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UE6 Hématologie Pr Raphael Itzykson Le 1/10/18 à 9h30 Ronéotypeur: Maryline Achille/ Ines Acher Ronéoficheur : Maryline Achille / Ines Acher

Cours n°3 : Erythropoïèse Métabolisme du fer, des folates et de

la vitamine B12

Le plan est légèrement différent de l’année dernière

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I) Introduction

II) L’ Erythropoïèse

A) Le globule rouge

B) Le phénomène de l’Erythropoïèse

C) L’îlot érythroblastique

D) L’érythropoïétine (EPO)

E) Homéostasie et Erythropoïèse

III) Le globule rouge

A) La membrane érythrocytaire

B) Métabolisme érythrocytaire

C) Hémoglobine (Hb)

D) L’hémoglobine : affinité pour l’oxygène

E) Pathologies

IV) Le Fer

A) Le metabolisme du fer

B) L’absorption du Fer et son Stockage

C) Transport et utilisation du fer

D) Régulation du metabolisme du fer

E) Hémachromatoses

V) Le Métabolismes des Folates et de la Cobalamine

A) Les Folates

B) La Vitamine B12

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I) Introduction

Le but du cours est de comprendre comment on oxygène les tissus c’est à dire de transporter le CO2 et

l’O2. Pour ça, notre corps fabrique 100 milliards de globules rouges (GR) par jour. Ce système est

particulièrement résistant car les cancers érythropoïétiques sont extrêmement rares. Les GR peuvent aller

n’importe où dans le corps y compris dans la microcirculation et le tout sans dépenser trop d’énergie.

II) L’ Erythropoïèse

A- Le globule rouge

Le GR ou hématie ou érythrocyte a la forme d’un ballon de foot dégonflé avec une surface qui est 40% plus

grande que ce qu’elle était si c’était seulement une sphère. Cela lui permet d’être déformable et de se faufiler

partout. Le GR est anucléé et a une demi vie de 120 jours. Son diamètre est de 7 microns et il apparait rose vif

en coloration MGG (May-Grunwald Giemsa).

B- Le phénomène de l’érythropoïèse

L’érythropoÏèse est une branche de l’hématopoïèse qui est rattache aux branches dites myéloïdes. Les étapes de

l’ érythropoïèse sont :

- étape de progéniteur : ils sont tellement rares dans la moelle osseuse qu’on ne peut les identifier au

microscope. Pour les identifier il faut donc faire des analyses plus sophistiquées. Par exemple, le progéniteur

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commun entre les mégacaryocytes et les érythrocytes (MEP) ne peut être identifié que par cytométrie de

flux. Autre exemple, les progéniteurs CFU-E ne peuvent être identifiés que par des tests fonctionnels.

- étape de précurseurs : ils ne peuvent que faire du GR. Ils s’amplifient un peu et maturent beaucoup : c’est

ce qu’on appelle les érythroblastes (EB). Par la suite, l’EB mature perds son noyau et devient un

réticulocyte.

- étape cellules matures : Le reticulocyte n’a donc plus de noyau mais contient des ribosomes. Il ne peut plus

répliquer l’ADN et transcrire l’ARNm mais il peut traduire le reste d’ARNm qu’il contient en protéines

(notamment en chaines de globines). Petit à petit le réticulocyte perd ses ribosomes et devient un GR

L’ensemble de ces phénomènes se fait en 5 à 7 jours dans la moelle osseuse (in vitro). Dans le sang on retrouve

seulement les reticulocytes et les GR.

