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��������Consensus national sur les modalites deprescription des corticoıdes inhales dans lamucoviscidose§
National consensus regarding the prescription of inhaledcorticosteroids in cystic fibrosis
M. Fayona,*, H. Corvolb,c, R. Chirond, S. Buia, le Groupe de travail inflammationde la Societe francaise de la mucoviscidose, M. Abelye, G. Bellonf,K. Bessaci-Koubayae, A.-S. Bonnelg, J. Derelleh, I. Durieuxi, M. Le Bourgeoisj,V. Jubinf, C. Marguetk, N. PhamThij
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Recu le :18 septembre 2013Accepte le :17 octobre 2013Disponible en ligne3 decembre 2013
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Departement de pediatrie, CRCM pediatrique, centre d’investigation clinique (CIC 0005),CHU de Bordeaux, place Amelie-Raba-Leon, 33076 Bordeaux, Franceb Service de pneumologie pediatrique, CRCM pediatrique, centre de reference des maladiesrespiratoires rares, hopital Trousseau, AP–HP, 75012 Paris, Francec Unite Inserm U938, universite Pierre et Marie-Curie–Paris-6, 75012 Paris, Franced CHU de Montpellier, hopital Arnaud de Villeneuve, CRCM mixte, 34295 Montpellier cedex 5,Francee CHU de Reims, CRCM pediatrique, 51100 Reims, Francef CHU de Lyon, CRCM pediatrique, CRCM pediatrique, 59, boulevard Pinel, 69677 Bron cedex,Franceg Centre hospitalier de Versailles, CRCM pediatrique, 78000 Versailles, Franceh Service de pediatrie CRCM enfants, hopital d’enfants, CHU de Nancy, 54511 Vandœuvre,Francei CRCM adulte de Lyon, hospices civils de Lyon, universite de Lyon, 69495 Lyon, Francej Service de pneumologie et allergologie pediatriques, CRCM pediatrique, universite ParisDescartes, hopital Necker–Enfants-Malades 149, AP–HP, rue de Sevres, 75743 Paris cedex 15,Francek CHU de Rouen, CRCM pediatrique, 76031 Rouen, France
Disponible en ligne sur
ScienceDirectwww.sciencedirect.com
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SummaryThe conditions for the prescription of inhaled steroids (ISs) in cystic
fibrosis (CF) are not well established.
Aim. To propose a formalized consensus agreement regarding the
prescription of ISs in this disease.
Material and methods. Application of the Delphi method in five
thematic fields: indications, non-indications, dosage, precautions for
use, and treatment follow-up.
Results. Thirty of forty-nine (61%) reference CF centers in France
participated in the process, which comprised three rounds. Experts
strongly agreed that ISs are indicated in the presence of pulmonary
manifestations with wheezing, personal history of atopy, and/or
bronchial hyper-responsiveness. In contrast, ISs are not indicated
as first-line therapy for allergic bronchopulmonary aspergillosis.
Strong agreement was reached regarding the daily dose of ISs, which
ResumeLa justification de l’utilisation des corticoıdes inhales (CI) n’est pas
clairement etablie dans la mucoviscidose.
Objectif. Etablir un consensus formalise pour la prescription des CI
dans cette pathologie.
Materiel et methodes. Application de la methode Delphi, concer-
nant 5 champs thematiques : indications, non-indications, posologie,
precautions d’emploi et suivi d’un traitement par CI.
Resultats. Trente sur quarante-neuf (61 %) des centres de ressour-
ces et de competences pour la mucoviscidose (CRCM) de France ont
participe a la demarche, qui a compris 3 tours. Les experts ont valide
l’indication des CI en cas de manifestations pulmonaires avec
sibilants, d’antecedents personnels ou familiaux d’atopie ou de
signes d’hyperreactivite bronchique. En revanche, les CI ne sont
pas indiques en premiere intention du traitement de l’aspergillose
§ Les resultats de ce travail ont ete communiques oralement lors de la Journee Annuelle de la SFM les 13 et 14 decembre 2012 a l’Espace Saint-Martin (Paris 4e).* Auteur correspondant.e-mail : [email protected] (M. Fayon).
