la découverte dela leptine. Depuis lors, il est apparu queles adipocytes sont capables de sécréterune série d'autres hormones, dont certai-nes (comme la résistine) contribuent àaugmenter la résistance à l'insuline. Al'inverse, l'adiponectine augmente lasensibilité à l'insuline. Alors que lasécrétion de leptine et de résistine estaccrue en présence d'une obésité, celled'adiponectine est diminuée, notammenten cas d'adiposité abdominale. Par ail-leurs, le tissu adipeux peut être colonisépar des cellules stromales capables de


171

TNFα

IL-6Inflammation

Adipsine

Adiponectine

Athérosclérose

Lipoprotéine lipase

AngiotensinogèneHypertension

InsulineEFA

Résistine

Leptine

Dyslipidémie athérogénique

LactateDiabète

de type 2

Thrombose

(PAI-1) Inhibiteur de l’activateur

du plasminogène

Figure 4: Tissu adipeux, organe métaboliquement actif avec une activité endocrine et pro-inflammatoire

sécréter diverses substances pro-inflam-matoires, dont le Tumour necrosis factor-alpha (TNF-α) et l'interleukine-6 (IL-6).44

Parmi les multiples substances que peu-vent produire les adipocytes, l'adiponec-tine est sans doute celle qui suscite leplus d'intérêt actuellement.77 Contraire-ment aux autres hormones sécrétées parle tissu adipeux, la production d'adipo-nectine est diminuée en présence d'obé-sité et d'adiposité abdominale. Il existeune relation inverse entre les taux d'adi-ponectine et, à la fois, l'insulinorésis-tance et l'inflammation. De plus, l'adipo-nectine est inversement associée avecdivers facteurs de risque cardio-vascu-laire et a été montrée être un facteurindépendant (relation inverse) de risquecardio-vasculaire, et, en particulier, d'in-farctus du myocarde.78

Enfin, les adipocytes, en particulier ceuxlocalisés dans la graisse viscérale, peu-vent également synthétiser l'angiotensi-nogène79 et l'inhibiteur de l'activateur duplasminogène-1 (PAI-1).80,81 Ces substan-ces peuvent également contribuer audéveloppement de certaines anomaliessusceptibles d'accroître le risque cardio-vasculaire: ainsi, l'excès de tissu adipeuxpourrait contribuer à stimuler le système

rénine-angiotensine et, donc, participerà l'élévation de la pression artérielle fré-quemment observée chez le sujet obèseet rentrant dans la définition du SM.79 Parailleurs, le PAI-1 joue un rôle dans l'étatpro-thrombotique fréquemment observéchez les sujets avec excès pondéral etporteurs d'un SM.40,41,80,81

Marqueur / Facteur de risque cardio-vasculaire

L'histoire naturelle du SM, pouvantdébuter tôt dans la vie, conduit tôt outard à la survenue de complicationscoronariennes et cérébro-vasculaires(Figure 5). Le SM est reconnu comme unfacteur de risque cardio-vasculaire ma-jeur par les plus grandes sociétés amé-ricaines et européennes.11,33,34,37 L'obésitéen tant que telle est reconnue jouer unrôle croissant dans les maladies cardio-vasculaires aux Etats-Unis.82 La définitiondu SM proposée par le NCEP-ATP III33,34 areçu l'aval de la communauté cardiologi-que lors d'une conférence du NationalHeart, Lung, and Blood Institute/ Ameri-can Heart Association83 et l'intérêt pour leSM a été confirmé dans un «ScientificStatement» récent.11 Par ailleurs, la 3ème


172

Style de vie “américanisé”

Génétique d’insulinorésistance

Histoire naturelle du syndrome métabolique

Glycémie élevéeInsulinémie élevée

CoronaropathieAVCInsuf. rénaleCécitéAmputationEtc ….Diabète de type 2

Syndrome métabolique

0-10 11-20 21-41 41-61 61-80+

Figure 5 : Représentation schématique de l'histoire naturelle du SM conduisant aux complications cardio-vasculaires.

Task Force européenne, regroupant unesérie impressionnante de sociétés impli-quées à des titres divers dans la luttecontre l'athérosclérose, a aussi reconnule SM comme un facteur de risque demortalité cardio-vasculaire prématuréeen utilisant la définition proposée par leNCEP-ATP III américain.37

Le SM comprend une série d'anomaliesqui, toutes, représentent un facteur derisque cardio-vasculaire (Figure 1). Il estassocié à un risque vasculaire, en parti-culier coronarien, accru à plusieurstitres.84,85 D'abord, il favorise l'athérosclé-rose et est significativement associé àdes lésions angiographiques, spéciale-ment coronaires, plus ou moins sévères.86

Ensuite, il favorise une dysfonctionendothéliale87,88 qui pourrait être respon-sable d'une ischémie myocardique mal-gré des artères coronaires angiographi-quement saines (phénomène égalementconnu sous la dénomination de «syn-drome X cardiologique»).89 Enfin, il estassocié à un état prothrombique40,41,80,81 età un état pro-inflammatoire,42-44 dont onconnaît maintenant les intimes relationsavec les complications de l'athérosclé-rose.

De très nombreuses études, essentielle-ment scandinaves90,91 et américaines,92-94

ont montré que la présence d'un SM aug-mentait de façon plus ou moins impor-tante le risque d'événements cardio-vas-culaires. Selon les études, l'augmentationdu risque varie de 30% à 400%, variabi-lité importante expliquée par le type depopulation étudiée, la définition du SMprise en compte et la longueur du suiviréalisé.revue dans 14 et 90 Dans l'étude néerlan-daise Hoorn publiée récemment, com-portant un suivi prospectif de 10 ans, laprésence d'un SM selon la définition duNCEP-ATP III double environ le risque de

maladies cardio-vasculaires fatales chezl'homme et le risque de maladies cardio-vasculaires non mortelles chez lafemme.45 Une méta-analyse des étudesprospectives publiées entre 1998 et2004 révèle un risque relatif de 1,65 (IC95% 1,38-1,99) pour les maladies car-dio-vasculaires chez les personnes avecun SM défini selon le NCEP-ATP III, maisune valeur encore plus élevée lorsque ladéfinition de l'OMS est utilisée (risquerelatif de 1,93 avec un IC 95% de 1,39-2,67).95 Il est estimé que la fraction demorbidité cardio-vasculaire dans lapopulation attribuable au SM est de 12-17%, alors que la valeur correspondantepour la mortalité globale est de 6-7%.95

Pareille augmentation du risque cardio-vasculaire n'est pas étonnante puisqueles différentes composantes du syn-drome ont chacune montré qu'elleaccroissait significativement le risque decomplications en relation avec l'athéro-sclérose. La question est donc plutôt desavoir si la définition d'un SM apporteréellement une valeur prédictive supplé-mentaire par rapport à la simple sommedes facteurs de risque individuels pré-sents chez une personne donnée.14

Plusieurs études se sont attachées àessayer de répondre à cette question etla plupart suggèrent que le SM en lui-même n'apporte pas réellement d'infor-mation supplémentaire par comparaisonà la somme des facteurs de risque consi-dérés.revue dans 14 Ainsi, l'impact du SM estfortement atténué lorsqu'il est évalué parune analyse multivariée contrôlant pourcertaines composantes du syndrome.92

De plus, les nombreuses combinaisonspossibles des différents marqueurs derisque conduisant au diagnostic de SMne donnent pas la même augmentationdu risque d'athérosclérose.96


173

Un autre problème est qu'en raisonmême de la définition du syndrome,celui-ci va comprendre des individusavec des anomalies légères, mais aussides individus avec des anomalies sévè-res. Ainsi, il doit exister indiscutablementun gradient de sévérité à l'intérieurmême du syndrome qui doit se réper-cuter par un gradient de risque cardio-vasculaire, lequel n'est pas apparent sil'on s'en tient à la seule discriminationde la présence ou de l'absence d'un SM.14

Il ne fait, en effet, aucun doute qu'unsujet qui présente un SM avec des critè-res juste au-dessus des limites retenuesdoit avoir un risque vasculaire bienmoins important qu'un autre sujet quiprésente la même association de critères,mais avec des valeurs beaucoup plusélevées. De plus, il paraît assez évidentqu'un sujet qui présente un SM avec les5 critères présents doit théoriquementavoir un risque cardio-vasculaire plusélevé que celui qui a le SM avec seule-ment 3 critères et cette différence a puêtre vérifiée dans des études prospectivescomme la Hoorn study aux Pays-Bas.45

Dans sa définition actuelle, le SM n'estdonc pas un outil précis pour quantifierle risque cardio-vasculaire réel d'unsujet. De plus, des sujets avec un diabètede type 2 ou avec des antécédents car-dio-vasculaires, de toute façon à trèshaut risque, doivent être exclus de ladéfinition du SM puisque le recours àcette définition chez ce type de person-nes n'est sensée apporter aucune infor-mation valable additionnelle pour laprise en charge thérapeutique.14