C) - L’ilot érythroblastique

La moelle osseuse a une image d’un organe mou ou liquide mais cela n’est pas complètement vrai. La moelle

osseuse n’est pas totalement astructurée, il existe des structures architecturales dans cet organe comme par

exemple l’ilot érythroblastique. Il y a une cellule nourricière (macrophage de la moelle osseuse) où les

érythroblastes en cours de maturation s’accrochent au tour de cette dernière. Ce phénomène s’explique car le

macrophage fournit des cytokines par proximité qui aident. Cette cellule par la suite va aspirer le noyau de

l’érythroblaste en fin de maturation grâce à des puissantes chaines de myosines. Cela permet d’endocyter le

noyau et de laisser une cellule en aval qui est donc le réticulocyte qui va donc quitter la moelle osseuse pour

aller dans la circulation sanguine. Ce macrophage a donc 3 fonctions :

- rôle de cellule nourricière

- role d’énucléation de l’EB en fin de maturation

- rôle d’hémolyse (vu plus tard dans le cours)

Il y a 2 cytokines qui jouent un rôle très important dans ce processus :

- le Stem Cell Factor (SCF) : cytokine qui sert à toutes les autres lignées hématopoÏétiques dans les étapes

précoces dans la fabrication (stade cellules souches)

- L’ Erythropoïétine (EPO) : spécifique à l’ érythropoïèse

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D-L’ Erythropoïétine (EPO)

L’EPO est une cytokine de 165 AA. C’est une protéine extrêmement glycolysée et 90% de sa synthèse est

rénale et 10% est hépatocytaire. Si on invalide le gène de l’EPO au cours de l’embryogénèse cela entraine une

perte complète d’hémoglobilisation du sac vitellin qui est l’endroit où se fait la fabrication des GR. Si on n’a

pas d’EPO cela est non compatible avec la vie.

Son récepteur est un récepteur de tyrosine kinase qui forme des homodimères lorsque qu’il se lie à son ligand.

Cet homodimère va recruter des protéines adaptatrices qui sont des protéines JAK qui elle-même vont recruter

des facteurs de transcription (STAT) qui vont coordonner les étapes intermédiaires de la différenciation

érythrocytaire et notamment qui vont permettre aux progéniteurs et aux érythroblastes de survivre.

Cette cascade a un grand intérêt en pathologie notamment. Bien que les cancers du système de l’

érythropoïèse soient extrêmement rares mais ils ne sont pas complètement inexistants. Par exemple, la

polyglobulie est une maladie qui a été décrit par la français M.Vaquez. Cette maladie aussi appelle excès de GR

de Vaquez est du à une mutation somatique (apparu dans une cellule non germinale, cellule de la moelle

osseuse) sur le gène qui code pour JAK2. Elle entraine une surproduction de GR.

E- Homéostasie et Erythropoïèse

Le français et physiologiste Paul Bert s’est rendu compte qu’en étudiant les frottis sanguins des habitants des

hautes montagnes qu’il y avait beaucoup plus de GR par apport à des habitants du bassin parisiens. Il s’est donc

dit que les habitants des hautes montagnes ont besoin de plus de GR pour pouvoir capturer plus d’O2 et

oxygéner plus les tissus. Aujourd’hui nous savons que l’équilibre de l’érythropoïèse implique la synthèse

d’EPO. Or, dans les tubules rénaux se trouvent des fibroblastes péritubulaires qui sont des censeurs de la

tension artérielle de la microcirculation rénale en O2. Donc si les fibroblastes captent moins d’O2 ils vont donc

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fabriquer de l’EPO pour protéger les erythroblastes de la moelle d’osseuse de la mort. Il y a donc une

augmentation de la masse de précurseurs érythroïdes et

augmenter le nombre de GR. Cela permet donc de mieux

respirer.

Les mécanismes de réponse de l’hypoxie sont très bien

connus désormais on parle de prolyl-hydroxylation qui

ciblent des facteurs de transcription comme HIF (Hypoxilia

Inductible Factor). Ce facteur se fait en permanence adresser

par le protéasome par l’oxydation de résidus Proline sur ce

facteur HIF.

En résumé, dès qu’il y a moins d’O2, y a moins d’oxydation

des prolines et le facteur de transcription cesse d’être dégradé.

Sa concentration augmente donc dans la cellule et transmet

aux fibroblastes de synthétiser de l’EPO. Ce système

d’hydroxylation de Prolines est donc un capteur intra-cellulaire du niveau d’O2 qui permet de détecter une

situation d’hypoxie au niveau d’artériole afférente rénale et donc de synthétiser de l’EPO.