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0929-693X/$ - see front matter � 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2013.10.016 Archives de Pediatrie 2014;21:88-94
Corticoıdes inhales et mucoviscidose
should be similar to what is given in asthma and adapted to control
symptoms so as to prescribe the smallest possible dose. Increasing
the frequency of bacterial and fungal sputum analyses and eye
(cataract) assessments was not deemed necessary. However, in case
of prolonged (> 6 months) use of high-dose ISs, monitoring bone
mineral density and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, in
particular if itraconazole is concomitantly prescribed, was recom-
mended.
Conclusion. This consensus statement defines a perimeter for the
prescription of ISs in CF, with the aim of limiting their prescription
(until new data are available).
� 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
broncho-pulmonaire allergique. Un fort consensus a egalement ete
obtenu sur les doses qui doivent etre celles utilisees dans l’asthme,
en recherchant la dose minimale efficace, et adaptees au controle des
symptomes. Il n’est pas recommande d’accroıtre le rythme de sur-
veillance de la flore bacterienne et mycologique des crachats des
patients, ni de realiser de surveillance ophtalmologique pour la
survenue de cataracte. Par contre, en cas de prise prolongee (plus de
6 mois) de doses elevees, il est recommande de surveiller l’osteo-
densitometrie, ainsi que l’axe corticotrope lorsque le patient est sous
traitement concomitant d’itraconazole.
Conclusion. Ce consensus definit ainsi le perimetre de prescription
des CI dans la mucoviscidose, dans le but de limiter leur prescription
(jusqu’a la preuve du contraire).
� 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.
Age (année s)
00-04 05-09 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40 ou +
% d
e p
atie
nts
0
20
40
60
80
100
Figure 1. Prescription de corticoıdes inhales dans la mucoviscidose en 2010(selon l’Observatoire national de la mucoviscidose,–avec permission).
1. IntroductionLa mucoviscidose est la plus frequente des affections letaleshereditaires a transmission autosomique recessive dans lespopulations d’origine caucasienne. Elle est secondaire a desmutations du gene CFTR (Cystic Fibrosis TransmembraneConductance Regulator) [1]. De nombreux organes peuventetre atteints au cours de la progression de la maladie, maisl’atteinte du systeme respiratoire represente le facteur essen-tiel de morbidite et de mortalite. Parmi les facteurs impliquesdans l’atteinte pulmonaire, l’inflammation precoce et exces-sive des voies respiratoires est un element important, carac-terise par la presence d’une population cellulaire composeeessentiellement de polynucleaires neutrophiles [2]. Cetteinflammation est impliquee dans la destruction du paren-chyme pulmonaire avec developpement de bronchectasies,ainsi que dans l’apparition d’une hyperreactivite bronchique,presente chez pres de la moitie des patients.Afin d’ameliorer le pronostic, ralentir la progression del’atteinte respiratoire reste un axe de recherche therapeutiquemajeur. Dans ce cadre, depuis une vingtaine d’annees, denombreuses etudes ont tente de definir des strategies anti-inflammatoires adaptees. A ce jour, aucune molecule « ideale »n’a ete reconnue [3]. Les glucocorticoıdes semblent cependantetre une piste interessante, leurs proprietes anti-inflammatoi-res etant incontestees depuis des decennies, et etant large-ment prescrits dans de nombreuses maladies inflammatoires,notamment respiratoires. Differentes voies d’administrationsont possibles (systemique, cutanee et aerienne), mais l’inhala-tion reste le mode d’administration de choix dans les patho-logies respiratoires, les effets secondaires etant moinsfrequents et moins severes. Dans la mucoviscidose en particu-lier, une revue Cochrane avait pu montrer que les glucocorti-coıdes par voie orale a une dose de 2 mg/kg un jour sur deuxdiminuaient le declin de la fonction pulmonaire mais etaientassocies a un risque important d’effets secondaires severes(syndrome cushingoıde, intolerance glucidique, osteoporose,cataracte, cassure de la croissance staturale) [4].
