Chapitre O2 : Additions nucléophiles suivies d’élimination

Document de cours MathSpé PC 2021-2022

C. Saury PC Lycée Descartes Page 1 sur 10

Chapitre O2 :

Additions nucléophiles suivies d’élimination

1. Présentation des acides carboxyliques et dérivés

1.1. Les acides carboxyliques 1.2. Les dérivés d’acide

1.2.1. Nomenclature 1.2.2. Classement des réactivités 1.2.3. Réactivité comparée

2. Synthèse des esters et des amides à partir des acides carboxyliques

2.1. Activation des acides carboxyliques 2.1.1. Activation ex-situ 2.1.2. Activation in-situ 2.1.3. Activation in vivo

2.2. Synthèse des esters 2.2.1. A partir des acides carboxyliques 2.2.2. A partir des chlorures d’acide ou des anhydrides 2.2.3. Les polyesters

2.3. Synthèse des amides 2.3.1. A partir des acides carboxyliques 2.3.2. A partir des chlorures d’acide ou des anhydrides 2.3.3. Les polyamides

2.4. Synthèse peptidique

3. Réactions d’hydrolyse des esters et amides

3.1. Définition 3.2. Hydrolyse des esters 3.3. Hydrolyse des amides

4. Réactions d’addition nucléophile des organomagnésiens sur les esters



Document 1 : Les dérivés d’acide :

Formule Nom de Fonction Formule Nom de Fonction

acide carboxylique

chlorure d'acide

anhydride d'acide

ester

amide

Nomenclature :

R

O

OH R

O

Cl

R

O

O R

O

R

O

OR

R

O

NR2

Ph OH

OH

H OH

OH

OO

OO

acide formique

acide acétique

acide benzoique

Cl

O

O

O O

O

O

acétate de vinyl

O

O

N

O

N



O

OH

Document 2 : Caractéristiques spectroscopiques des acides carboxyliques : Exemple de

Document 3 : Réactivité des acides et de leurs dérivés :

Document 4 : Etude de la réactivité des différents composés

Raisonnement en chimie classique :

• Les effets mésomère donneur des différents groupements X qui diminuent l’électrophilie de la molécule.

L’effet mésomère (comme recouvrement d’orbitales moléculaires) dépend de la différence d’énergie entre les OM qui interagissent. Il est très faible pour le chlore (OA 2p(C) et 3p(Cl) éloignées, alors qu’il est intense pour O et N (2p(C) et 2p(N/O) sont proches en énergie)

R X

O

H

NUCLEOFUGE : OR, NR2, OC(=O)R, X halogène

doublets non liants : site basique de protonation pour augmenter l'électrophilie du carbone = CATALYSE ACIDE

H acide (pKa(couple) = 20)SITE ELECTROPHILE



• Les effets inductifs attracteur qui augmentent l’électrophilie de la molécule.

L’effet inductif dépend de l’électronégativité. C N Cl O

Electronégativité (Pauling) 2,55 3,04 3,18 3,44

• Le caractère plus ou moins nucléofuge des groupes partants X.

Raisonnement par étude orbitalaire :

Document 5 : activation ex-situ

0,285

0,194

0,84

0,286

1,53

EBV(eV)

Me O Me

Me Me

OMe

NH2

O

O

O

O O

Me Cl

O

chlorure d'acide

ester

amide

anhydride

cétone

réactivité croissante

OH

O

acide carboxylique

0,97

OH

O

SOCl2

Cl

O

SO2 + HCl+80°C

OH HO

OO200 °C

OOO

anhydride maléique

OH

O1)

N

2)

Cl

O O

O O



Document 6 : Activation in situ

Exemple de la réaction d’estérification de Yamaguchi (1989)

Document 7 : activation in vivo

Dans le métabolisme des lipides (graisses et huiles), les thioesters sont la principale forme de groupes carboxylate activés. Ils sont utilisés pour transférer des groupes acyle (C(=O)CH3) des acides gras d'un substrat à un autre.