La question ultime est de savoir si la pré-sence d'un SM, quelle que soit la défini-tion retenue, a une valeur prédictivepositive de morbidité-mortalité cardio-vasculaire plus importante que celle quipeut être apportée par le calcul d'un ris-

que global faisant appel aux facteurs derisque classiques, que ce soit l'équationde Framingham97,98 ou la table SCOREeuropéenne.37 Les paramètres pris encompte dans la définition du SM ne sontpas les mêmes que ceux pris en comptedans l'équation de Framingham 97,98 ou deSCORE:37 par exemple, l'âge, le sexe, letabagisme et la concentration de choles-térol total, essentiels pour l'estimation durisque à 10 ans dans les deux chartes,n'interviennent pas dans le SM. De plus,dans la définition du SM, les anomaliessont répertoriées de façon dichotomique(présence ou absence) et ne sont pasgradées en fonction de leur sévérité,contrairement à plusieurs des paramè-tres (âge, pression artérielle, cholestéro-lémie) pris en compte dans l'équation deFramingham97,98 et dans SCORE.37 Le SMn'est donc pas un moyen adéquat pourl'estimation du risque à 10 ans de coro-naropathie (préférer Framingham) ou demortalité cardio-vasculaire (préférerSCORE). Les investigateurs de l'étude deFramingham n'ont pas observé d'amélio-ration marquée de la valeur prédictive demaladie coronarienne en ajoutant l'obé-sité abdominale, les triglycérides ou laglycémie à jeun dans leur algorithme decalcul de risque à 10 ans.99 Cependant, laprésence d'un SM aggrave le risque demaladie coronarienne ou cardio-vascu-laire chez des sujets relativement jeunespour lesquels le calcul du risque à 10 anspar les équations classiques ne donnentpas a priori de risque très élevé. Les deuxapproches d'estimation du risque cardio-vasculaire, recherche du SM versus Fra-mingham ou SCORE, doivent donc êtreconsidérées comme des approches com-plémentaires plutôt que concurrentielles.Cependant, la place exacte de la recon-naissance du SM dans cette estimationdu risque à l'échelle individuelle resteencore à préciser.11


174

Il est d'ailleurs possible que l'intégrationd'autres marqueurs, comme la C-reactiveprotéine (CRP hautement spécifique),puisse encore améliorer la valeur prédic-tive positive du risque, quelle que soitl'approche utilisée.100 Trois grandes étu-des de population ont examiné la rela-tion entre le taux de CRP, la présence duSM et l'incidence des événements car-dio-vasculaires.101-103 Dans ces 3 études,le taux de CRP s'est révélé un facteurprédictif indépendant robuste d'événe-ments cardio-vasculaires, avec unevaleur prédictive comparable à cellefournie par la présence du SM. Par ail-leurs, dans deux des trois études, la com-binaison d'un taux accru de CRP et d'unSM aboutissait à doubler le risque d'évé-nements par rapport à la présence d'unseul des deux facteurs.101,102 Ainsi, si laCRP paraît être étroitement liée avecl'obésité abdominale et le SM, elle per-met aussi d'optimiser l'estimation du ris-que cardio-vasculaire des personnesprésentant un SM.

Le rôle de l'adiponectine, récemment dé-crite comme facteur indépendant decomplication cardio-vasculaire (relationinverse),78 mérite certainement d'êtreévalué d'une manière analogue et lamesure de cette hormone, comme cellede la CRP, pourrait à l'avenir aider à affi-ner l'évaluation du risque vasculairedécoulant de la présence d'un SM.

Traitement

La base du traitement du SM est d'amé-liorer le style de vie, en favorisant l'acti-vité physique régulière, une alimentationsaine et l'arrêt du tabagisme.20,32 Cesmesures ont comme avantage d'agir deconcert sur plusieurs anomalies du SM,un peu à la manière d'une «polypill».104

Il a été montré qu'une interventionintensive basée sur une meilleurehygiène de vie réduit de 58% le risquede développer un diabète de type 2 aubout de 3 années de suivi; autrement dit,chez les personnes à risque, cet effetremarquable permettrait de retarder lasurvenue d'un diabète de type 2 de quel-que 11 années et diminuerait de 20% lerisque global de développer un diabètede type 2 pendant toute une vie.105 Si lesmesures hygiéno-diététiques ne suffi-sent pas, il convient de prescrire desmédicaments, soit pour améliorer la sen-sibilité à l'insuline, soit pour corriger lesanomalies secondaires à l'insulinorésis-tance.20 Deux types de médicamentspeuvent être utilisés pour améliorerdirectement le SM: d'une part, des médi-caments favorisant la perte pondérale et,d'autre part, des médicaments amélio-rant la sensibilité à l'insuline. Une autrealternative est de traiter spécifiquementles anomalies associées au syndrome, àsavoir l'hyperglycémie, la dyslipidémieet l'hypertension artérielle, si possiblepar des médicaments qui agissent plusspécifiquement sur les anomalies centra-les du syndrome sans aggraver certainesautres anomalies associées (Figure 1 etFigure 6).20

1) Mesures hygiéno-diététiques

Les mesures hygiéno-diététiques sont,de toute évidence, particulièrementimportantes chez les sujets jeunes. Ellesdoivent prévenir ou corriger l'excès pon-déral, privilégier une alimentation saineéquilibrée et encourager la pratiquerégulière d'une activité physique.


175

a) Contrôle du poids corporel

L'objectif essentiel chez les sujets en sur-poids est d'obtenir un amaigrisse-ment.82,106 Nous avons montré que, chez lesujet obèse, les différents marqueurs duSM s'atténuent considérablement avecune perte de poids importante tellequ'elle peut être obtenue chez le sujetavec obésité sévère à extrême après chi-rurgie bariatrique.107 De nombreuses étu-des ont cependant montré que l'amélio-ration des marqueurs du SM pouvait êtreobservée après un amaigrissement rela-tivement modéré, de 5 à 10% de poidsinitial (Tableau 2).108,109 Les raisons decette amélioration, parfois spectaculairedu SM, résident dans le fait que lagraisse viscérale est la plus facile àmobiliser. Ainsi, il a été montré qu'unamaigrissement de l'ordre de 10% dupoids initial réduit de 25 à 30% la quan-tité de masse grasse périviscérale,5 cequi contribue à corriger, au moins enpartie, de nombreuses anomalies méta-boliques facteurs de risque cardio-vas-culaire.82

b) Modification de l'alimentation

Outre la perte de poids, la modificationquantitative et/ou qualitative du contenudes macronutriments dans l'alimentationpourrait également jouer un rôle sur cer-taines composantes du SM32 et dans lestroubles de la régulation de la glycé-mie.110 Une alimentation pauvre en grais-ses saturées et enrichie en glucides nemodifie pas significativement la sensibi-lité à l'insuline, mais est susceptibled'aggraver certaines de ses manifesta-tions avec une augmentation de la glycé-mie et de l'insulinémie post-prandiales,une élévation des triglycérides et unediminution du taux de cholestérol HDL.Dans ces conditions, il paraît préférablede remplacer les acides gras saturés pardes acides gras monoinsaturés et/oupolyinsaturés, amenant une diminutiondes concentrations de cholestérol LDL,sans avoir les effets métaboliques néfas-tes d'une alimentation pauvre en graissemais riche en glucides.32


176

POIDSCORPOREL

ALIMENTATIONSAINE

ACTIVITEPHYSIQUE

5-10 % POIDSINITIAL

QUANTITATIVEQUALITATIVE

30 MIN/JOURMIN 3x/SEM

MESURES HYGIENO-DIETETIQUES MEDICAMENTS

POIDS SENSIBILITEINSULINE

SPECIFIQUE

ORLISTATSIBUTRAMINE RIMONABANT

METFORMINEGLITAZONES

PPAR AGONISTES

ANTIDIABETIQUESANTIHYPERTENSEURS HYPOLYPIDEMIANTS

Figure 6: Illustration des approches thérapeutiques du SM: les mesures hygiéno-diététiques doivent être privilégiées et les médicaments considérés comme un apport en cas d'échec.

c) Pratique d'une activité physique

La pratique régulière d'un exercice mus-culaire d'endurance contribue à amélio-rer la sensibilité à l'insuline et diversmarqueurs de risque cardio-vasculaire,avec notamment une augmentation destaux de cholestérol HDL et une diminu-tion de la pression artérielle. Une mau-vaise condition physique, appréciée pardes mesures cardiorespiratoires, s'estavérée être un puissant facteur prédictifde survenue d'un SM dans deux étudesprospectives de 4-6 ans, avec une réduc-tion du risque relatif de 50% environchez les personnes actives et/ou avec lameilleure aptitude physique et ce, aprèsajustement pour divers facteurs confon-dants à l'entrée dans l'étude.111,112 L'acti-vité physique régulière freine la surve-nue et favorise la réduction de l'adipositéabdominale et des multiples anomaliesmétaboliques associées.66 Dès lors, l'acti-vité physique (30 min par jour minimum

3 fois par semaine) doit faire partie detout programme de prévention du SM etde prévention cardio-vasculaire, bienentendu en prenant les précautionsd'usage.113-115 La pratique régulière d'uneactivité physique doit être d'autant plusconseillée qu'une étude a montré qu'unebonne condition physique cardio-respi-ratoire atténue significativement leseffets négatifs du SM sur la mortalité detoutes causes et la mortalité cardio-vas-culaire.115

2) Médicaments favorisant laperte de poids

Les médicaments actuellement commer-cialisés, reconnus dans l'indication dutraitement de l'excès pondéral avec com-plications et de l'obésité, sont l'orlistat etla sibutramine.116 Ils ont montré des effetsfavorables sur divers paramètres méta-boliques, en particulier chez les sujetsobèses avec diabète de type 2.117


177

Tableau 2 : Amélioration des marqueurs métaboliques et desfacteurs de risque cardio-vasculaire observée lors d'un amaigrissement chez le sujet obèse. Il a été estimé que par kg depoids corporel pris après l'âge de 20 ans, le risque coronarienaugmente de 5,7 % chez la femme et de 3,1 % chez l'homme.(adapté de la référence 109)