Les corticoıdes inhales (CI) entraıneraient moins d’effetssecondaires severes, ceux-ci se majorant avec l’augmentationde la frequence des prises, de la duree et de la dose [5,6]. Ilssont tres largement employes en particulier dans l’asthme, ouil est reconnu qu’ils diminuent l’hyperreactivite bronchique(HRB) et l’inflammation des voies respiratoires [7–9], et ame-liorent la fonction pulmonaire [10]. Dans les bronchopneu-mopathies chroniques obstructives (BPCO), ils amelioreraientles symptomes respiratoires et la fonction pulmonaire sansmoduler l’HRB [11–13]. Dans la mucoviscidose, leur utilisationn’a cesse d’augmenter depuis une vingtaine d’annee. Leregistre national de la mucoviscidose francais rapporte qu’en-tre 2006 et 2010, leur frequence de prescription toute classed’age confondue s’est majoree de 37,5 % a 40,8 % (fig. 1) [14,15].Il en est de meme au Royaume-Uni, ou il a ete rapportequ’entre 1994 et 2000, le pourcentage d’adultes atteints demucoviscidose recevant des CI etait passe de 34 a 51 % [16],(donnees non publiees) ; ainsi qu’aux Etats-Unis, ou lesdonnees du registre nord-americain montrent qu’entre1995 et 2005, ce pourcentage est passe de 26 a 46 % (donneesnon publiees), [17].
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Pourtant, la justification de l’utilisation des CI n’est pasclairement etablie dans la mucoviscidose, comme le montreune recente revue Cochrane [18]. Dans cette revue ont eteanalyses les essais therapeutiques controles en double insuversus placebo, soit 13 etudes ayant inclus en tout 506 patientsatteints de mucoviscidose ages de 6 a 55 ans. Parmi cesetudes, une etait un essai d’interruption du traitement.L’interpretation de cette revue reste difficile en raison de lagrande heterogeneite dans les travaux analyses de l’etatclinique des patients, d’une part, et des molecules et desdoses utilisees, d’autre part. Cependant, cette revue concluaita l’absence de benefice evident d’un traitement par CI quiserait, de plus, associe a un risque accru de cassure de lacourbe de croissance staturale. Les auteurs soulignaient ega-lement l’absence d’effet secondaire a l’arret d’un tel traite-ment.Compte tenu de l’ensemble de ces donnees, il est apparuqu’un consensus formalise par les cliniciens suivant despatients au sein des Centres de ressources et de competencepour la mucoviscidose (CRCM) etait souhaitable. Pour cela,nous avons applique la methode Delphi, technique reconnuepour colliger des opinions d’experts et pour former un consen-sus sur lequel est base la pratique [19,20]. Cette methodefacilite la participation homogene d’experts provenant deregions geographiques diverses.
2. Materiel et methodes
La methode Delphi (adaptee de la methodologie de la Hauteautorite de sante [20]) a ete utilisee prospectivement afin detrouver un consensus (ou son absence) concernant des pro-positions elaborees par le groupe de travail « Inflammation »de la Societe francaise de la mucoviscidose (SFM). Ce groupede travail est constitue d’un nombre restreint de medecins quiont elabore des questions preliminaires relevant de 5 champsthematiques : indications, absences d’indication ou contre-indications, posologie, precautions d’emploi et suivi. Troistours ont ete realises. Au premier tour, 10 questions prelimi-naires ont ete elaborees, et envoyees au 49 CRCM en France.Ces questions ont ensuite ete modifiees et adaptees selon lesreponses, commentaires et suggestions obtenus, et resoumi-ses pour le 2e tour. Le procede a ete renouvele une dernierefois pour les propositions n’ayant pas trouve de consensus.Tous les CRCM ont ete sollicites pour les 3 tours. Une seulereponse a ete acceptee par CRCM, le responsable du CRCMdesignant un correspondant dedie a l’enquete. Toutes lesreponses ont ete faites par voie electronique et de faconanonyme pour les 2 premiers tours. Au 3e tour, l’identitedes participants etait connue du coordonnateur principal(MF) qui a fourni, a la demande des participants, des refe-rences supplementaires ou des informations pertinentes. Cesreferences etaient egalement disponibles sur le site web de laSFM (http://www.federation-crcm.org/).
