ANOMALIE de L’HEMOSTASE à RISQUE THROMBOTIQUE

et GROSSESSE

E.Verdy, G. Gerotziafas, Hôpital Tenon, Paris

Décembre 2006

Généralités sur les thromboses veineuses (TV)

Thrombose VeineuseTriade de Virchow

• Stase sanguine• Hypercoagulabilité

• Lésion pariétale

2 risquesmajeurs

Migration : EP

Sd post-phlébitique

Facteurs favorisant

la survenue de TVAugmente avec l’âge : 1TVP /100 000 personnes à 20 ans, 1/100 à 70 ans

Risques liés à une situation méd. ou chir. :

K, Sd des APL, Oestrogènes , Immobilisation,

Chirurgie Ortho +++, césarienne

……….

Risques liés au patient : Obésité,

Insuffisance veineuse, Grossesse,

Post-partum, Thrombophilie

génétique ou acquise…...

LESION VASCULAIRE

ARRET du SAIGNEMENT

et REPERMEABILISATION DU VAISSEAU

Hémostase Primaire Coagulation

Plasmatique

Fibrinolyse

Voie endogène

Voie exogène

CAILLOT

Hémostase Primaire Coagulation

Plasmatique

FibrinolyseHémostase Primaire Coagulation

Plasmatique

FibrinolyseHémostase Primaire Coagulation

Plasmatique

Fibrinolyse

Voie endogène

Voie exogène

Fibrine

Voie endogène

Voie exogène

Vx, Plaquettes,

Willebrand, Fibrinogène

Thrombus Plaquettaire Fibrine

Hémostase Primaire Coagulation

Plasmatique

Fibrinolyse

Fibrine

ARRET du SAIGNEMENT

et REPERMEABILISATION DU VAISSEAU

LIMITER LE PROCESSUS

A LA ZONE LESEE

EQUILIBRE

HEMORRAGIE

THROMBOSEACT

INH

ACT

INH

ACT INH

Baisse des Activateurs

Baisse des Inhibiteurs

Coagulationplasmatique

Facteur Tissulaire

VIIa

Ca++

PL Va

XaCa++

II IIa

Fibrinogène Fibrine Soluble

Ca++XIIIa

Fibrine Insoluble

Facteurs phase contact activésPK. HHPM

XII. XI

PLIXa

VIIIa

Ca++

AT

AT

REGULATION DE LA COAGULATION

AntithrombineAT

PC-PSPL Ca

PC-PSPL Ca

PC-PSPL Ca

Protéine C et S

TFPI

TFPI

Modifications des INHIBITEURS de coagulation

au cours de la GROSSESSE normale.

Equilibre hémostatique précaire

Baisse de l’activité de la protéine S.

PS totale et libre s’abaisse au 2ème trimestre d’environ 50% chez 2/3 des femmes enceintes (grossesse normale)

Les autres inhibiteurs sont peu modifiés. Possible résistance acquise à la protéine C activée fonction du test utilisé.

Diminution du pouvoir fibrinolytique du plasma (PAI1 - PAI2 d’origine placentaire).

ETAT PROTHROMBOTIQUE

TFPI2 peut être synthétisé par le placenta.

Anomalies congénitales de l’hémostase, responsables de maladie thrombo embolique familiale

Diminution des inhibiteurs de la coagulation

Déficit en Antithrombine (1965), protéine C (1980), protéine S (1980)

Augmentation de facteurs de coagulation

Facteur II Leiden (1996).

Facteur VIII >150% (anomalie génétique non identifiée)…...

Autres : Plasminogène, Facteur XII, dysfibrinogène….

Ces anomalies ne peuvent être détectées

sur un bilan standard d’hémostase.

Excepté XII et Dysfibrinogène

Pas de test global

pour le risque thrombotique

Diminution de l’inactivation d’un facteur de coagulation

Facteur V Leiden (1994) responsable de la RPCa ( 1993).

Prévalence dans la population générale.

Pourcentage dans une population ayant thrombosé.

Prévalence

Augmentation F VIII

FV Leiden HétéroDéficit hétéro PS

Déficit hétero PC

Déficit hétérozygote AT

Population ayant thrombosé

FII Leiden Hétéro

0.02 %

0.2 %?

5 %(Cauca) 0 %(Afriq)

2 %

10 %

2 %

1 %

2 %25 %

5 %

16 %

Maladie thrombo embolique veineuse est une maladie

multigénique et multifactorielle.

Le plus souvent, facteurs de risque associés

pour « basculer » vers la thrombose.