Marqueurs de risque Changement/kg poids perdu

Cholestérol total - 2,28 mg/dl - 0,99 %

Cholestérol LDL - 0,91 mg/dl - 0,68 %

Triglycérides - 1,54 mg/dl - 1,93 %

Cholestérol HDL + 0,07 mg/dl + 0,15 %

Pression systolique - 0,68 mm Hg - 0,49 %

Pression diastolique - 0,34 mm Hg - 0,38 %

Glucose - 3,6 mg/dl - 4,00 %

a) Orlistat

L'orlistat (Xenical®), inhibiteur de lalipase intestinale, diminue, d'environ30%, l'absorption des graisses ingérées.La posologie usuelle est de 120 mg, troisfois par jour. Une perte de poids signifi-cative est observée en association avecun régime alimentaire équilibré réduit de500-600 kcal par rapport aux apportscaloriques antérieurs. A cet amaigrisse-ment, s'associent une réduction de l'hy-perinsulinisme, une amélioration de latolérance glucidique et une réduction ducholestérol, partiellement indépendantede la perte pondérale.118 L'orlistat influ-ence donc favorablement plusieurs mar-queurs du SM, considérés comme desfacteurs de risque cardio-vasculaires.119,120

Enfin, l'étude Xendos («Xenical in the pre-vention of diabetes in obese subjects»),d'une durée de 4 ans, a confirmé l'effetfavorable de l'orlistat sur l'apparition dudiabète de type 2 chez des sujets obèses(IMC >30 kg/m2) non diabétiques (réduc-tion du risque relatif de 37%), surtoutchez ceux avec une intolérance au glu-cose à l'inclusion, tout en améliorantaussi plusieurs des paramètres du SM.121

b) Sibutramine

La sibutramine (Reductil®), inhibiteur dela recapture neuronale de la noradréna-line et de la sérotonine, permet d'aug-menter la satiété et de stimuler, quelquepeu, la thermogenèse.122 Diverses étudesont montré que la sibutramine, à la dosede 10 à 15 mg par jour, favorise la pertepondérale et le maintien de celle-ci chezle sujet obèse, tout en améliorant le tauxde cholestérol HDL et la tolérance auglucose.123 Par contre, ce médicament sti-mule légèrement l'activité sympathiqueainsi qu'en témoigne la faible augmenta-tion de la fréquence cardiaque de repos

et de la pression artérielle.122 Quoi qu'ilen soit, l'effet de la sibutramine sur leprofil de risque métabolique apparaîtglobalement favorable.124 Une vasteétude (environ 10.000 patients suivispendant au moins 4 années) est actuel-lement en cours, l'étude SCOUT («Sibu-tramine Cardiovascular and DiabetesOutcome Study»). Il s'agit de la premièreétude de morbidité-mortalité visant àévaluer les bénéfices potentiels de laprise en charge de l'obésité (en l'occur-rence avec la sibutramine) chez despatients en surcharge pondérale ouobèses et présentant des risques cardio-vasculaires importants.

3) Médicaments améliorant lasensibilité à l'insuline

Même si la relation entre l'insulinorésis-tance et le SM n'est pas automatique,14 ladiminution de la sensibilité à l'insulinejoue sans aucun doute un rôle non négli-geable dans le syndrome. Il n'est doncpas étonnant que le recours à des médi-caments insulinosensibilisateurs ait étéproposé, même si la question reste poséede savoir si ces molécules exercent uneffet bénéfique indépendamment de leureffet sur la glycémie.125

a) Metformine

La metformine exerce une action préfé-rentielle sur le foie et représente le pre-mier choix pharmacologique chez lepatient diabétique de type 2 en surpoids,avec une diminution concomitante de laglycémie et de l'insulinémie, ce quiplaide pour une meilleure efficacité del'insuline circulante.126,127 La metformineaméliore la sensibilité à l'insuline desujets avec surcharge pondérale, aug-mentation du tour de taille et diminutionde la tolérance au glucose.128 L'étude


178

américaine "Diabetes Prevention Program"a montré après 2,8 années de suivi quela metformine réduit de 31% le risque dedévelopper un diabète de type 2 chezdes sujets avec excès pondéral et dimi-nution de la tolérance au glucose.129 Ilfaut cependant noter que cet effet estmoins impressionnant que la réductionde 58% rapportée dans la même étudeavec une intervention hygiéno-diététi-que intensive (voir ci-dessus): la metfor-mine retarderait de 3 années le risque dedévelopper un diabète et diminuerait de8% ce risque durant toute la vie.105

L'étude française BIGPRO, réalisée chezdes sujets avec obésité abdominale, amontré que la metformine améliore cer-tains paramètres du SM, mais de façonlimitée et incomplète.130 Il est intéressantde noter que, dans l'étude "UnitedKingdom Diabetes Prospective Study"(UKPDS), seul le groupe des patientsobèses diabétiques de type 2 ayant reçuun traitement par metformine a bénéficiéd'une réduction significative de la morbi-mortalité cardio-vasculaire, contraire-ment à ceux ayant été traités par sulfa-mides ou par insuline.131 Les mécanismesproposés pour expliquer la protectioncardio-vasculaire de la metformine sontparticulièrement nombreux et encoreimparfaitement compris.132 Quoi qu'il ensoit, la metformine semble être uneapproche pharmacologique intéressantechez les patients en surpoids présentantune insulinorésistance et un SM, a for-tiori s'ils sont diabétiques de type 2.133,134

b) Thiazolidinediones

Les thiazolidinediones ou glitazones (rosi-glitazone, Avandia®; pioglitazone, Actos®)se lient à des récepteurs nucléaires, lesPPARγ (Peroxisomes Proliferator Activa-ted Receptor), et jouent un rôle régula-teur sur un certain nombre de gènes et

en contrôlent la transcription.135,136 Ellesagissent principalement sur le tissu adi-peux et améliore la sensibilité à l'insulinedu muscle squelettique tout en réduisantégalement la stéatose hépatique. Les gli-tazones diminuent la glycémie post-prandiale et post-absorptive et réduisentl'insulinémie chez le patient diabétiquenon insulino-dépendant. Elles ont égale-ment été utilisées avec succès pour trai-ter l'insulinorésistance des sujets obèsesnon diabétiques, des sujets pré-diabéti-ques, des sujets intolérants au glucose etdes sujets souffrant du syndrome desovaires micropolykystiques.135 Les thiazo-lidinediones, par leurs effets agonistesdes récepteurs PPAR-gamma, représen-tent donc une approche intéressantechez les sujets avec SM.136-138

En plus de leurs effets métaboliques pro-pres, les glitazones exercent égalementdes effets pléiotropes, conduisant notam-ment à une amélioration de la fonctionendothéliale et à un diminution de l'étatpro-inflammatoire.138-140 L'effet de réduc-tion de la CRP, marqueur inflammatoire,apparaît particulièrement intéressant.141

Ces effets sont susceptibles de contribuerà améliorer le pronostic cardio-vascu-laire des patients à haut risque. La pio-glitazone exerce des effets lipidiquesplus favorables que la rosiglitazone,notamment sur les taux de HDL et de tri-glycérides, deux marqueurs biologiquesdu SM.142 L'étude PROACTIVE a montrérécemment que la pioglitazone réduitl'incidence des décès, infarctus du myo-carde et accidents vasculaires cérébrauxchez des patients diabétiques de type 2à haut risque, en raison d'antécédentscardio-vasculaires et, dans la plupart descas, de la présence de plusieurs mar-queurs du SM.143


179

Les glitazones exercent certains effetsindésirables parmi lesquels un gain depoids (adipogenèse du tissu sous-cutanéplutôt que du tissu viscéral),144 une cer-taine rétention hydrique pouvant con-duire à des oedèmes et, plus rarement, àune décompensation cardiaque, notam-ment chez les patients diabétiques de type2 devenus insulino-requérants.145 Cesmédicaments sont d'ailleurs contre-indi-qués chez les patients diabétiques avecinsuffisance cardiaque de stade 2 à 4.135,143

4) Médicaments ciblant les anomalies du syndrome

a) Hyperglycémie

L'hyperglycémie, même modérée telleque rencontrée dans le cadre d'un SM,peut être traitée par des médicaments encas d'échec des mesures hygiéno-diété-tiques. Au vu de la physiopathologie dusyndrome, il conviendra de privilégierdes médicaments insulinosensibilisa-teurs (metformine, glitazones), plutôt quedes insulinosécrétagogues de type sulfa-mides hypoglycémiants. Les propriétéset avantages de la metformine et des gli-tazones ont été rapportées ci-dessus. Lebénéfice apporté par un insulinosécréta-gogue à très courte durée d'actioncomme le natéglinide est en train d'êtretesté dans le cadre de l'étude NAVIGA-TOR, pour évaluer son efficacité à préve-nir l'apparition d'un diabète de type 2et/ou la survenue de complications car-dio-vasculaires.146

L'acarbose (Glucobay®) est un inhibiteurdes alpha-glucosidases intestinales.147 Ilest surtout actif sur l'hyperglycémie post-prandiale considérée comme un facteurde risque indépendant de maladiescardio-vasculaires.148,149 L'acarbose a étéétudié dans la grande étude STOP-

NIDDM.150,151 Il a montré son efficacité àréduire l'incidence de diabète de type 2(-25%) chez des sujets intolérants auglucose, dont la plupart présentaient unsurpoids pondéral ou une obésité.150 Danscette même étude, le traitement par acar-bose a corrigé certains facteurs de risquecardio-vasculaire et permis de réduiresignificativement (d'environ 50%!) l'inci-dence de complications comme l'infarc-tus du myocarde ou les accidents vascu-laires cérébraux.151 Chez le patient obèsediabétique de type 2, une méta-analyserécente de 7 essais contrôlés a montréune amélioration du contrôle glycémiqueet une réduction significative de l'inci-dence d'infarctus du myocarde avec untraitement par acarbose en comparaisonavec un placebo.152 Cet effet favorablepourrait s'expliquer par une améliorationde l'hyperglycémie et de l'hyperinsuliné-mie post-prandiales et, donc, par uneréduction du stress oxydatif associé à cesanomalies métaboliques.148,149