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A la phase de cotation, chaque proposition du questionnaire aete cotee anonymement par les participants selon une echellenumerique discontinue graduee de 1 a 9 : 1 = totalementinappropriee, 9 = totalement appropriee, 2 a 8 = situationintermediaire, 5 = indecision de la personne cotant. Pourchaque proposition, l’intervalle de distribution des reponsessur l’echelle de 1 a 9 (cotations extremes) et la mediane desreponses ont ete calcules. Un consensus (accord fort) etaitconsidere obtenu a priori si les 2 criteres suivants etaientreunis : mediane des cotations positionnee entre 7 et 9 et80 % des cotations � 7 [19,20]. Un accord relatif sur l’indica-tion de l’intervention etait obtenu si la mediane etait � 7.
3. Resultats
Les differentes etapes de la demarche Delphi sont indiqueessur la fig. 2. Les 10 propositions retenues a la fin de lademarche Delphi sont les suivantes.
3.1. IndicationsDans la mucoviscidose, les corticoıdes inhales (CI) sont indi-ques s’il y a des manifestations pulmonaires avec sibilants etdes antecedents personnels ou familiaux d’atopie (accordfort).L’indication des CI est a discuter en cas de suspicion d’asthmepost-infectieux avec des signes d’HRB sans allergie (accordfort).
3.2. Absence d’indicationL’administration des CI n’est pas validee en premiere inten-tion dans l’aspergillose broncho-pulmonaire allergique(accord fort).
3.3. Posologie
Les CI doivent etre prescrits aux doses habituellement utili-sees dans l’asthme (risque de mauvaise tolerance systemique,notamment au niveau staturo-ponderal) (accord fort).Dans l’asthme chez un patient atteint de mucoviscidose, letraitement par des CI doit etre adapte selon le controle(clinique et fonctionnel) de l’asthme, en recherchant la doseminimale efficace (accord fort).
3.4. Precautions d’emploi
L’association des CI a l’itraconazole (SporanoxW) augmente laprevalence de l’insuffisance surrenalienne chronique avecrisque de decompensation aigue (accord fort).
3.5. SurveillanceEn cas de prescription de CI, une surveillance habituelle desbacteries (hors mycobacteries atypiques) et des champignonsdans les crachats suffit (au minimum tous les 3 mois) (accordfort).
Corticoıdes inhales et mucoviscidose
Groupe d e t ravail
10 propos itions
1ertour
27 réponses
Accord fo rt – 1 proposition (accepté e)
Accord relatif - 7 proposit ions
Pas d’acc ord – 2 propositions
Groupe d e t ravail
13 propos itions
2èmetour
28 réponses
Accord fo rt – 5 proposi tions (ac ceptées)
Accord relatif - 6 proposit ions ( acce ptées)
Pas d’acc ord – 2 propositions
Groupe d e t ravail
3 propos itions
3èmetour
30 réponses
Accord fo rt – 3 propositions ( acceptées)
Figure 2. Differentes etapes et resultats de la demarche Delphi modifiee.
En cas de prise prolongee (plus de 6 mois) de doses elevees, ilest recommande de surveiller l’axe corticotrope, notammentlorsque le patient est sous traitement concomitant par itra-conazole.Un examen oculaire annuel (a la recherche de cataracte) n’estpas necessaire malgre la prescription prolongee de fortesdoses de CI (l’equivalent de plus de 1000 mg/j de beclome-thasone), sans corticotherapie generale associee (accordrelatif).