Par exemple, chez les patients qui présentent une

anémie on observe une corrélation linéaire, un anti-

corrélation parfaite, entre le niveau d’anémie et le

taux d’EPO. Plus les malades sont anémiés moins

il y a d’O2 qui arrive au niveau des fibroblastes

péritubulaires rénaux plus y a synthèse d’EPO. En

revanche en cas d’anémie lié à un insuffisance

rénale chronique la synthèse d’EPO est donc plus

faible (car les capteurs au niveau des fibroblastes

sont détruits). Il faut donc les traiter en leur

injectant de l’EPO recombinante.

III) Le globule rouge

A-La membrane érythrocytaire

Cette membrane a deux fonctions indispensables :

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- elle est la surface d’échange entre les tissus et le GR. Pour cela, plus la surface est grande plus les échanges

sont importants.

- elle doit également être capable de se faufiler à travers les microvaisseaux et surtout à travers les sinus

capillaires spléniques (diamètre inférieur à 2 microns)

Au niveau de sa composition, on trouve tout d’abord les glycophorines en protéines de surface. Ce sont des

protéines très glycolysées (c’est à dire on subit des glycolysation post-traductionelles). Elles présentent de

nombreux polymorphisme (A,B,C) et ce sont ces polymorphismes qui sont à l’origine des groupes sanguins.

Puis en trans - membranaire on trouve des protéines bandes qui sont accrochés au cytosquelette qui est

indispensable à la déformabilité du GR. L’élasticité et la stabilité sont donc 2 propriétés très importantes.

Sphérocytose héréditaire :

Cette pathologie est du à des mutations au niveau des

protéines de la membrane ce qui entraine que GR prends une

forme différente. Il devient donc une sphère le GR prends de

sa surface (sphérocytes). Ils sont donc plus fragiles.

B- Métabolisme érythrocytaire

Le GR a des nombreux besoins :

- se déformer en utilisant son cytosquelette (ce qui est très gourmand en énergie, en ATP donc)

- lutter contre une hydratation excessive à cause de sa forme ‘’déformée’’. Si il y a trop d’eau dans le GR, il

va donc gonfler et perdre sa fonction de déformabilité.

- lutter contre le stress oxydation car le GR est rempli d’O2

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- synthétiser du 2,3DPG (affinité Hb)

Pour assurer tout ces besoins, le GR utilise donc un métabolisme de la voie des pentoses phosphates (shunt des

pentoses à 10% et glycolyse aérobie à 90%) qui a l’avantage de synthétiser un peu d’ATP et beaucoup de

NADP et NADPH pour lutter contre les stress oxydatif.

C- Hémoglobine (Hb)

Le contenu du GR est essentiellement de l’Hb.

L’Hb est un hétérotétramère avec 2 chaines

α globines et 2 chaines de β globines avec au

centre une cavité centrale. Chaque chaine de

globine et une chaine polypeptidique dont la

structure secondaire est celle d’une hélice.

Cette hélice se replie en une structure tertiaire

et le tout forme au centre cette cavité centrale.

Dans cette cavité on trouve une molécule

d’hème (protoporphyrines) qui est capable de fixer l’O2. Dans chaque molécule Hb, on peut fixer 4 molécules

d’O2. Au niveau de la cavité, on peut fixer du 2,3DPG qui permet à cet hétérotétramère de se replier plus ou

moins vite et de fixer plus ou moins rapidement l’O2.

L’hème :

L’hème appartient à la famille des protoporphyrines. Les protoporphyrines sont des molécules qui servent à

fixer l’O2. Par exemple dans le sang c’est l’Hb dans les muscles c’est la myoglobine. Globalement, elles sont

impliquées dans tous les transfert d’électrons (Cytochromes, peroxydases, catalases… ).

Pour fabriquer l’hème il faut 8 étapes enzymatiques. De ces 8 étapes enzymatiques découlent 8 maladies

génétiques qui correspondent à un déficit de l’une de ces étapes. C’est donc un ensemble de maladies qui sont

extrêmement rares qu’on nomme les porphyries.