Il convient cependant d'abandonner unevue glucocentrique stricto sensu et de nepas négliger les autres facteurs de risquedu SM que sont la dyslipidémie et l'hy-pertension artérielle si l'on veut amélio-rer le pronostic cardio-vasculaire desindividus porteurs de ce syndrome.153

b) Dyslipidémie

Le traitement de la dyslipidémie pré-sente dans le SM, mais aussi de l'hyper-cholestérolémie (cholestérol LDL), doitêtre considéré comme un objectif majeurpour réduire l'incidence des maladiescardio-vasculaires.154,155 Les dyslipidémiesle plus souvent rencontrées dans le SM,en particulier l'hypertriglycéridémieassociée avec un cholestérol HDL abaissé,représentent une excellente cible pourles fibrates.156 De plus, par leur action


180

agoniste sur les récepteurs nucléairesPPAR-α, les fibrates exercent des effetspléiotropiques et notamment une actionanti-inflammatoire sur la paroi arté-rielle.136,157 Dans l'étude VA-HIT («VeteransAffairs High-Density Lipoprotein Choles-terol Intervention Trial»), les patients avecdiabète représentaient 25% des hommesavec cholestérol HDL abaissé recrutés. Letraitement par gemfibrozil a réduit le ris-que d'infarctus du myocarde de 24%, defaçon comparable à ce qui a été observédans la population non diabétique.158 Unesous-analyse récente de l'étude BIP(«Bezafibrate Infarction Prevention») amontré une réduction statistiquementsignificative de 29% des cas d'infarctusdu myocarde chez les patients traités parbézafibrate par comparaison aux sujetstraités par placebo parmi le sous-groupede patients avec un SM;159 dans cetteétude, une réduction significative de55% de la mortalité cardiaque a étéobservée chez les sujets présentant unSM sévère avec présence de 4 ou 5 fac-teurs de risque (au lieu de 3 comme lerequiert la définition stricte du SM). Lesrésultats de l'étude FIELD («FenofibrateIntervention and Event Lowering inDiabetes»), réalisée chez 9.795 patientsdiabétiques de type 2 (dont une fortemajorité avec un SM), se sont cependantavérés moins favorables qu'escomptés.160

Ils montrent, après 5 années de suivi,une absence de réduction significativedes événements coronariens (critèred'évaluation primaire: -11%; p=0,16) etde la mortalité totale sous fénofibrate parcomparaison au placebo. Par contre, legroupe fénofibrate a présenté significati-vement moins d'infarctus du myocardenon mortels (-24%; p=0,010), de pro-cédures de revascularisation coronaire (-21%; p=0,003) et d'événements cardio-vasculaires au sens large (-11%; p=0,035)et ce, malgré une proportion significa-

tivement plus faible de patients mis sousstatine durant l'essai dans ce groupe parrapport au groupe placebo. Il faut noterque, dans cette étude, l'élévation du tauxde cholestérol HDL était relativementmodeste avec la forme micronisée de200 mg de fénofibrate (+5% après 4mois et seulement +2% après 5 ans), etmoins ample que celle généralementobservée dans les autres études menéesavec des fibrates.

L'acide nicotinique augmente le taux decholestérol HDL et diminue celui de tri-glycérides.161 Il représente donc unemolécule de choix pour le traitement dela dyslipidémie du SM,155 en particulier,lorsqu' existe une concentration de HDLabaissé.162 Il peut être utilisé seul ou enassociation avec une statine.

Les statines sont, a priori, moins spécifi-ques du SM puisque leur effet lipidiqueprincipal consiste à abaisser le cholesté-rol LDL. Elles exercent cependant d'au-tres effets protecteurs vasculaires endehors de leur effet spécifique hypocho-lestérolémiant.163,164 Elles ont apporté lapreuve de leur efficacité en ce quiconcerne la protection cardio-vasculairedans la population générale et dans lapopulation diabétique de type 2, notam-ment avec la simvastatine dans l'étudeHPS165 et avec l'atorvastatine dans l'étudeCARDS.166 Les statines sont donc recom-mandées chez les patients diabétiques,167

mais elles sont également efficaces chezles sujets avec dysglycémie modérée etSM. Ainsi, une analyse post hoc del'étude 4S a montré que la simvastatineréduit l'incidence des événements car-dio-vasculaires de façon comparablechez les sujets non diabétiques avec etsans SM.168 La rosuvastatine, la statine laplus récemment commercialisée, amé-liore davantage le profil métabolique du


181

SM que les autres statines, mais n'a pasencore apporté la preuve de son effica-cité à réduire les complications cardio-vasculaires.169

L'association fibrate (ou acide nicotini-que) plus statine, particulièrement effi-cace chez les personnes avec une dysli-pidémie mixte, n'a pas fait l'objet d'étudesde morbi-mortalité. Aussi, cette associa-tion ne sera utilisée que chez les sujets àtrès haut risque cardio-vasculaire, sujetsqui devraient normalement tirer le plusde bénéfice de cette association.11

c) Hypertension artérielle

Le traitement de l'hypertension artérielleest particulièrement important chez lespatients présentant un SM. En présenced'une obésité, il est souvent habituel dedevoir recourir à plusieurs médicamentsantihypertenseurs pour atteindre lesobjectifs thérapeutiques (pression <130/85 mmHg). L'association doit compren-dre un diurétique, si possible à faibledose pour éviter d'aggraver les anoma-lies métaboliques associées au syndromed'insulinorésistance.170,171 S'il existe unSM, il est recommandé de privilégier enpremière intention des molécules qui onttendance à améliorer la sensibilité à l'in-suline plutôt que celles qui sont neutres,voire délétères, vis-à-vis de ce paramè-tre.11 Diverses molécules ont été testéesavec succès à cet égard. C'est le cas desinhibiteurs du système rénine-angioten-sine, que ce soit les inhibiteurs de l'en-zyme de conversion de l'angiotensine oules antagonistes des récepteurs AT1 del'angiotensine 2, médicaments qui ontmontré leur capacité à réduire la surve-nue d'un diabète de type 2 dans cettepopulation de sujets hypertendus.172

Comme la présence d'un SM représenteun risque nettement accru de voir se

développer ultérieurement un diabète detype 2,17,18,95 ceci représente un argumentimportant pour privilégier l'utilisationd'un inhibiteur du système rénine-angiotensine en première intention chezle sujet hypertendu porteur d'un SM.11

Certaines observations récentes suggè-rent que le telmisartan pourrait exercerun effet favorable plus important à cetégard (notamment via une activité ago-niste partielle sur les récepteurs PPAR-γ)et cette éventualité est actuellement testéedans un grand essai prospectif contrôlé,l'étude ONTARGET-TRANSCEND.173

d) Autres facteurs de risque

Le SM s'accompagne d'un état pro-thrombotique.40,80,81 Dans ces conditions,il peut paraître raisonnable de traiter lespersonnes avec SM par un agent anti-agrégant (petites doses d'aspirine), sur-tout si elles sont à haut risque cardio-vasculaire en fonction de l'équation deFramingham ou de Score,174,175 commecela est recommandé chez les patientsdiabétiques de type 2.176

Le SM est également associé à un étatpro-inflammatoire.43,44 Il n'y a pas actuel-lement de molécules proposées qui puis-sent réduire le risque cardio-vasculaireen agissant spécifiquement sur ce para-mètre, mais des recherches sont encours. Cependant, plusieurs médica-ments couramment utilisés ont démontréleur capacité à réduire le taux de CRP,tout en améliorant d'autres facteurs derisque: c'est le cas des statines, desfibrates, de l'acide nicotinique, des inhi-biteurs de l'ACE et des thiazolidine-diones.11

La problématique particulièrement com-plexe du SM fait en sorte que la plupartdes patients atteints de ce syndrome


182

devraient recevoir plusieurs médica-ments de façon chronique pour aider àcorriger les différentes anomalies asso-ciées et pour ainsi accroître les chancesde réduire significativement les compli-cations cardio-vasculaires. Comme cesyndrome est pauci- ou, le plus souvent,asymptomatique, cette polymédicationexpose bien évidemment à un manqued'observance thérapeutique au longcours. C'est dans ce contexte que leconcept d'une «polypill» pourrait êtreenvisagé de façon à cibler plusieurs fac-teurs de risque simultanément sansaccroître le nombre de comprimés àprendre quotidiennement.177,178

5) Médicaments en développement

Le SM suscite l'intérêt de nombreusesfirmes pharmaceutiques et d'intensesrecherches sont actuellement en coursdans le domaine pour développer denouveaux médicaments.76,179

a) Agonistes des PPAR

Les agonistes PPAR alpha-gamma («dual-agonists») ou PPAR alpha-gamma-delta(«pan-agonists»), actuellement en étudescliniques, représentent une approchepharmacologique intéressante pour lespatients porteurs d'un SM.180 Ils ontl'avantage théorique de pouvoir amélio-rer la sensibilité à l'insuline par leurseffets PPAR-gamma, d'être efficaces surla dysplipidémie métabolique par leurseffets alpha et, éventuellement, d'exercerdes effets vasculaires par leurs effetsdelta.136 L'efficacité clinique et la sécuritéau long cours de ces médicaments res-tent cependant à démontrer. Les deuxmédicaments les plus avancés sont lemuraglitazar181 et le tésaglitazar.182

b) Rimonabant

Le rimonabant (Acomplia®) appartient àune nouvelle classe de médicamentsappelée antagonistes des récepteurs CB1aux endocannabinoïdes.183 Ce médica-ment permet d'obtenir un amaigrisse-ment significatif, avec une diminution del'adiposité abdominale, et a une actionfavorable sur le métabolisme des adipo-cytes avec une augmentation de l'adipo-nectine. Il en résulte une amélioration dela résistance à l'insuline, une diminutiondes triglycérides et une augmentation ducholestérol HDL, et, donc, une réductionimportante de la prévalence du SM. Leseffets favorables du rimonabant ont étéretrouvés de façon consistante dans tou-tes les études contrôlées versus placebodu programme RIO («Rimonabant InObesity»): RIO-Europe, RIO-United Stateset RIO-Lipids.184,185 Les résultats de l'étudeRIO-Diabetes ont confirmé chez lepatient diabétique de type 2 les résultatsfavorables rapportés chez le sujet obèsenon diabétique. Le rimonabant paraîtdonc représenter une nouvelle classepharmacologique particulièrement inté-ressante pour la prise en charge du SM,en association avec des mesureshygiéno-diététiques.