BV des esters méthylique MeC(=O)OMe EBV = 1,103 eV BV thioesters MeC(=O)SMe EBV = 0,286 eV donc plus électrophile Et surtout le groupe partant thiol est un meilleur groupe partant.

O

R1 SR2

thioester



Le «groupe partant X» dans un thioester est un thiol. Le composé thiol le plus important utilisé pour fabriquer des thioesters s'appelle la coenzyme A, qui a la structure suivante :

La coenzyme A est souvent abrégée HSCoA. Dans la forme biologiquement active d'acides gras, les groupes carboxylate ont été convertis en thioesters en utilisant la coenzyme A. Par exemple, la forme activée du palmitate d'acide gras C16 est :

Les carboxylates ne sont pas eux-mêmes de bons substrats pour les réactions de substitution d'acyle et doivent être activés. La réaction est catalysée par une enzyme appelée acylCoA synthetase. La première étape de cette réaction nécessite que l'ATP crée un intermédiaire de phosphate d'acyle à haute énergie.

L'intermédiaire acyl-AMP activé est alors attaqué par le thiol( SH) de la coenzyme A, et le groupe AMP est expulsé pour former l'acyl CoA gras.

Lorsque le carburant (glucides et matières grasses) est décomposé dans le corps, il est converti en une simple unité à deux carbones appelée acétyl-Coenzyme A, qui est essentiellement un dérivé thioester de l'acide acétique :



O

OH

+ NHR1R2 R1N

O

150 °C

R2

+ H2O

Document 7 : Synthèse des esters.

Pour un alcool primaire rdt = 67%

Pour un alcool secondaire rdt = 60%

Pour un alcool tertiaire rdt = 5% (mécanisme différent)

Pour améliorer le rendement :

• Utilisation du Dean Stark

• Distillation de l’ester formé

• Passage par un dérivé d’acide :

Document 8 : synthèse d’un polyester : le polyéhylènetéréphtalate (PET)

Document 9 : Synthèse des amides.

A partir des dérivés d’acide :

R OH R OR'

O O

R' OH+ +H2O

O

Cl

+HO O

Opyridine

rdt = 90 %

20 °C

O

O

+PhHO PhO

O

rdt = 90 %

50 °CO+

HO

O

O

OH

O

OHOHOH

O

O

OR

O

Rn+



Document 10 : synthèse d’un polyamide : le nylon

!

"#$

%&'

()()

'%

!

!

!

$!

$

!

!%&'

()

&

&

$

$()'%

!

"#$()'%*

()'%*

O

O

OHHO

+

NH2

H2N

acide adipique

hexaméthylènediamine

NH

O

CH2

O

HN CH24

6

+ nH2O

n

n n

NH

O

caprolactame

NH

O

CH25

n

n+ n H2O



Document 11 : Notion de synthèse peptidique

La synthèse peptidique est très importante car elle conduit à la formation des polypeptides et des protéines qui sont les constituants essentiels de la matière vivante.

Principe :

Acide aminé ou aminoacide : molécule bifonctionnelle. Exemples :

On forme des polypeptides (voire protéines si macromolécules).

Pour cela, il faut protéger l’une des fonctions amines et activer l’une des fonctions acides carboxyliques.

Moyen d’activation : utilisation d’un agent de couplage DCCI (dicyclohexylcarbodiimide)

Protection des amines : Les conditions de déprotection sont spécifiques.