Le fer :

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La réaction d’oxydation du fer (réaction de Fenton) est la réaction de fixation de l’O2 à l’Hb. Il faut

donc contrôler ces réactions d’oxydo-réduction car s’il y a un excès du potentiel oxydatif (stress

oxydatif) cela peut être dangereux pour les structures cellulaires, l’ADN (mutagène), les protéines et

les lipides. Cette réaction est donc impliquée dans de nombreuses pathologies (cancer,infection)

D- L’hémoglobine : affinité pour l’oxygène

L’Hb est capable de se replier plus ou moins vite et donc de fixer de façon synergique les molécules d’O2 : la

première est assez compliqué à fixer tandis que la dernière est très simple. Du coup si on réalise une courbe de

la saturation en O2 (SaO2) en fonction de la pression partiel en O2 (P02) on obtient une courbe sigmoïde. Le

point d’inflexion (la P50), qui est la pression en O2 pour laquelle 50% des molécules d’hème de l’Hb ont fixer

de l’O2, représente bien la façon dont l’Hb travail. On peut moduler cette P50 grâce au 2,3DPG. Si on

augmente la concentration de 2,3DPG, la

courbe se décale vers la droite c’est à

dire qu’à PO2 constante la SaO2 diminue.

Plus Sa02 diminue plus l’Hb va relarguer

de l’O2 dans les tissus. Si l’Hb garde

toute son O2, cela est très bon pour les

poumons qui captent beaucoup d’O2 mais

elle sera pas capable de la relarguer l’O2

au niveau des tissus.

Donc pour palier à l’hypoxie partielle avec l’augmentation de l’attitude on diminue l’affinité de l’O2 avec l’Hb

pour relarguer plus d’O2 dans les tissus et on fabrique plus de GR qui captent moins d’O2 mais vont être

capables d’en délivrer plus au niveau des tissus.

Il existe des mutations génétiques héréditaires (extrêmement rares) des molécules d’Hb qui augmente

l’affinité (on parle d’Hb hyper-affine) qui entraine des problèmes d’oxygénation des tissus.

Il existe aussi des Hb anormales, non fonctionnelles :

- la méthémoglobine qui est due à une intoxication aux nitrates : le Fe2+ de la molécule d’hème (qui s’oxyde

en se liant à une molécule d’O2) devient un Fe3+ et donc ne peut plus se lier à l’O2.

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- la carboxyhémoglobine qui est due à l’intoxication au CO : à la place de l’O2, une molécule de CO qui est

beaucoup plus affin pour l’hème. Cela empêche l’Hb de respirer et entraine donc une hypercapnie.

Ontogénèse des chaines de globines:

Il existe sur un chromosome 16

l’ensemble des chaines à l’origine des

chaines α et sur le chromosome 11

l’ensemble des gènes à l’origine des

chaines β. Ils sont organisés de 5’ en 3’ : en 5’ on trouve les gènes utilisés durant la

vie embryonnaire et en 3’ les gènes

utilisés durant la vie adulte.

Au début de la vie foetale , le bébé ‘’parasite’’ sa mère afin de pouvoir respirer. Pour cela Hb foetale

doit être beaucoup plus affine que l’Hb adulte pour permettre oxygénation tissulaire foetale.

E- Pathologies

Thalassémies :

La β-Thalassémie est très fréquente en Afrique sub-saharienne et aux Etats-Unis.

L’ α-thalassémie est quant à elle plus fréquente dans le pourtour méditerranéen. Elle se manifeste par

la perte de 1 à 4 chaines d’ α-globines (il y'a en tandem 2 chaines d’ α-globines sur chacun des

chromosomes). L’épidémie s’est par ailleurs étendue avec le phénomène d’immigration.

Drépanocytose: Maladie due à la mutation de la chaine β-Hb qui entraine une polymérisation de HbS. Les GR

ont donc une forme de ‘’faucille’’. On aura donc une hémolyse. Par ailleurs, cette HbS entraine une plus

grande adhérence aux vaisseaux ce qui entraine une obstruction des micro-vaisseaux.