183


184

Conclusions

Le SM suscite un intérêt croissant depuisune dizaine d'années. Il présente unephysiopathologie complexe danslaquelle le tissu adipeux viscéral, le plusactif sur le plan métabolique, joue unrôle majeur. Il est étroitement (mais nonautomatiquement) associé à une résis-tance à l'action de l'insuline. Contrairement au syndrome d'insulinoré-sistance, le SM tel que défini ne doit pasêtre interprété d'un point de vue physio-pathologique, mais plutôt comme uneapproche pragmatique pour dépister lessujets à risque et proposer une interven-tion thérapeutique dans le but d'amélio-rer notamment le pronostic cardio-vas-culaire. En effet, le SM est composé dediverses anomalies qui, prises indivi-duellement, peuvent être considéréescomme anodines et, donc, n'inquiéter nile médecin, ni le patient. Lorsqu'ellessont associées chez un même individu,elles représentent cependant un facteurde risque cardio-vasculaire majeur. Unmessage important pour le clinicien estque la découverte d'une des anomaliesfaisant partie du SM, quelle qu'elle soit,doit impérativement faire rechercher laprésence des autres anomalies puis-qu'une ségrégation des anomalies a bien

été démontrée. Il a été suggéré que,compte tenu de l'augmentation de laprévalence de l'obésité abdominale, lesaccidents coronariens pourraient être àl'avenir davantage liés au SM qu'à desfacteurs de risque classique isoléscomme le tabagisme, l'hypercholestéro-lémie ou l'hypertension artérielle. Onpeut donc considérer le SM comme un"tueur commun et silencieux" qu'ilconvient d'intégrer dans l'évaluation durisque cardio-vasculaire telle qu'elle peutêtre faite avec les approches classiquescomme l'équation de Framingham ou lemodèle européen SCORE. Une politiquede promotion d'une meilleure hygiène devie est essentielle pour réduire la préva-lence et les conséquences du SM, maisdiverses approches pharmacologiques,de plus en plus nombreuses, peuventégalement être envisagées. Même si laphysiopathologie du syndrome resteencore imparfaitement connue et si lemeilleur moyen de dépister les sujets àrisque fait encore l'objet de certainescontroverses, il est important que lesmédecins, le grand public et les pouvoirspolitiques soient sensibilisés à cette pro-blématique de santé publique de pre-mière importance.

Références

1. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syn-drome. Lancet 2005; 365: 1415-28.

2. Alberti KGMM, Lefèbvre P (Eds). Type 2 diabetes andthe metabolic syndrome in Europe. Eur Heart J Suppl2005; 7 (Suppl D), D1-D26.

3. Bjorntorp P. Abdominal obesity and the metabolic syn-drome. Ann Med 1992; 24: 465-8.

4. Kissebah AH, Krakower GR. Regional adiposity andmorbidity. Physiol Rev 1994; 7: 761-811.

5. Després JP, Lemieux I, Prud'homme D. Treatment ofobesity: need to focus on high risk abdominally obesepatients. BMJ 2001; 322: 716-20.

6. Carr DB, Utzschneider KM, Hull RL et al. Intra-abdomi-nal fat is a major determinant of the NationalCholesterol Education Program Adult Treatment Panel IIIcriteria for the metabolic syndrome. Diabetes 2004; 53:2087-94.

7. Park YW, Zhu S, Palaniappan L et al. The metabolic syn-drome: prevalence and associated risk factor findings inthe US population from the Third National Health andNutrition Examination Survey, 1988-1994. Arch InternMed 2003; 163: 427-36.

8. Grundy SM. Obesity, metabolic syndrome, and cardio-vascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:2595-600.

9. Scheen AJ, Luyckx FH. Le syndrome métabolique: défi-nitions et données épidémiologiques. Rev Med Liège2003; 58: 479-84.

10. Reaven G. The metabolic syndrome or the insulin resis-tance syndrome ? Different names, different concepts,and different goals. Endocrinol Metab Clin North Am2004; 33: 283-303.

11. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR et al. Diagnosis andmanagement of the metabolic syndrome. An AmericanHeart Association/National Heart, Lung, and BloodInstitute Scientific Statement. Circulation 2005; 112:October 18th issue.

12. International Diabetes Federation. Worldwide definitionof the metabolic syndrome. Available at:http://www.idf.org/webdata/docs/IDF_Meta-syn-drome_definition.pdf. Accessed August 24, 2005.

13. Gale EA. The myth of the metabolic syndrome.Diabetologia 2005; 48: 1679-83.

14. Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M. The metabolicsyndrome: time for a critical appraisal. Joint statementfrom the American Diabetes Association and theEuropean Association for the Study of Diabetes.Diabetes Care 2005; 28: 2289-2304 and Diabetologia2005; 48: 1684-99.

15. Reaven GM. The metabolic syndrome: requiescat inpace. Clin Chem 2005; 51: 931-8.

16. Black HR. The coronary artery disease paradox: the roleof hyperinsulinemia and insulin resistance and implica-tions for therapy. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 15(Suppl 5): S26-S38.

17. Lorenzo C, Okoloise M, Williams K et al. The metabolicsyndrome as predictor of type 2 diabetes. Diabetes Care2003; 26: 3153-9.

18. Stern MP, Williams K, Gonzalez-Villalpando C, Hunt KJ,Haffner SM. Does the metabolic syndrome improveidentification of individuals at risk of type 2 diabetesand/or cardiovascular disease ? Diabetes Care 2004;27: 2676-81.

19. Eschwege E. The dysmetabolic syndrome, insulin resis-tance and increased cardiovascular (CV) morbidity andmortality in type 2 diabetes: aetiological factors in thedevelopment of CV complications. Diabetes Metab2003; 29: S19-S27.

20. Scheen AJ. Management of the metabolic syndrome.Minerva Endocrinol 2004; 29: 31-45.

21. Kylin E. Studien ueber das Hypertonie-Hyperglykämie-Hyperurikämiesyndrom. Zentralblatt fuer InnereMedizin 1923; 44: 105-27.

22. Vague J. The degree of masculine differentiation of obe-sities. A factor determining predisposition to diabetes,atherosclerosis, gout and uric calculous disease. Am JClin Nutr 1956; 4: 20-8.

23. Avogaro P, Crepaldi G, Enzi G, Tiengo A. Associazione diiperlipidemia, diabete mellito e obesita di medio grado.Acta Diabetol Lat 1967; 4: 36-41.

24. Modan M, Halkin H, Almog S et al. Hyperinsulinemia: alink between hypertension, obesity and glucose intole-rance. J Clin Invest 1985; 75: 807-17.

25. Stern MP, Haffner SM. Body fat distribution and hyper-insulinemia as risk factors for diabetes and cardiovascu-lar disease. Arteriosclerosis 1986; 6: 123-30.

26. Haffner SM, Fong D, Hazuda HP, Pugh JA, Patterson JK.Hyperinsulinemia, upper body adiposity, and cardiovas-cular risk factors in non-diabetics. Metabolism 1988;37: 338-45.

27. Reaven GM. Role of insulin resistance in humandisease. Diabetes 1988; 37: 1595-607.

28. Kaplan NM. The deadly quartet: upper-body obesity,glucose intolerance, hypertriglyceridemia, and hyper-tension. Arch Intern Med 1989; 149: 1514-20.

29. Alberti KGMM, Zimmet PZ for the WHO Consultation.Definition, diagnosis and classification of diabetes mel-litus and its complications. Part I, Diagnosis and classi-fication of diabetes mellitus. Provisional report of a WHOconsultation. Diabetic Med 1998; 15: 539-53.

30. WHO consultation. Definition, diagnosis and classifica-tion of diabetes mellitus and its complications. Part I,Diagnosis and classification of diabetes mellitus. WorldHealth Organisation, non-communicable disease sur-veillance. Geneva, 1999.

31. Meigs JB. Insulin resistance syndrome ? Syndrome X ?Multiple metabolic syndrome ? A syndrome at all ?Factor analysis reveals patterns in the fabric of correla-ted metabolic risk factors. Am J Epidemol 2000; 152:908-11.

32. Reaven GM. The insulin resistance syndrome: definitionand dietary approaches to treatment. Annu Rev Nutr2005; 25: 391-406.


185

33. Expert panel on detection, evaluation and treatment ofhigh blood cholesterol in adults. Executive summary ofthe third report of the National Cholesterol EducationProgram (NCEP) expert panel on detection, evaluation,and treatment of high blood cholesterol in adults (AdultTreatment Panel III). JAMA 2001; 285: 2486-97.

34. Third report of the National Cholesterol EducationProgram (NCEP) expert panel on detection, evaluation,and treatment of high blood cholesterol in adults (AdultTreatment Panel III). Final report. Circulation 2002; 106:3143-421.

35. European Group for the Study of Insulin Resistance(EGIR). Frequency of the WHO metabolic syndrome inEuropean cohorts, and an alternative definition of aninsulin resistance syndrome. Diabetes Metab 2002; 28:364-76.

36. Einhorn D, Reaven GM, Cobin RH et al. AmericanCollege of Endocrinology position statement on theinsulin resistance syndrome. Endocr Pract 2003; 9: 237-52.