H2N CH*

C

CH3

OH

O*

HN

C

OH

O

alanine proline

C NN

O

O

Cl

H2N

R+ O

O

NHR+ HCl

N-benzyloxycarbonyleAB

O

O

ClH2N

R+ O

O

NHR

+ HCl

N-t-butoxycarbonyle



OCOR

OCOR

OCOR

+ 3 NaOHOH

OH

OH

+ 3 RCOONa

glycéroltriglycérides

Document 12 : Saponification des esters :

Obtention des savons :

Document 13 : Hydrolyse des amides

Document 14 : Addition nucléophile des organomagnésiens sur les esters

O

O O-

O

OH -CH3-OH+ +

O

N

+

O-

O

ROH-

NH+

R'

R

R'

O

O

OH

OH

1) PhMgBr dans Et2O anhydre

2) H2O, H+

ester

+

Exercices MathSpé PC 2021-2022

C. Saury Page 1 sur 6

Chapitre O. 2 :

Les réactions d’additions nucléophiles suivies d‘élimination

Exercice 1 : A réagit sur le (-)-menthol à 9°C, sans catalyseur, pour donner un composé B, qui est ensuite transformé en composé C.

1) Donner la formule développée de B ainsi que son mécanisme de formation. 2) Proposer une méthode et des réactifs pour le passage de B à C.

Exercice 2 :

1. Écrire l’équation-bilan de la réaction du mélange racémique de A1 et A2 avec le chlorure

d’acide O-acétyl-L-lactique B. 2. De quel type de réaction s’agit-il ? Quel est le rôle de la pyridine ? 3. Écrire le mécanisme de la réaction. 4. Combien d’isomères C se forment-ils ? Les représenter. 5. Quelle relation d’isomérie existe-t-il entre ces isomères ? Sont-ils séparables, et si oui

par quelle(s) méthode(s) ? Justifier votre réponse.

OMe

OH O

mélange racémique A1+A2

+O

O

Cl

OB

C

N

pyridine

Et2O, 0°C



Exercice 3 : CCP PC 2015

Nous présentons dans cette sous-partie une synthèse d’un précurseur du fragment hydroxylé C17-C21 de l’amphidinol 3. Cette synthèse a pour réactif de départ le (-)-menthol extrait de la menthe poivrée. Le (-)-menthol est transformé en (+)-(RS)-méthyl-para-tolylsulfoxyde 1 à l’aide, entre autres, d’acide para-toluènesulfinique :

® Etude stéréochimique du (-)-menthol 1 Représenter en perspective la conformation la plus stable du (-)-menthol. 2 Que signifie le symbole (-) ? Déterminer les descripteurs stéréochimiques (R ou S) de chacun des atomes de carbone asymétriques du (-)-menthol.

® Préparation du (+)-(RS)-méthyl-para-tolylsulfoxyde 1 L’acide para-toluènesulfinique, représenté ci-dessus, est traité par du chlorure de thionyle SOCl2 dans le toluène de façon analogue à un acide carboxylique. Le composé 2 alors obtenu, de formule brute C7H7SOCl, mis en solution dans l’éther en présence de pyridine (C5H5N) et de (-)-menthol, conduit au para-toluènesulfinate de menthyle 3. On obtient un mélange de deux stéréoisomères du composé 3. L’un de ces stéréoisomères, le (-)-(SS)-para-toluènesulfinate de menthyle, cristallise dans la propanone, l’autre stéréoisomère y est soluble. 3 Représenter, en convention spatiale de Cram à l’aide du document 4, le (+)-(RS)-méthyl-para-tolylsulfoxyde 1 dont la formule topologique plane a été précédemment donnée. Justifier l’existence d’un fort moment dipolaire dans ce composé 1. 4 Représenter la formule topologique plane du composé 2. 5 Représenter la formule topologique plane du para-toluènesulfinate de menthyle 3. Par analogie avec la réactivité des chlorures d’acyle, proposer un mécanisme pour la réaction de formation de 3 à partir de 2. On rappelle que l’ordre de grandeur du pKa du couple pyridinium/pyridine est de 5, ceux des alcools/alcoolate généralement de 16 à 18. 6 Pourquoi l’un des stéréoisomères de 3 cristallise-t-il dans la propanone alors que l’autre y est soluble ? 7 Quel réactif, de l’iodométhane ou de l’iodure de méthylmagnésium, pourrait être retenu pour transformer 3 en (+)-(RS)-méthyl-para-tolylsulfoxyde 1 ? Justifier votre réponse en raisonnant par analogie avec des réactions connues mettant en jeu ces réactifs.