Hémolyse : (vue de facon plus détaillée en ED)

Hémolyse physiologie : Un GR a une durée de vie de 120j. Durant cette vie, un GR traverse plusieurs fois la

barrière splénique pour transporter l’O2 (14 000 fois). Lors de ce passage, l’hématie doit être capable de se

faufiler entre les filaments de la membrane du capillaire splénique (test de déformabilité) . Il se peut que le GR

ne parvienne pas à travers la barrière splénique pour plusieurs raisons :

- Accumulation du Stress oxydant

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- Perte du contenu et activité enzymatique

- Déficit énergétique

- Altérations de la membrane érythrocytaire : perte de plasticité

Dans le cas ou le GR ne peut pas traverse cette membrane, il va donc subir une hémolyse. Elle est faite en

extra- vasculaire par la macrophages

majoritairement de la moelle osseuse et

minoritairement de la rate. Ces

macrophages vont phagocyter les hématies

sénescentes tout en recyclant le fer de

l’Hb. L’héme va donc être dégradée en

bilirubine par cascade enzymatique. Cette

bilirubine va être glucuro-conjuguée au

niveau du foie. Ainsi, elle va pouvoir être

excrétée par la bile dans les intestins sous

forme de stercobilinogène . Une partie de

cette stercobilinogène va être réabsorbée par la rein en urobiline.

Ictère (jaunisse): Cela est du à un excès de bilirubine ( Hyperbilirubinémie) dans les tissus sous cutanés, dans

les conjonctives. Il en existe 2 types :

- Ictères à bilirubine non conjuguée (ou libre) :

- → Soit du à une hyper-hémolyse (anémies hémolytiques → dégradation de trop d’hème )

- → Soit un à défaut de glucurono-conjugaison qui peut être bénin qu’on appelle maladie de Gilbert du à une

immaturité hépatique (déficit enzymatique) ou grave qui est du à déficit génétique en glucuronyl transférase

- Ictères à bilirubine conjuguée : Cholestase

Epidemiologiquement, il y a plus de problèmes de foie.

Beaucoup de processus peuvent conduire à un excès d’hémolyse.

On peut notamment parler des maladies génétiques surtout au niveau des protéines de la membrane de

l’érythrocyte. Sinon il exite aussi des mécanismes acquis qui sont héréditaires, ou encore des maladies

auto-immunes. Dans ce cas, les Auto-anticorps reconnaissent les antigènes de surface des GR. Ces

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anticorps vont lors du passage dans le filtre splénique appeler le macrophage (grâce aux fragments

d’immunoglobines qui reconnaissent l’hématie et la boquent) qui va venir phagocyter la cellule ciblée.

Ce processus aboutit à une Hémolyse IMMUNOLOGIQUE

IV) Le fer

A-Le métabolisme du fer

( Mon objectif n’est pas que vous reteniez des milliards de cascades enzymatiques mais retenir de façon

semi-quantitative les paramètres importants en physiologie et en pathologie)

Le corps est très fort pour le recycler. On a besoin d’alimentation équilibrée pour en manger

(viande rouge, légumes). Par exemple l’homme de cromagnon ne pouvait pas manger équilibré donc le corps

devait recycler fer.

Il n’existe aucun mécanisme physiologique dans le corps humain permettant d’excréter du fer.

C’est un problème car il existe des gens, dans des cas d’anomalies génétiques ou acquises, qui vont accumuler

du fer, et aucun système physiologique ne peut compenser.

Il existe également un problème dans les Pays en voie de développement où l’on a une carence en fer liée à

l’alimentation, et dans les pays très riches ou l’on prend trop de fer. On mange beaucoup de fer

mais on en absorbe même pas 10 pourcents. Ce fer qui est absorbé au niveau de l’intestin grêle va être tout de

suite pris en charge dans la circulation sanguine par une protéine : la transferrine.

Cependant, Il est hors de question d’avoir du fer qui se balade tout seul dans le sang car le il est un générateur

d’électrons libres, donc il y a un risque d’oxydation des vaisseaux. L’Excès de fer plasmatique labile (non lié)

est dangereux pour un certain nombre de tissus comme le tissu cardiaque. Cette tranferrine va ensuite être

captée par un grand nombre de cellules qui ont besoin d’utiliser de l’oxygène (muscles, GR). Il va y avoir un

stockage du fer qui va être orchestré par des macrophages tissulaires (macrophages de la moëlle osseuse, de la

rate, du foie,). Ce sont eux qui conservent l’essentiel du fer de l’organisme.