Risque

Maladie mutigénique et multifactorielle

FVL

-30

7

285

57

4

8

CO Nbre TVP pour 100 000 femmes /an

Augmentation du risque

-

+

-

-

+

++

35

Ex : Facteur V Leiden, contraception oestroprogestative et risque absolu de TVP

Potentiel thrombotique

Age

F V LeidenHétéro

(Risque x 7)

Seuilthrombotique

50 ans30 ans

CO

Potentiel thrombotique total

Immobilisation

Maladie mutigénique et multifactorielle

Femme

Déficit en antithrombine (cofacteur de l’héparine)

Le déficit en inhibiteur le plus « thrombosant » actuellement reconnu.

AT inhibe les sérines protéases Xa, IIa……

Transmission autosomale dominante.

Déficit quantitatif ou qualitatif (Reactive Site ou Heparin Binding Site…..) Plus de 100 mutations sont décrites.

Accidents thrombo emboliques veineux survenant chez le sujet jeune avant 40 ans.

Déficit en protéine C

Protéine C inactive les facteurs V et VIII avec son cofacteur Protéine S.

Synthétisée par le foie en présence de Vitamine K.

Transmission autosomale dominante.

Déficit quantitatif ou qualitatif. Plus de 200 mutations sont décrites.

Accidents thrombo emboliques veineux.

QUANTITE

=ANTIGENICITE

<=>QUALITE

=ACTIVITE

MOLECULE NORMALE : les 2 sont proportionnelles

Antigénicité diminuée

Activitédiminuée

=

DEFICIT QUANTITATIF: Synthèse diminuée d’une protéine normale

Quantité normaleou diminuée Activité

diminuée

DEFICIT QUALITATIF: Synthèse normale ou diminuée d’une protéine anormale

Déficit en protéine S.

Synthétisée par le foie en présence de Vitamine K.

Cofacteur de la protéine C.

Existe sous 2 formes : une forme libre (40%) qui est la forme active et une forme liée à la C4BP (60%) de la protéine S totale.

Transmission autosomale dominante.

Déficit quantitatif ou qualitatif.

Accidents thrombo emboliques veineux.

Résistance à la protéine C activée

Mutation du facteur V au niveau d’un site d’inactivation par la protéine C ………. Facteur V incomplètement inactivé.

Dans plus de 95% des cas, cette anomalie est liée à une mutation en position 506 sur la chaîne lourde du gène codant pour le facteur V

(2 autres sites en position 306 et 679) : mutation V Leiden.

Prévalence dans la population générale variable suivant l’ethnie (Caucase ± 5%, Afrique 0%…..).

Accidents thrombo emboliques veineux (souvent autre facteur de risque associé)

Mécanisme d’action de la protéine C

Coagulation

Thrombine

Cellule

Endothéliale

GP : Thrombomoduline

Thrombine

Protéine C

PCa PSCa++

PL

ProtéolyseVaVi VIIIa VIIIi

En cas de mutation du facteur V Leiden

Coagulation

Thrombine

Cellule

Endothéliale

GP : Thrombomoduline

Thrombine

Protéine C

PCa PSCa++

PL

VIIIa VIIIiVa LeidenV Leidenmal inactivé

Mutation G 20210 A sur le gène de la prothrombine .

Induit une augmentation de l’activité de la prothrombine > 120% mais l’approche phénotypique n’est pas possible. Etude systématique du gène (consentement du patient obligatoire pour la réalisation et contrôle si anomalie)

Pour toute anomalie congénitale potentielle retrouvée et contrôlée,

un certificat doit être remis au patient.

Augmentation du facteur VIII

Augmentation du facteur VIII > 150% sur plusieurs examens successifs

en raison de la grande variabilité du taux de facteur VIII (infection, grossesse, oestro progestatif……)

L’anomalie génétique n’est pas identifiée.

Augmentation du facteur XI, IX….

Anomalies acquises de l’hémostase responsables de maladie thrombo embolique

Syndrome des Anti phospholipides

primaire ou secondaire.

Hyperhomocystéinémie.

Syndrome des APL

• Signes CliniquesThromboses veineuses

et/ou artérielles.Fausses couches

spontanées à répétition.

……

• Signes biologiquesAnticoagulant circulant

de type antiphospholipidique.

Anticardiolipides.