Une osteodensitometrie doit etre realisee tous les 2 ans auminimum en cas de prescription prolongee de fortes doses deCI (l’equivalent de plus de 1000 mg/j de beclomethasone)(accord relatif) tous les ans au moins en cas de prescriptionprolongee de fortes doses de CI (l’equivalent de plus de1000 mg/j de beclomethasone), lorsqu’une anomalie a eteconstatee a l’osteodensitometrie initiale/precedente (accordrelatif).
4. Discussion
Cette enquete Delphi a permis d’obtenir un fort consensus desexperts sur plusieurs aspects de la prescription de CI dans lamucoviscidose. En effet, les experts ont valide l’indication desCI en cas de manifestations broncho-pulmonaires avec sibi-lants, d’antecedents personnels ou familiaux d’atopie ou designes d’HRB. Par contre, les CI ne sont pas indiques enpremiere intention du traitement de l’aspergillose broncho-pulmonaire allergique. Un fort consensus a egalement eteobtenu sur les doses qui doivent etre celles utilisees dansl’asthme, en recherchant la dose minimale efficace, et doiventetre adaptees au controle des symptomes asthmatiques le casecheant. Concernant la surveillance des patients sous traite-ment, il n’est pas recommande d’accroıtre le rythme desurveillance de la flore bacterienne et mycologique des cra-chats, ni de realiser de surveillance ophtalmologique pour lasurvenue de cataracte. En revanche, en cas de prise prolongee(plus de 6 mois) de doses elevees, il est recommande desurveiller l’osteodensitometrie, ainsi que l’axe corticotropelorsque le patient est sous traitement quotidien par itraco-nazole.Cette enquete confirme ainsi que les CI ne sont indiques dansla mucoviscidose que pour les patients ayant des symptomesd’asthme, avec sibilants et antecedents d’atopie (HRB d’origineallergique). Cette recommandation conduirait a limiter l’utili-sation des corticoıdes en routine, ce qui est en accord avec lesrecommandations internationales [18,21–24]. En effet, a ce jour,aucune etude n’a formellement montre d’amelioration de lafonction respiratoire des patients atteints de mucoviscidosetraites par CI, quel que soit le CI utilise, beclomethasone [25],fluticasone [26–28] ou budesonide [29,30], ou le profil del’etude [18,31,32]. Il n’a pas non plus ete montre de diminutiondu nombre d’exacerbations ou du nombre de jour de curesantibiotiques [18,27]. Notons par ailleurs que la prescriptionprolongee de CI a haute dose chez des enfants pre-puberesatteints de mucoviscidose s’accompagne d’une reduction per-sistante de la croissance staturale [28]. Malgre les resultats deces etudes, la prescription des CI a augmente au coursdes 10 dernieres annees dans la mucoviscidose [14–17]. Il estpossible que ceci soit secondaire au parallelisme fait entrel’inflammation des voies aeriennes dans l’asthme et dans lamucoviscidose. Dans la mucoviscidose, l’inflammation desvoies aeriennes est precoce [33], parfois presente avant toute
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infection decelable [34–36], excessive et associee a un recru-tement massif de neutrophiles [2]. Il est reconnu que l’inflam-mation dite « a neutrophiles » est plus resistante auxcorticoıdes que l’inflammation dite « a eosinophiles » quipredomine dans l’asthme et qui, elle, est cortico-sensible[23,37]. En effet, les chemo-attractants des polynucleaires neu-trophiles, en particulier le leucotriene B4 (LTB4) et l’interleukine8 (IL-8), ne sont pas ou peu diminues par les CI [18,26,29]. Il estinteressant de noter ici que dans les asthmes graves, uneproduction accrue de cytokines pro-inflammatoires, en par-ticulier l’IL-8, associee a une cytotoxicite induite par leslymphocytes T de type CD-8, entraıne un recrutement deneutrophiles, responsable de la persistance d’une inflamma-tion chronique et de l’apparition d’une cortico-resistance[38]. Ce phenomene serait donc a rapprocher de celui observedans la mucoviscidose.L’HRB, caracteristique de l’asthme, est souvent presente chezles