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B- L’Absorption Du Fer et Stockage

Au contraire s’il n’y a pas d’expression de ferroportine au niveau de la cellule, le fer est capté et stocké dans

l’entérocyte ou le macrophage. En cas de bonne alimentation, et d’un apport en fer normal, la ferroportine

s’exprime à la surface de la face latéro basale de l’entérocyte. Ainsi le fer ferreux peut gagner la

circulation sanguine dans laquelle il va être oxydé par l’héphaestine.

Il est directement pris en charge par la transferrine pour empêcher l’oxydation des tissus de l’organisme.

Si l’on a besoin d’une absorption on en fer importante au niveau des organes nécessiteux, la transferrine sera

saturée en fer.

Si l’on est dans une période calme, elle sera peu saturée.

En pratique quotidienne, on va doser le coefficient de saturation de la transferrine pour connaître la

quantité de fer présente dans l’organisme.

Les cellules ayant besoin de capter du fer, comme les érythroblastes de la moëlle osseuse qui doivent

fabriquer les chaînes de globines pour les associer à l’hème et fabriquer de l’hémoglobine, expriment

alors des récepteurs de la transferrine et des co-récepteurs qui s’assurent que le récepteur est bien présent

à la surface de la cellule en demande de fer.

Ces récepteurs, une fois qu’ils ont capté la transferrine, vont être endocytés dans des vésicules qui vont

par la suite internaliser le fer. Le fer libre sera ensuite stocké grâce à la ferritine dans

l’érythroblaste ou dans le macrophage pour pouvoir être utilisé ultérieurement.

C-Transport et utilisation du fer

La ferroportine est le principal mécanisme de

régulation de la quantité de fer circulant. A la

surface de l’entérocyte on a trois systèmes

différents qui vont permettre d’absorber du fer

ferreux (fe2+), du fer ferrique ( fe3+), ou encore

du fer héminique.

Pour lutter contre l’oxydation de l’entérocyte, il va

y avoir tout de suite une prise en charge de ce fer.

Le fer hémique va se débarrasser del’hème grâce à

l’action de l’hème oxygénase 1. C’est l’étape

d’initiation de dégradation de l’hème. On va alors

générer du Fe2+. La ferroportine est présente à la

surface de toutes les cellules qui contiennent du fer

(Entérocyte, Macrophages). Lorsque la

Ferroportine est ouverte on assiste à une sortie du

fer dans la circulation.

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La ferritine est une protéine constituée de 24 sous-unités, et possédant chaînes lourdes et chaînes légères.

Il faut savoir que cette protéine en bout de chaîne est capable de capter 4500 atomes de fer.

L’Excès de ferritine aboutit à un dépôt, assimilé à un tas de déchets. Il est alors compliqué de mobiliser le

fer entremêlé. Ce cas est surtout retrouvé lors de Surcharge pathologique en fer et concerne du fer pas souvent

mobilisé.

-D) Régulation du métabolisme du fer

Mais Comment sur le plan transcriptionnel assurer toutes les régulations physiologiques ? On va assister à des Régulations positive ou négative de l’expression des gènes, selon la quantité de fer dans la

cellule. En présence de fer, il va y avoir une activation de la traduction de certains gènes car on a mobilisé des

ribosomes sur ARNs messagers grâce à des protéines qu’on appelle IRP (iron regulatory protein).

Lors d’une carence en fer, il y a une répression de l’expression.

L’Hepcidine va intégrer tous les signaux régulateurs physiologiques

du métabolisme de fer et va également

Cet ensemble est synchronisé par un

Chef d’orchestre. C’est une cytokine

qui va passer dans la circulation

sanguine et qui va fermer la

ferroportine : l’ hepcidine. Elle va

réguler négativement la ferroportine.