OH

(-)-menthol

1

2

5SOOH

acidepara-toluènesulfinique

SO

méthyl-para-tolylsulfoxyde



Document 4 - Les sulfoxydes

Les sulfoxydes sont des molécules organiques contenant un groupe fonctionnel sulfinyle SO. Les sulfoxydes présentent un fort moment dipolaire ainsi qu’une stabilité optique. En effet, l’énergie nécessaire à l’inversion de configuration de l’atome de soufre est très élevée (de l’ordre de 150 à 180 kJ.mol-1). A température ambiante, l’énergie requise pour inverser le centre de chiralité est donc suffisamment élevée pour qu’un sulfoxyde optiquement actif ne se racémise pas :

Figure 4.1 - Barrière d’inversion de la configuration d’un sulfoxyde

bloquant la racémisation

On notera, respectivement RS et SS, le stéréodescripteur R ou S de l’atome de soufre S. Ainsi, si l’oxygène est prioritaire selon les règles de Cahn Ingold et Prelog (règles CIP) sur un groupe alkyle R1, ce dernier prioritaire sur un groupe alkyle R2, lui-même prioritaire sur le doublet d’électrons non liant, représenté par « » et affecté d’un numéro atomique et d’un nombre de masse nuls, on a :

Figure 4.2 - Détermination du descripteur stéréochimique R ou S

d’un atome de soufre stéréogène

Par ailleurs, les sulfoxydes ont la particularité de stabiliser les charges négatives sur un atome de carbone situé en a de SO. Les sulfoxydes sont ainsi utilisés pour générer des nucléophiles carbonés très utiles en synthèse organique.

Enfin, la singularité des sulfoxydes réside en leurs transformations aisées en d’autres fonctions organiques présentées ci-dessous :

Figure 4.3 - Transformations possibles d’un sulfoxyde

Le réarrangement de Pummerer permet notamment la transformation des sulfoxydes en aldéhydes. Toutefois, ce réarrangement se limite aux sulfoxydes possédant un hydrogène acide en a de SO et aux substrats non sensibles à des milieux acides. En effet, la réaction s’effectue généralement au reflux de l’acide éthanoïque.

D’après la thèse de doctorat de N. Rival (2012) Vers la synthèse totale de l’amphidinol 3

R1

O

SR2

R1

O

S R2

150-180 kJ.mol-1

• •

R1

O

SR2

R1

O

S R2SS RS O > R1 > R2 >

Classementselon les règles CIP

O

SR2R1

R1

R1OH

R1O

SR2R1

SR2R1

O O

R1

réarrangementde Pummerer

réduction

oxydation

coupure réductrice

pyrolyse

NuR1

substitution

nucléophile

a



Exercice 4 : CCP PC 2015 Transformation du (+)-(RS)-méthyl-para-tolylsulfoxyde 1

La g-butyrolactone, ester cyclique de formule brute C4H6O2, est saponifiée, à température ambiante, à l’aide d’hydroxyde de sodium dans l’éthanol. On isole un solide ionique 4, de formule C4H7O3Na, dont le spectre RMN 1H, réalisé dans l’eau deutérée D2O, présente les signaux regroupés dans le tableau ci-dessous :

protons

déplacement chimique en ppm

multiplicité

constante de couplage

en Hz

intégration

Ha 1,8 multiplet 2 H Hb 2,5 triplet 7,5 2 H Hc 3,8 triplet 6,1 2 H

Le spectre infrarouge de 4 présente, entre autres, deux bandes larges centrées vers 3 320 cm-1 et 2 950 cm-1 ainsi qu’une bande vers 1 560 cm-1. 1. Représenter la formule topologique du solide ionique 4. On rappelle que l’ordre de grandeur des valeurs de pKa des acides carboxyliques est généralement de l’ordre de 4 à 5.