37. DeBacker G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K et al.Executive Summary. European guidelines on cardiovas-cular disease prevention in clinical practice. Third JointTask Force of European and other Societies on cardio-vascular disease prevention in clinical practice. EurHeart J 2003; 24: 1600-9.

38. The Expert Committee on the Diagnosis andClassification of Diabetes Mellitus. Follow-up Report onthe Diagnosis of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2003;26: 3160-7.

39. Marques-Vidal P, Mazoyer E, Bongard V et al.Prevalence of insulin resistance syndrome in southwes-tern France and its relationship with inflammatory andhemostatic markers. Diabetes Care 2002; 25: 1371-7.

40. Juhan-Vague I, Morange PE, Alessi MC. The insulinresistance syndrome: implications for thrombosis andcardiovascular disease. Pathophysiol Haemost Thromb2002; 32: 269-73.

41. Forum. Hemostatic abnormalities associated with obe-sity and the metabolic syndrome. J Thromb Haemost2005; 3: 1074.

42. Festa A, D'Agostino R Jr, Howard G et al. Chronic subcli-nical inflammation as part of the insulin resistance syn-drome: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study(IRAS). Circulation 2000; 102: 42-7.

43. Garg R, Tripathy D, Dandona P. Insulin resistance as aproinflammatory state: mechanisms, mediators and the-rapeutic interventions. Curr Drug Targets 2003; 4: 487-92.

44. Dandona P, Aljada A, Chaudhuri A, Mohanty P, Garg R.Metabolic syndrome. A comprehensive perspectivebased on interactions between obesity, diabetes, andinflammation. Circulation 2005; 111: 1448-54.

45. Dekker JM, Girman C, Rhodes T et al. Metabolic syn-drome and 10-year cardiovascular disease risk in theHoorn Study. Circulation 2005; 112: 666-73.

46. Hu G, Qiao Q, Tuomilehto J et al, DECODE Study Group.Prevalence of the metabolic syndrome and its relation toall-cause and cardiovascular mortality in nondiabeticEuropean men and women. Arch Intern Med 2004; 164:1066-76.

47. Balkau B, Vernay M, Mhamdi L et al. The incidence andpersistence of the NCEP (National Cholesterol EducationProgram) metabolic syndrome. The French D.E.S.I.R.study. Diabetes Metab 2003; 29: 526-32.

48. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabo-lic syndrome among US adults. Findings from the thirdNational Health and Nutrition Examination Survey.JAMA 2002; 287: 356-9.

49. Belgian Association for the Study of Obesity (BASO). Leconsensus du BASO. Un guide pratique pour l'évaluationet le traitement de l'excès de poids. 2002.

50. Scheen AJ, Van Gaal LF, Brohet C et al. High prevalenceof diabetes mellitus and metabolic syndrome in theBEST study (“Belgian Evaluation of Screening andTreatment of high risk patients based on waist andage”) (Abstract). Diabetologia 2005; 48 (Suppl 1): A122,325.

51. Scheen AJ, Van Gaal L, au nom des membres du groupeOCAPI. Risque cardio-vasculaire absolu et objectifs thé-rapeutiques chez les patients diabétiques de type 2:étude multicentrique belge OCAPI (Résumé). DiabetesMetab 2002; 28: 1S26.

52. Steinberger J. Diagnosis of the metabolic syndrome inchildren. Curr Opin Lipidol 2003; 14: 555-9.

53. Weiss R, Caprio S. The metabolic consequences of chil-dhood obesity. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab2005; 19: 405-19.

54. Goodman E, Dolan LM, Morrison JA, Daniels SR. Factoranalysis of clustered cardiovascular risks in adoles-cence. Obesity is the predominant correlate of riskamong youth. Circulation 2005; 111: 1970-7.

55. Whincup PH, Gilg JA, Donald AE et al. Arterial distensi-bility in adolescents: the influence of adiposity, themetabolic syndrome, and classic risk factors. Circulation2005; 112: 1789-97.

56. Zimmet P, Thomas CR. Genotype, obesity and cardio-vascular disease - has technical and social advance-ment outstripped evolution ? J Intern Med 2003; 254:114-25.

57. Junien C, Gallou-Kabani C, Vige A, Gros MS.Epigénomique nutritionnelle du syndrome métabolique.Med Sci (Paris) 2005; 21: 396-404.

58. Prentice AM, Rayco-Solon P, Moore SE. Insights fromthe developing world: thrifty genotypes and thrifty phe-notypes. Proc Nutr Soc 2005; 64: 153-61.

59. Barker DJ. Coronary heart disease: a disorder of growth.Proc Nutr Soc 2002; 61: 537-42 and Horm Res 2003; 59(Suppl 1): 35-41.

60. Moran VH, Aggett P (Eds). Early nutritionl influences onobesity, diabetes and cardiovascular disease risk.Matern Child Nutr 2005; 1: 125-222.

61. Hjemdahl P. Stress and the metabolic syndrome. Aninteresting but enigmatic association. Circulation 2002,106, 2634-2636.

62. Magis D, Geronooz I, Scheen AJ. Tabagisme, insulinoré-sistance et diabète de type 2. Rev Med Liège 2002; 57:575-81.

63. Magis DC, Jandrain BJ, Scheen AJ. Alcool, sensibilité àl'insuline et diabète sucré. Rev Med Liège 2003; 58:501-7.


186

64. Montague CT, O'Rahilly S. The perils of portliness.Causes and consequences of visceral adiposity. Diabetes2000; 49: 883-8.

65. Wajchenberg BJ. Subcutaneous and visceral adipose tis-sue: their relation to the metabolic syndrome. EndocrRev 2000; 21: 697-738.

66. Wong SL, Janssen I, Ross R. Abdominal adipose tissuedistribution and metabolic risk. Sports Med 2003; 33:709-26.

67. Boden G. Role of fatty acids in the pathogenesis of insu-lin resistance and NIDDM. Diabetes 1997; 45: 3-10.

68. Arner P. Free fatty acids - do they play a central role intype 2 diabetes ? Diab Obesity Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11-S19.

69. Smith U. Impaired ('diabetic') insulin signaling andaction occur in fat cells long before glucose intolerance.Is insulin resistance initiated in the adipose tissue ? IntJ Obesity 2002; 26: 897-904.

70. Kelley DE, Mandarino LJ. Fuel selection in human ske-letal muscle in insulin resistance. A reexamination.Diabetes 2000; 49: 677-83.

71. Unger RH. Lipotoxic diseases. Annu Rev Med 2002; 53:310-36.

72. Lewis GF, Carpentier A, Adeli K, Giacca A. Disordered fatstorage and mobilization in the pathogenesis of insulinresistance and type 2 diabetes. Endocr Rev 2002; 23:201-29.

73. Ravussin E, Smith SR. Increased fat intake, impaired fatoxidation, and failure of fat cell proliferation result inectopic fat storage, insulin resistance, and type 2 diabe-tes mellitus. Ann N Y Acad Sci 2002; 967: 363-78.

74. Matsuzawa Y et al. Molecular mechanism of metabolicsyndrome X: contribution of adipocyte-derived bioactivesubstances. Ann NY Acad Sci 1999; 892: 146-54.

75. Kershaw EE, Flier JS. Adipose tissue as an endocrineorgan. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2548-56.

76. Kobayashi K. Adipokines: therapeutic targets for themetabolic syndrome. Curr Drug Targets 2005; 6: 525-9.

77. Chandran M, Phillips SA, Ciaraldi T, Henry RR.Adiponectin more than just another fat cell hormone ?Diabetes Care 2003; 26: 2442-50.

78. Pischon T, Girman CJ, Hotamisligil GS et al. Plasma adi-ponectin levels and risk of myocardial infarction in men.JAMA 2004; 291: 1730-7.

79. Gorzelniak K, Engeli S, Janke J, Luft FC, Sharma AM.Hormonal regulation of the human adipose-tissuerenin-angiotensin system: relationship to obesity andhypertension. J Hypertens 2002; 20: 965-73.

80. De Taeye B, Smith LH, Vaughan DE. Plasminogen acti-vator inhibitor-1: a common denominator in obesity,diabetes and cardiovascular disease. Curr OpinPharmacol 2005; 5: 149-54.

81. Mertens I, Van Gaal LF. Visceral fat as a determinant offibrinolysis and hemostasis. Semin Vasc Med 2005; 5:48-55.

82. Klein S, Burke LE, Bray GA, et al. Clinical implications ofobesity with specific focus on cardiovascular disease: astatement for professionals from the American HeartAssociation Council on Nutrition, Physical Activity, andMetabolism: endorsed by the American College ofCardiology Foundation. Circulation 2004; 110: 2952-67.

83. Grundy SM, Brewer HB Jr, Cleeman JI, et al. Definitionof metabolic syndrome. Report of the National Heart,Lung, and Blood Institute/American Heart AssociationConference on scientific issues related to definition.Circulation 2004; 109: 433-8.

84. Scheen AJ. Insulin resistance syndrome and atheroscle-rotic cardiovascular disease. Acta Clin Belg 1996; 51:65-9.

85. Scheen AJ. Le syndrome X, à la croisée des maladiesmétaboliques et cardio-vasculaires. Rev Med Liège1998; 53: 29-32.

86. Marroquin OC, Kip KE, Kelley DE et al. Metabolic syn-drome modifies the cardiovascular risk associated withangiographic coronary artery disease in women: areport from the Women's Ischemia SyndromeEvaluation. Circulation 2004; 109: 714-21.

87. Wheatcroft SB, Williams IL, Shah AM, Kearney MT.Pathophysiological implications of insulin resistance onvascular endothelial function. Diabet Med 2003; 20:255-68.

88. Caballero AE. Endothelial dysfunction in obesity andinsulin resistance: a road to diabetes and heart disease.Obes Res 2003; 11: 1278-89.