patients atteints de mucoviscidose. En effet, certainescascades sont impliquees dans les deux pathologies, commecelle des cyclo-oxygenases qui genere des prostaglandines,des prostacyclines et des thromboxanes. Ces dernieres sontresponsables de phenomenes de bronchoconstriction et vaso-constriction et ainsi d’une hyperreactivite bronchique[18,39,40]. Dans l’asthme allergique, il est reconnu que lesCI diminuent l’HRB, phenomene associe a une diminution del’inflammation des voies aeriennes et a une amelioration de lafonction respiratoire [25,30,41–43]. Il se pourrait ainsi que lespatients atteints de mucoviscidose qui auraient une atopie ouun asthme associes puissent beneficier des CI.Les experts se sont aussi fortement accordes sur la doserecommandee, qui, comme dans l’asthme, doit etre la doseminimale efficace. En effet, de nombreuses etudes ont montreque de fortes doses de CI dans la mucoviscidose etaientassociees a d’importants effets indesirables tels que dessyndromes de Cushing [5], une stagnation de la croissancestaturo-ponderale sans rattrapage a l’arret [28], une majora-tion de l’osteoporose [44–46], une augmentation des risquesd’intolerance glucidique [4,32] et de cataracte [47]. Ainsi, enplus de la surveillance habituelle des patients atteints demucoviscidose avec, notamment, surveillance de la croissancestaturo-ponderale et de la tolerance au glucose, les expertsont recommande la realisation d’une osteodensitometrielorsque de fortes doses de CI etaientt prescrites. Ils ontegalement recommande une attention particuliere a la sur-venue d’une insuffisance surrenalienne, notamment pour lespatients traites quotidiennement par itraconazole [21] ouceux ayant une atteinte hepatique [48]. Les experts ont doncsuggere d’explorer l’axe corticotrope en cas de prise prolon-gee de CI a des doses importantes (et en cas d’utilisationassociee d’itraconazole).Enfin, la plupart des travaux de la litterature n’ont pas montred’augmentation des infections des voies aeriennes chez lespatients atteints de mucoviscidose et traites par CI : pasd’augmentation des colonisations bacteriennes, meme par
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Pseudomonas aeruginosa [18,31,49], ni par mycobacteriesatypiques, ni colonisations fungiques [50]. Ainsi, les expertsn’ont pas recommande de surveillance infectieuse particulieremais ils ont preconise de poursuivre la pratique trimestrielled’une etude cyto-bacteriologique des crachats lors des consul-tations dans les CRCM, en particulier cas de traitement par CI.
5. Conclusion
Cette etude Delphi recommande une restriction de la pres-cription des CI aux patients atteints de mucoviscidose ayantun asthme avere ou des antecedents d’atopie (HRB d’origineallergique). La dose minimale efficace devra toujoursetre recherchee et la surveillance des effets secondairesrenforcee.
Declaration d’interets
Les auteurs declarent ne pas avoir de conflits d’interets enrelation avec cet article.Financement : Ce travail a ete realise sous l’egide de la Societefrancaise de la mucoviscidose (SFM) (voir les remerciements ala fin du manuscrit), mais aucune aide financiere specifiquen’a ete versee pour la realisation du travail.RemerciementsMme Florence Valentin (IDE-ARC de la Plateforme nationale derecherche clinique de vaincre la mucoviscidose) pour son aideprecieuse concernant la recherche des coordonnees des CRCMs, lagestion du logiciel Delphi en ligne, la saisie des donnees, et la relancedes participants.M. Stephane Mazur du Centre de reference de Lyon qui a fait le lienentre le groupe de travail « Inflammation » de la SFM et les differentsCRCM et a organise toutes les reunions de travail.Mme Elise Bonomo du Centre de reference de Nantes-Roscoff qui amis a disposition sur le site web de la SFM tous les documentspertinents a la demarche.Tous les medecins des CRCM pediatriques, adultes et mixtes deFrance.
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