Plus il y a d’hepcidine dans circulation

sanguine, moins la ferroportine sera

active et moins il y aura de circulation

et donc d’absorption de fer, qui restera

bloqué dans les macrophages.

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servir à sa coordination avec la synthèse des Globule rouge autrement appelée l’ErythopoÏèse.

Inversement, en cas d’inflammation on synthétise de l’Hepcidine. L’inflammation S’accompagne par ailleurs

d’une anémie. En effet le fer favorise le développement bactéries en ont besoin pour

se multiplier, etc.

Le Manque global de masse érythrocytaire perçu par l’organisme implique un Blocage de la synthèse de

l’hepcidine pour favoriser la fabrication des hématies.

Quand on donne de l’EPO (Érythropoïétine) on a une activation de la production de GR ce qui nécessite du

fer. L’Electropherone est une cytokine et une hormone, découverte il y a 4 ans, qui permet la régulation

du fer selon l’hypoxie. Elle établit un lien physiologique entre l’érythropoïèse et l’inhibition de la synthèse

de l’hepcidine.

En situation d’inflammation se présente l’anémie, qui est un mécanisme extrêmement multifactoriel. La

suppression de l’hepcidine liait le sepsis bactérien avec diminution de la mobilisation du fer. S’impose ainsi

un effet de carence martiale fonctionnelle qui se traduit par une diminution de la quantité d’hémoglobine dans

le sang, due à un manque de fer. S’accompagne églement un raccourcissement de la durée de vie des hématies.

-E) Hémachromatoses

La maladie des pays riches : surcharge en fer

On peut parler de maladies génétiques héréditaire, ou bien d’un défaut de synthèse de l’hepcidine qui est

une forme extrêmement sévère.

Il y a aussi une possibilité de gêne fonctionnelle de différentes protéines permettant à l’origine de conserver

le récepteur de la transferrine à la surface de la cellule, ce qui va avoir pour conséquence de maintenir une

circulation excessive du fer dans l’organisme.

Le fer est en boucle fermée dans l’organisme donc en cas de saignement chronique, nous perdons des

hématies et donc leur contenu en fer.

Exemples : ulcère de l’estomac, ulcère du colon, règles abondantes, fibrome au niveau de l’utérus, etc.)

V) Le métabolisme des Folates et de la Cobalamine A- Le Métabolisme et le transport des Folates

En cas de carence , hématies

deviennent de plus en plus petites car

les étapes de division ultime de

l’érythroblaste correspondent à un

processus d’hémoglobulinisation et

de concentration.

Au cours de la maturation

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entre le pro-érythroblaste et l’érthroblaste mature qu’on appelle érythroblaste oxyphile

on assiste à une condensation

du noyau car on a un besoin de transcrire de moins en moins

de gènes, et un important changement de couleur du cytoplasme. Cette acidification correspond au fait que le

cytoplasme s’enrichit en molécules d’hémoglobine. Chacune des mitoses (normalement 5) entre le pro érythroblaste et

l’érythrocyte oxyphile a eu lieu sans qu’il y ait eu un doublement préalable de la taille du cytoplasme. On assiste alors

au fur et à mesure à une concentration de l’hémoglobine pour arriver à ce qui deviendra un jour un réticulocyte,

puis une hématie. Le déclencheur de ces mitoses et de la réduction des cellules est principalement la concentration en

fer. Donc en cas de carence en fer, l’érythroblaste en cours de maturation continuera les divisions cellulaires, donnant

ainsi lieu à des hématies trop petites. On parle alors d’anémie avec microcytose.

Il existe également des anémies macroctaires : en regardant les cellules de la moëlle osseuse, nous trouvons

des mégaloblastes. Ces anémies mégaloblastiques ne se résolvent pas par l’apport de vitamines. D’après le

schéma, l’acidification est fonctionnelle : pas de problème au niveau de la synthèse des chaînes de globines.

Cependant, le noyau ne se condense pas assez. Les cellules deviennent alors trop grandes.

Ces érythroblastes ne se divisent pas assez. Pour réaliser des divisions cellulaires, nous avons besoin de

répliquer notre ADN, ce qui nécéssite fabrication des bases puriques, donc besoin de folates : vitamines b9

(fuit légumes). Cette vitamine est très thermolabile ( pas assez de B9 si on cuit toute notre nourriture).