89. Reaven GM. Syndrome X: is one enough ? Am Heart J1994; 127: 1439-42.

90. Isomaa B, Almgren P, Tuomi T et al. Cardiovascular mor-bidity and mortality associated with the metabolic syn-drome. Diabetes Care 2001; 24: 683-9.

91. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA et al. The metabo-lic syndrome and total and cardiovascular disease mor-tality in middle-aged men. JAMA 2002; 288: 2709-16.

92. Alexander CM, Landsman PB, Teutsch SM et al. NCEP-defined metabolic syndrome, diabetes, and prevalenceof coronary heart disease among NHANES III partici-pants age 50 years and older. Diabetes 2003; 52: 1210-4.

93. Ford ES. The metabolic syndrome and mortality fromcardiovascular disease and all-causes: findings from theNational Health and Nutrition Examination Survey IIMortality Study. Atherosclerosis 2004; 171: 309-14.

94. Malik S, Wong ND, Franklin SS et al. Impact of the meta-bolic syndrome on mortality from coronary heartdisease, cardiovascular disease and on all causes inUnited States adults. Circulation 2004; 110: 1245-50.

95. Ford ES. Risks for all-cause mortality, cardiovasculardisease, and diabetes associated with the metabolicsyndrome. A summary of the evidence. Diabetes Care2005; 28: 1769-78.

96. Golden SH, Folsom AR, Coresh J et al. Risk factor grou-pings related to insulin resistance and their synergisticeffects on subclinical atherosclerosis: theAtherosclerosis Risk in Communities study. Diabetes2002; 51: 3069-76.

97. Wilson PW, D'Agostino RB, Levy D et al. Prediction ofcoronary heart disease using risk factor categories.Circulation 1998; 97: 1837-47.

98. Task Force Report. - Prevention of coronary heartdisease in clinical practice. Recommendations of theSecond Joint Task Force of European and other Societieson Coronary Prevention. Eur Heart J 1998; 19: 1434-503.


187

99. Wilson PW. Estimating cardiovascular disease risk andthe metabolic syndrome: A Framingham view.Endocrinol Metab Clin North Am 2004; 33: 467-81.

100. Ridker PM, Wilson PW, Grundy SM. Should C-reactiveprotein be added to metabolic syndrome and to assess-ment of global cardiovascular risk ? Circulation 2004;109: 2818-25.

101. Ridker PM, Buring JE, Cook NR, Rifai N. C-reactive pro-tein, the metabolic syndrome, and the risk of incidentcardiovascular events: an 8-year follow-up of 14719 ini-tially healthy American women. Circulation 2003; 107:391-7.

102. Sattar N, Gaw A, Scherbakova O et al. Metabolicsndrome with and without C-reactive protein as predic-tor of coronary heart disease and diabetes in the Westof Scotland Coronary Prevention Study. Circulation2003; 108: 414-9.

103. Rutter MK, Meigs JB, Sullivan LM, D'Agostino RB Sr,Wilson PW. C-reactive protein, the metabolic syndrome,and prediction of cardiovascular events in theFramingham Offspring Study. Circulation 2004; 110:380-5.

104. Franklin BA, Kahn JK, Gordon NF, Bonow RO. A cardio-protective « polypill » ? Independent and additive bene-fits of lifestyle modification. Am J Cardiol 2004; 94:162-6.

105. Herman WH, Hoerger TJ, Brandle M et al. The cost-effectiveness of lifestyle modification or metformin inpreventing type 2 diabetes in adults with impaired glu-cose tolerance. Ann Intern Med 2005; 142: 323-32.

106. National Task Force on the Prevention and Treatment ofObesity. Overweight, obesity and health risk. ArchIntern Med 2000; 160: 898-904.

107. Luyckx FH, Scheen AJ, Desaive C et al. Effects of gastro-plasty on body weight and related biological abnorma-lities in morbid obesity. Diabetes Metab 1998; 24: 355-61.

108. Goldstein DJ. Beneficial health effects of modest weightloss. Int J Obes 1992; 16: 397-415.

109. Anderson JW, Konz EC. Obesity and disease manage-ment: effects of weight loss on comorbid conditions.Obes Res 2001; 9 (Suppl 4): 326S-34S.

110. Franz MJ, Bantle JP, Beebe CA et al. Evidence-basednutrition principles and recommendations for the treat-ment and prevention of diabetes and related complica-tions (Technical Review). Diabetes Care 2002; 25: 148-98.

111. Laaksonen DE, Lakka HM, Salonen JT, Niskanen LK,Rauramaa R, Lakka TA. Low levels of leisure-time phy-sical activity and cardiorespiratory fitness predict deve-lopment of metabolic syndrome. Diabetes Care 2002;25: 1612-8.

112. LaMonte MJ, Barlow CE, Jurca R, et al. Cardiorespiratoryfitness is inversely associated with the incidence ofmetabolic syndrome: a prospective study of men andwomen. Circulation 2005; 112: 505-12.

113. Blair SN, Bouchard C (eds). American College of SportsMedicine Roundtable. Physical activity in the preven-tion and treatment of obesity and its comorbidities. MedSci Sports Exerc 1999; 31 (Suppl): S497-S667.

114. Thompson PD, Buchner D, Pina IL et al. Exercise andphysical activity in the prevention and treatment ofatherosclerotic cardiovascular disease: a statement fromthe Council on Clinical Cardiology (Subcommittee onExercise, Rehabilitation, and Prevention) and theCouncil on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism(Subcommittee on Physical Activity). Circulation 2003;107: 3109-16.

115. Katzmarzyk PT, Church TS, Blair SN. Cardiorespiratoryfitness attenuates the effects of the metabolic syndromeon all-cause and cardiovascular disease mortality inmen. Arch Intern Med 2004; 164: 1092-7.

116. Ioannides-Demos LL, Proietto J, McNeil JJ.Pharmacotherapy for obesity. Drugs 2005; 65: 1391-418.

117. Scheen AJ, Ernest Ph. Antiobesity treatment in type 2diabetes: results of clinical trials with orlistat and sibu-tramine. Diabetes Metab 2002; 28: 437-45.

118. Keating GM, Jarvis B. Orlistat in the prevention andtreatment of type 2 diabetes mellitus. Drugs 2001; 61:2107-19.

119. Kiortsis DN, Filippatos TD, Elisaf MS. The effects of orlis-tat on metabolic parameters and other cardiovascularrisk factors. Diabetes Metab 2005; 31: 15-22.

120. Swinburn BA, Carey D, Hills AP et al. Effect of orlistat oncardiovascular disease risk in obese adults. DiabetesObes Metab 2005; 7: 254-62.

121. Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, Sjöström L.Xenical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects(XENDOS) study. A randomised study of oristat as anadjunct to lifestyle for the prevention of type 2 diabetesin obese patients. Diabetes Care 2004; 27: 155-61.

122. McNeely W, Goa KL. Sibutramine. A review of its contri-bution to the management of obesity. Drugs 1998; 56:1093-124.

123. James WPT, Astrup A, Finer N et al for the Storm StudyGroup. Effect of sibutramine on weight maintenanceafter weight loss: a randomised trial. Lancet 2000; 356:2119-25.

124. Filippatos TD, Kiotsis, Liberopoulos EN et al. A review ofthe metabolic effects of sibutramine. Curr Med Res Opin2005; 21: 457-68.

125. Davidson MB. Is treatment of insulin resistance benefi-cial independent of glycemia ? Diabetes Care 2003; 26:3184-6.

126. Kirpichnikov D, McFarlane SI, Sowers JR. Metformin: anupdate. Ann Intern Med 2002; 137: 25-33

127. Consoli A, Gomis R, Halimi S et al. Initiating oral glu-cose-lowering therapy with metformin in type 2 diabe-tic patients: an evidence-based strategy to reduce theburden of late-developing diabetes complications.Diabetes Metab 2004; 30: 509-16.

128. Scheen AJ, Letiexhe MR, Lefèbvre PJ. Effects of metfor-min in obese patients with impaired glucose tolerance.Diabetes Metab Rev 1995; 11: S69-S80.

129. Diabetes Prevention Program Research Group.Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifes-tyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346:393-403.


188


189

130. Fontbonne A, Charles MA, Juhan-Vague I, BIGPRO StudyGroup. The effect of metformin on the metabolic abnor-malities associated with upper body fat distribution.Diabetes Care 1994; 19: 920-6.

131. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect ofintensive blood-glucose control with metformin oncomplications in overweight patients with type 2 dia-betes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854-65.

132. Special issue. Cardiovascular benefits of metformin.Diabetes Metab 2003; 29 (Suppl): 6S5-6S122.

133. Scheen AJ. Current management strategies for coexis-ting diabetes mellitus and obesity. Drugs 2003; 63:1165-84.

134. Després JP. Potential contribution of metformin to themanagement of cardiovascular disease risk in patientswith abdominal obesity, the metabolic syndrome andtype 2 diabetes. Diab Metab 2003; 29 (Suppl 6): 6S53-61.

135. Yki-Järvinen H. Thiazolidinediones. N Engl J Med 2004;351: 1106-18.

136. Staels B, Fruchart JC. Therapeutic roles of peroxisomeproliferator-activated receptor agonists. Diabetes 2005;54: 2460-70.

137. Gurnell M, Savage DB, Chatterjee VKK, O'Rahilly S. Themetabolic syndrome: peroxisome proliferator-activatedreceptor gamma and its therapeutic modulation. J ClinEndocrinol Metab 2003; 88: 2412-21.

138. Scheen AJ, Paquot N. Récepteurs PPAR-γ, nouvelle ciblethérapeutique dans les pathologies métaboliques et car-dio-vasculaires. Rev Med Liège 2005; 60: 89-95.