2 examens successifs espacés de 12 semaines

MODE D’ACTION POTENTIEL DES ACC LA

Bi-couche de phospholipides

IX

IXa- VIIIa

X

Xa- Va

IIa

FIBRINE

AnnexineV protège

l’endothélium

Xa- Va

IIa

FIBRINE

Sans Annexine V Avec Annexine V Avec Annexine V + ACC LA

LA LA

MODE D’ACTION POTENTIEL DES ACC LA

PGI2

Inhibition

de l ’agrégation plaquettaire

AT

HS

Inhibition IIa, Xa

TM IIa

PCPCa

PS

Inhibition Va, VIIIa

tPALA LA

LA

Thromboses veineuses (MTE) et grossesse

Fréquence

En l’absence d’antécédents thrombotiques

manifestations cliniques : 0.5 à 3 o/oo

infra clinique : 3% (Fibrinogène*)

Avec antécédents thrombotiques personnels

Récurrence : environ 10 % à moduler en fonction des FDR permanents ou transitoires (ATCD familiaux) Fréquence relativement faible

EP est une des principales causes de mortalité maternelle (11% sur une série de 2500 décès maternels)

Thromboses veineuses (MTE) et grossesse

Terme de survenue

La MTE peut survenir à n’importe quel trimestre de la grossesse (TVP>EP) et dans la période du post partum (EP>TVP) (moindre immobilisation et meilleure prévention) Ginsberg et coll (1992) : 25% 1er trimestre

50% 2ème trimestre

25% 3ème trimestre

Localisation

Thromboses veineuses proximales gauches le + souvent (75%) pendant la grossesse alors que l’EP, thromboses veineuses superficielles et des veines ovariennes sont plus fréquentes en post partum.

Incidence de la thrombophilie constitutionnelle

dans la MTE maternelle

(chez les apparentées asymptomatiques et selon le type de thrombophilie)

Déficit AT Déficit PC Déficit PS V Leiden Hétéro

Ante AnteAnteAntePost PostPostPost

De Stefano 1994 12% 25% 2% 10% 0% 14% - -

Conard 1990

Hough 1996

18% 33% 7% 19% 0% 17% - -

32% 22% 12.5% 14%

Fréquence plus élevée en post partum

Estimation du risque de thromboses veineuses en cours de grossesse

chez les patientes porteuses d’un déficit en AT, PC, PS, V ou II Leiden

McColl 1997 Sur 72 000 grossesses : étude rétrospective

Facteur V Leiden: 1 TVP pour 437 grossesses

Protéine C : 1 TVP pour 113 grossesses

AT type I: 1 TVP pour 3 grossesses

AT type II : 1 TVP pour 42 grossesses

Dilley 2000 Facteur V Leiden: Risque de TVP x 20

(autre facteur de risque associé)

Facteur II Leiden : Risque de TVP x 10

A l’heure actuelle, la prise en charge des grossesses à risque thrombotique est principalement fonction de 3 facteurs de risque avec établissement d’un SCORE

dans certaines équipes (Lindqvist et al 2002)

Antécédents personnels de MTEV, en tenant compte de leur gravité, localisations et conditions de survenue (notion de FDR).

Thrombophilie génétique ou acquise.

Facteurs de risque liés à la grossesse en cours.

Méthodes de prophylaxie

• Mécaniques : bas de contention

• Pharmacologiques : – HBPM ou HNF : surveillance des plaquettes

obligatoire (risque de TIH)!

Conférence de consensus : ANAES 2003

modifiée RCP SFAR 2005

Catégories de risques de MTEV maternelle

Risque Majeur

Malades /s anticoagulants au long cours avant la grossesse

pour MTEV avec Thrombophilie congénitale ou acquise

Déficit en AT type 1 ou 2, Sd APL

CAT

Echo Doppler des Membres Inférieurs en début de grossesse.

Bas de contention.

Anticoagulant à dose curative par HBPM dès le 1er trimestre

ajustée au Pds et à l’Anti Xa. Poursuite en post partum puis relais AVK

Catégories de risques de MTEV maternelle

Risque Elevé Antécédents de MTEV sans FDR retrouvé

ou avec thrombophilie biologique autre que sus-cités.

Antécédents de MTEV associé à un facteur de risque

Mutation homozygote G20210A II ou V Leiden

Anomalies composites (ex : II et V hétéro)

Antécédents de MTEV lors d’une grossesse ou sous CO. CAT

Echo Doppler des Membres Inférieurs en début de grossesse.

Bas de contention.

Anticoagulant 2ème trimestre (+ si facteur de risque surajouté lié à la grossesse)

et le post partum au moins 6 semaines (préventif : Lovenox 40mg). Surveillance de l’activité anti-Xa

Conférence de consensus : ANAES 2003

modifiée RCP SFAR 2005

Catégories de risques de MTEV maternelle

Risque Modéré Antécédents de MTEV avec FDR transitoire

(excepté CO ou grossesse)

Thrombophilie biologique asymptomatique dépistée

dans cadre enquête familiale.

Césarienne

+ de 3 facteurs de risque faible :

âge>35 ans, Obésité, varices…..

CAT

Bas de contention.

Anticoagulant à dose préventive uniquement

dans le post partum au moins 6 semaines (Césarienne 3 semaines)

Conférence de consensus : ANAES 2003 modifiée RCP SFAR 2005

Catégories de risques de MTEV maternelle

Risque Faible Absence de FDR.