2. Quel est le proton de 4 dont le signal n’est pas observé en RMN 1H dans un solvant tel que D2O ? Ecrire l’équation de la transformation chimique à l’origine de ce résultat expérimental.

3. Attribuer les bandes IR aux liaisons concernées. Expliquer pourquoi la bande à 1 560 cm-1 est observée à un si faible nombre d’onde.

4. Attribuer l’ensemble des signaux observés en RMN 1H aux différents protons notés Ha, Hb et Hc du composé 4. Justifier la multiplicité des signaux observés pour les protons Hb et Hc. 5. Indiquer le mécanisme de la saponification.



Exercice 5 : On étudie le bisabolène un hydrocarbure noté A de formule C15H24. Il est très répandu dans la

nature, fait partie de la famille des sesquiterpènes, trimères naturels de l'isoprène (2-méthylbuta-1,3-diène). 1) Représenter la formule de l'isoprène. 2) Par hydrogénation totale, en présence de platine, A fournit un composé B (C15 H30). Combien de cycles comprend A ? 3) Par une hydrogénation catalytique partielle dans le cyclohexane, A donne un composé C (C15H28) . La réaction de Lemieux-Johnson sur C conduit à la 4-méthylcyclohexanone et à une cétone D (C8H16O). Traitée par le dibrome en présence d'hydroxyde de sodium, puis par hydrolyse acide, la cétone D conduit à l'acide 5-méthylhexanoïque. Cette dernière réaction correspond à une réaction appelée test haloforme, qui permet de caractériser les cétones a-méthylées :

Identifier D et en déduire la structure du composé C. 3) Proposer une explication de la différence de comportement de A lors des hydrogénations conduisant à B et à C. 4) La réaction d’oxydation de A par le permanganate de potassium en quantité stoechiométrique (donnant les produits de coupure oxydante, les aldéhydes étant suroxydés en acides carboxyliques) donne entre autres produits, de la propanone, et un composé F (C5H8O3), qui comporte une fonction acide. Ce composé F, réduit par NaBH4 dans l'eau, donne un composé G qui se cyclise en milieu acide en H :

Indiquer la structure du compose F. Donner le mécanisme de la réaction qui permet de passer de G à H? f) Quelle structure partielle peut-on proposer pour le bisabolène ? Quelle incertitude reste-t-il ? g) Parmi les produits d'oxydation de A, il se forme aussi l'acide 3,6-dioxoheptanoïque. En déduire la formule semi-développée du bisabolène. Représenter les trois motifs isopréniques à l'origine de la formation du bisabolène. Exercice 6 : Les moules sont des mollusques qui ont la faculté de s’accrocher à toutes sortes de supports : rochers, cordes, coques de bateau. Une glande sécrète le byssus, une colle très puissante qui durcit sous forme de filaments élastiques résistant à l’eau, aux rayonnements ultraviolets et au sel. La recherche de nouveaux adhésifs efficaces en milieu aqueux a conduit à isoler les deux principales protéines responsables de l’adhésion du byssus : la Mfp-3 et la Mfp-5 (Mfp pour Mussel foot protein) contenant de la L-3,4-dihydroxyphénylalanine, un acide aminé rare plus communément appelé L-DOPA.

R CH3

O

+ 3 Br2 + 4 OH-

R O-

O

+ CHBr3 + 3 Br- + 3 H2O

H+

R

O

OH

O

O

CH3



3,4-dihydroxyphénylalanine

Séquençage de la Mfp-3 et de la Mfp-5 d’après Haeshin et al. Proceedings of the National Academy of Sciences of The United States of America. Vol.103, N°35, 2006.

Le DCC désigne le N,N-Dicyclohexylcarbodiimide :

Le groupe 1,1-diméthyléthoxycarbonyle (CH3)3COOC-, est noté Boc. Commentez les différentes étapes (mécanismes et intérêt des stratégies utilisées)

Documents

Chapitre O2 : Additions nucléophiles suivies d’élimination