139. Martens FM, Visseren FL, Lemay J, de Koning EJ,Rabelink TJ. Metabolic and additional vascular effects ofthiazolidinediones. Drugs 2002; 62: 1463-80.

140. Chiquette E, Ramirez G, DeFronzo R. A meta-analysiscomparing the effect of thiazolidinediones on cardiovas-cular risk factors. Arch Intern Med 2004; 164: 2097-104.

141. Nesto R. C-reactive protein, its role in inflammation,Type 2 diabetes and cardiovascular disease, and theeffects of insulin-sensitizing treatment with thiazolidi-nediones. Diabet Med 2004; 21: 810-7.

142. Goldberg RB, Kendall DM, Deeg MA et al. A comparisonof lipid and glycemic effects of pioglitazone and rosigli-tazone in patients with type 2 diabetes and dyslipide-mia. Diabetes Care 2005; 28: 1547-54.

143. Dormandy J, Charbonnel B, Eckland DJA et al on behalfof the PROactive investigators. Secondary prevention ofmacrovascular events in patients with type 2 diabetesin the PROactive Study (PROspective pioglitAzoneClinical Trial In macroVascular Events): a randomisedcontrolled trial. Lancet 2005; 366: 1279-89.

144. Scheen AJ. Glitazones et prise de poids. Ann Endocrinol2002; 63: 1S41-4.

145. Scheen AJ. Combined thiazolidinedione-insulin therapy.Should we be concerned about safety ? Drug Safety2004; 27: 841-56.

146. The NAVIGATOR Trial Steering Committee. Nateglinideand valsartan in impaired glucose tolerance outcomesresearch: rationale and design of the NAVIGATOR trial(Abstract). Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): A116.

147. Balfour JA, McTavish D. Acarbose - an update of itspharmacology and therapeutic use in diabetes mellitus.Drugs 1993; 46: 1025-54.

148. Lefèbvre PJ, Scheen AJ. The postprandial state and riskof cardiovascular disease. Diabetic Med 1998; 15: S63-S68.

149. Ceriello A. Postprandial hyperglycemia and diabetescomplications. Is it time to treat ? Diabetes 2005; 54: 1-7.

150. Chiasson J-L, Josse RG, Gomis R et al for the STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose for prevention oftype 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomisedtrial. Lancet 2002; 359: 2072-7.

151. Chiasson J-L, Josse RG, Gomis R et al for the STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose treatment andthe risk of cardiovascular disease and hypertension inpatients with impaired glucose tolerance. JAMA 2003;290: 486-94.

152. Hanefeld M, Cagatay M, Petrowitsch T et al. Acarbosereduces the risk for myocardial infarction in type 2 dia-betic patients: meta-analysis of seven long-term stu-dies. Eur Heart J 2004; 25: 10-6.

153. Wong ND, Pio JR, Franklin SS et al. Preventing coronaryevents by optimal control of blood pressure and lipids inpatients with the metabolic syndrome. Am J Cardiol2003; 91: 1421-6.

154. Ginsberg HN, Stalenhoef AF. The metabolic syndrome:targeting dyslipidaemia to reduce coronary risk. JCardiovasc Risk 2003; 10: 121-8.

155. Barter P, Hanefeld M (Eds). Dyslipidaemia and the meta-bolic syndrome: critical issues in improving CVD riskreduction. Br J Diabetes Vasc Dis 2005;5 (Suppl 1): S1-S23.

156. Steiner G. Fibrates in the metabolic syndrome and indiabetes. Endocrinol Metab Clin North Am 2004; 33:545-55.

157. Chinetti-Gbaguidi G, Fruchart JC, Staels B. Pleiotropiceffects of fibrates. Curr Atheroscler Rep 2005; 7: 396-401.

158. Rubins HB, Robins SJ, Collins D et al. Gemfibrozil for thesecondary prevention of coronary heart disease in menwith low high-density lipoprotein cholesterol. N Engl JMed 1999; 341: 410-8.

159. Tenenbaum A, Motro M, Fisman EZ, Tanne D, Boyko V,Behar S. Bezafibrate for the secondary prevention ofmyocardial infarction in patients with metabolic syn-drome. Arch Intern Med 2005; 165: 1154-60

160. The FIELD study investigators. Effects of long-termfenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD stuidy):randomized controlled trial. Lancet 2005; publishedonline November 14.

161. Guyton JR. Extended-release niacin for modifying thelipoprotein profile. Expert Opin Pharmacother 2004; 5:1583-92.

162. Chapman MJ, Assmann G, Fruchart JC et al. Raisinghigh-density lipoprotein cholesterol with reduction ofcardiovascular risk: the role of nicotinic acid. A positionpaper developed by the European Consensus Panel onHDL-C. Curr Med Res Opin 2004; 20: 1253-68.

163. Balk EM, Lau J, Goudas LC et al. Effects of statins onnonlipid serum markers associated with cardiovasculardisease. A systematic review. Ann Intern Med 2003;139: 670-82.

164. Bonetti PO, Lerman LO, Napoli C, Lerman A. Statineffects beyond lipid lowering - are they clinically rele-vant ? Eur Heart J 2003; 24: 225-48.

165. Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P, Peto R.MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowe-ring with simvastatin in 5963 people with diabetes: arandomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 361:2005-16.

166. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN et al. Primaryprevention of cardiovascular disease with atorvastatinin type 2 diabetes in the Collaborative AtorvastatinDiabetes Study (CARDS): multicentre randomised pla-cebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 685-96.

167. Vijan S, Hayward RA. Pharmacologic lipid-loweringtherapy in type 2 diabetes mellitus: background paperfrom the American College of Physicians. Ann InternMed 2004; 140: 650-8.

168. Pyorala K, Ballantyne CM, Gumbiner B et al. Reductionof cardiovascular events by simvastatin in nondiabeticcoronary heart disease patients with and without themetabolic syndrome: subgroup analyses of theScandinavian Simvastatin Survival Study (4S). DiabetesCare 2004; 27: 1735-40.

169. Stalenhoef AF, Ballantyne CM, Sarti C et al. AComparative study with rosuvastatin in subjects withMETabolic Syndrome: results of the COMETS study. EurHeart J 2005, in press.

170. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al. Seventh reportof the Joint National Committee on Prevention,Detection, Evaluation, and Treatment of High BloodPressure. Hypertension 2003; 42: 1206-52.

171. Guidelines Committee. 2003 European Society ofHypertension. European Society of Cardiology guideli-nes for the management of arterial hypertension. JHypertens 2003; 21: 1011-53.

172. Scheen AJ. Prevention of type 2 diabetes mellitusthrough inhibition of the renin-angiotensin system.Drugs 2004; 64: 2537-65.

173. The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Rationale,design, and baseline characteristics of 2 large, simple,randomized trials evaluating telmisartan, ramipril, andtheir combination in high-risk patients: the OngoingTelmisartan Alone and in Combination with RamiprilGlobal Endpoint Trial/ Telmisartan RandomizedAssessment Study in ACE Intolerant Subjects withCardiovascular Disease (ONTARGET/TRANSCEND) trials.Am Heart J 2004; 148: 52-61.

174. Antithrombotic Trialists' collaboration. Collaborativemeta-analysis of randomised trials of antiplatelet the-rapy for prevention of death, myocardial infarction, andstroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71-86.

175. Pearson TA, Blair SN, Daniels SR et al. AHA Guidelinesfor primary Prevention of Cardiovascular Disease andStroke: 2002 Update: Consensus Panel Guide toComprehensive Risk Reduction for Adult withoutCoronary or other Atherosclerotic Vascular Diseases.American Heart Association Science Advisory andCoordinating Committee. Circulation 2002; 106: 388-91.

176. Colwell JA. Aspirin therapy in diabetes. Diabetes Care2003; 26 (Suppl 1): S87-8.

177. Wald NJ, Law MR. A strategy to reduce cardiovasculardisease by more than 80%. BMJ 2003; 326: 1419-23.

178. Scheen AJ, Lefèbvre PJ, Kulbertus H. Comment je pré-viens … Les maladies cardio-vasculaires par une appro-che pharmacologique combinée: y a-t-il place pour une« polypill » ? Rev Med Liège 2003; 57: 527-33.

179. Moller DE. New drug targets for type 2 diabetes and themetabolic syndrome. Nature 2001; 414: 821-7.

180. Chinetti-Gbaguidi G, Fruchart J-C, Staels B. Role of thePPAR family receptors in the regulation of metabolic andcardiovascular homeostasis: new approaches to the-rapy. Cur Opin Pharmacol 2005; 5: 177-83.

181. Barlocco D. Muraglitazar. Curr Opin Investig Drugs 2005;6: 427-34.

182. Fagerberg B, Edwards S, Halmos T et al. Tesaglitazar, anovel dual peroxisome proliferator-activated receptoralpha/gamma agonist, dose-dependently improves themetabolic abnormalities associated with insulin resis-tance in a non-diabetic population. Diabetologia 2005;48: 1716-25.

183. Di Marzo V, Bifulco M, De Petrocellis L. The endocanna-binoid system and its therapeutic exploitation. Nat RevDrug Discov 2004; 3:771-84.

184. Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ et al. Effects ofthe cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant onweight reduction and cardiovascular risk factors inoverweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet 2005; 365: 1389-97.

185. Després JP, Golay A, Sjöström L for the RIO-Lipids StudyGroup. Effect of rimonabant on body weight and themetabolic syndrome in overweight patients. N Engl JMed 2005; 353: 2121-34


190

Documents

CHAPITRE 10 - orbi.uliege.be · HYPERTENSION DYSLIPIDEMIE DIABETE ETAT PRO-THROMBOTIQUE Figure 1 : ... (OMS) a proposé une définition de ce syndrome, légitimant ainsi son rôle