Présence de moins de 3 facteurs de risque suivants:

âge >35 ans, Obésité, varices…..

Facteurs obstétricaux : multiparité …

Alitement prolongé…

CAT

Bas de contention.

Pas de traitement anticoagulant en pré ou post partum.

Conférence de consensus : ANAES 2003 modifiée RCP SFAR 2005

Grossesse Normale

Etat d’Hypercoagulabilité

Augmentation de certains facteurs de coagulation (VIII, I)

Baisse de certains inhibiteurs (PS)

MFIU et FCS à répétition

Dépôts fibrineux et infarctus placentaires.

Existe-t-il une exacerbation de l’hypercoagulabilité?

Recherche de marqueurs génétiques ou acquis du

risque de thrombose.

Thrombophilie génétique et complications obstétricales

Thrombophilie génétique et complications obstétricales

Preston et coll 1996 1524 grossesses chez des femmes porteuses

d’une anomalie génétique prothrombotique :

FCS < 28 SA MFIU > 28 SA

FCS < 28SA MFIU > 28 SA

AT x 1.7 x 5.2

PC x 1.4 x 2.3

PS x 1.2 x 3.3

V Leiden x 0.9 x 2

Anomalies associées x 14

MFIU Risque plus important

De très nombreuses études ont été entreprises pour

rechercher l’incidence de cette association chez les femmes

présentant des complications obstétricales

sans notion de thrombophilie préalablement reconnu.

BUT

SCREENING

est-il utile?

Si, OUI

Intérêt d’un TRAITEMENT

ANTICOAGULANT

Résultats souvent contradictoires

Terme de l’accident mal défini.

Groupe étudié trop petit.

Population malade - contrôle non appariée par l’ethnie,....

Tous les marqueurs prothrombotiques ne sont pas toujours recherchés.

2 articles récents et surtout 2 méta-analyses répondent probablement à la question

qui reste toutefois encore controversée par certains auteurs

Maternal thrombophilias are not associated with early pregnancy loss.

Roqué H et al Thromb Haemost 2004; 91: 290-5

Thrombophilia is common in women with idiopathic pregnancy loss

and is associated with late pregnancy wastage.

Sarig G et al Fertility Sterility 2002; 77: 342-7.

How strong is the association between maternal thrombophilia

and adverse pregnancy outcome?

A systematic review.

Alfirevic Z et al EJ Obs Gyn 2002; 101: 6-14

Les femmes avec pertes foetales ont plus souvent des marqueurs génétiques

du risque de thrombose mais les études publiées sont trop « petites » pour

apprécier la « puissance » exacte de cette association.

Le dépistage systématique de ces anomalies ne devra être entrepris que

lorsque le traitement prophylactique

aura démontré son efficacité sur l’évolution favorable de la grossesse.

Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis.

Rey E et al Lancet 2003; 361: 901-8

Incluant 31 études de 1992 à 2002

Facteur V Leiden est associé à des pertes fœtales précoces répétées

et tardives répétées ou isolée.

Mutation G20210A gène II est associé à des pertes fœtales précoces répétées

et tardive isolée.

Idem pour le déficit en protéine S.

Pas d’association avec MTHFR, déficit en AT et PC…….

PRE ECLAMPSIE et HELLP Syndrome

Thrombophilie génétique et complications obstétricales

Déficit en AT et PC

Lindoff et al 1997

25% de déficitDéficit en PS

Dekker et al 1995

Pas d ’association

Facteur V Leiden

Dizon- Townson et al 1996

Grandone et al 1997

Livingston et al 2001

8.9% vs 4.2%

10.5% vs 2.3%

Pas d’association

Mello et al Hypertension Oct 2005 : Thrombophilia is significantly associated with severe preeclampsia.

(FV Leiden exclusivement)

Quand prescrire un bilan thrombo embolique

Avant la mise sous oestro progestatif

s’il existe des antécédents thrombotiques dans la famille.

Avant la mise sous THS

s’il existe des antécédents thrombotiques personnels ou familiaux.

Antécédents thrombotiques personnels

Antécédents de complications obstétricales type :

HELLP, PE, RCIU…..MFIU

Quel bilan prescrire?

Recherche d’anomalie génétique

Anti thrombine

Protéine C (sauf sous AVK)

Protéine S (sauf en cours de grossesse et patient sous AVK,

peut être diminué sous CO)

RPCa mutation du facteur V Leiden

Mutation du facteur II Leiden

Homocystéinémie

Recherche d’anomalie acquise (sauf si enquête familiale)

ACL, Anti 2 Glycoprotein,

Anticoagulant circulant de type LA (Sd des APL)