La vitamine B9 sert également à la synthèse de la méthionine.

On en mange sous la forme de polyglutamates,

qui ne sont pas hydrosolubles. Pour qu’ils puissent pénétrer l’entérocyte, il faut d’abord qu’ils soient solubles.

Pour cela il faut hydroliser la partie polyglutamate. Pour ressortir, il va falloir les rendre de nouveau

liposolubles pour traverser la membrane. Puis ils seront captés par la cellule par des récepteurs les RFC.

L’acide folique doit subir deux réactions de réduction par la dihydrofolate réductase. Ils seront alors encore

réduits pour obtenir un Tétrahydrofolate. Celui-ci va pourvoir générer des purines et des pyrimidines et

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est couplé à un autre site, le site de re-méthylation de la méthionine.

Ce dernier est très important car fabrique du S-adénosyl-méthionine qui est le donneur de groupement

méthyl pour toutes les réactions de méthylation. En pratique quotidienne, on utilise médicaments pour bloquer

des étapes du métabolisme des folates soit directement dans les cellules, soit dans des virus.pour bloquer la

réplication de l’ADN des cellules cibles, qui deviennent alors incapables de se multiplier.

Exemple : polyarthrite rhumatoïde causée par prolifération de lymphocytes activés on fournir médicaments

inhibiteurs du métabolisme des folates. Ce médicaments devient donc un immuno-suppresseurs. On peut

citer notamment le méthrotexate (première molécule de chimiothérapie découverte).

Ganciclovir : bloque réplication du cytomégalovirus, virus pouvant être mortel pour des personnes

immuno déprimées.

B) Le métabolisme de la Vitamine B12

Cette vitamine se nomme la cobalamine. Elle sert de cofacteur très important dans le métabolisme des folates

et dans le cycle de la méthionine. Elle est le cofacteur plus précisément de deux enzymes :

- La méthionine synthase

- Une enzyme impliquée dans le cycle de crebs et importante pour la synthèse de la gaine de myéline.

Sa source est principalement d’origine animale.

La Carence en folates entraîne un défaut de la synthèse d’ADN qui va affecter tous les tissus à

renouvellement rapide du corps. Le premier touché sera le système érythropoÏétique.

Carence en vitamine B12 : même effet et un deuxième lié au blocage de la L-methylmalonyl–coenzyme

A mutase : cycle de Krebs.

Exemples de signes cliniques en cas de carence en vtamine B12 :

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On peut notamment parler du cas de by pass gastrique, ou encore de non

l’incapacité par les entérocytes d’exprimer le récepteur à la cobalamine.

Ici est représenté le cycle des folates en tétrahydrofolates à condition que l’on ait pas bloqué cette entrée dans

le cycle avec un médicament antifolique (méthrotexate). Ce cycle est lié à la méthylation de la méthionine.

Parallèlement la vitamine B12 sert à une autre étape : Co facteur de la Méthyl malonyl CoA mutase, qui non

fonctionnelle induit des troubles de fabrication de la gaine de myéline (neurones du cordon postérieur de la

moëlle épinière notamment), qui pourrait être à l’origine de troubles neuro-anémiques.

(PS : cette partie sera détaillée en sémiologie)

La vitamine B12 : végétarien tout va bien mais végétalien problème car elle se trouve principalement dans le poisson

la viande et les œufs.

Folates (vitamine B9) : Foie, légumes (soucis avec boîtes de conserve)

Chiffres à retenir

3 ans de réserve de vitamine B12

3 mois de réserve de vitamine B9

La cobalamine va se fixer à un facteur

intrinsèque fabriqué par les cellules

pariétales (qui fabriquent le facteur

intrinsèque) de l’estomac. Il y a très

peu de systèmes permettant d’absorber

facilement la vitamine B12

contrairement à l’absorption passive de

la vitamimne B9.

En cas de destruction du facteur

intrinsèque, on a une impossibilité

d’absorption de la cobalamine.