La myopathie facio-scapulo-humérale (FSH) est une AvanCées ... · World Muscle Society (WMS) organise chaque année un congrès de référence sur les maladies neuromusculaires

Juin 2019

gt dystrophie musculaire facio-scapulo-humeacuterale

gt maladie de Landouzy-Dejerine gt facio-scapulo-humeral muscular

dystrophy (FSHD)

La myopathie facio-scapulo-humeacuterale (FSH) est une

maladie rare drsquoorigine geacuteneacutetique Les premiers symptocircmes

(diminution de volume asymeacutetrie et faiblesse des muscles

du visage et des membres supeacuterieurs) apparaissent agrave

lrsquoadolescence ou agrave lrsquoacircge adulte Lrsquoatteinte musculaire est

extrecircmement variable drsquoune personne agrave lrsquoautre Son

eacutevolution est lente dans la plupart des cas avec des

peacuteriodes de stabilisation de dureacutees variables

Ce document publieacute agrave lrsquooccasion de lrsquoAssembleacutee Geacuteneacuterale

de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon 2019 preacutesente les actualiteacutes de la

recherche dans la myopathie facio-scapulo-humeacuterale

colloques internationaux eacutetudes ou essais cliniques en

cours publications scientifiques et meacutedicales

Il est teacuteleacutechargeable sur le site internet de lAFM-Teacuteleacutethon

ougrave se trouvent aussi drsquoautres informations concernant les

domaines scientifiques meacutedicaux psychologiques sociaux

ou techniques dans la myopathie facio-scapulo-humeacuterale

WEB wwwafm-telethonfr gt Concerneacute par la maladie gt Myopathie facio-scapulo-humeacuterale

AvanCeacutees

dans la myopathie

facio-scapulo-

humeacuterale

Avanceacutees dans la myopathie facio-scapulo-humeacuterale

2 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Juin 2019

Savoir amp Comprendre

Sommaire Des eacutevegravenements meacutedico-scientifiques 4

Congregraves Myology 2019 4 Journeacutees de la Socieacuteteacute franccedilaise de myologie 4 Congregraves international de la World Muscle Society 4 Congregraves de la FSH Society 4 Journeacutee Filnemus laquo Un diagnostic pour chacun raquo 4

Un Observatoire national 5 Des registres agrave lrsquoeacutetranger 6 Des eacutetudes observationnelles 6 Des essais cliniques 8

Des antioxydants 8 LrsquoACE-083 9 Arrecirct du deacuteveloppement de lrsquoATYR1940 10 Le monohydrate de creacuteatine 11 La testosteacuterone et lrsquohormone de croissance 11 Lrsquoentrainement physique reacutegulier 11 Le losmapimod 12

Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques 13 De nouvelles connaissances sur la proteacuteine DUX4 13

Une structure et un rocircle mieux connus 13 DUX4 perturbe la genegravese des cellules musculaires 13 Une preacutesence degraves le stade fœtal 14

De nouveaux modegraveles animaux 14 Une meilleure compreacutehension des meacutecanismes geacuteneacutetiques impliqueacutes 15

La FSH2 (un peu) mieux connue 15 Un lien geacutenotypepheacutenotype partiel 15 Le gegravene SMCHD1 livre quelques secrets 15 Le nombre de reacutepeacutetitions en question 16

Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude 16 Pieacuteger la proteacuteine DUX4 16 Des composeacutes diminuent lrsquoexpression de DUX4 17 Les patients sont precircts 17

Reacutedaction Myoinfo Deacutepartement dinformation sur les maladies neuromusculaires de lAFM-Teacuteleacutethon Eacutevry Validation Dr Julie Dumonceaux University College London Londres




La myopathie facio-scapulo-humeacuterale (FSH) est une maladie musculaire qui fait partie des maladies dites laquo rares raquo Elle touche 5 agrave 7 personnes sur 100 000 les femmes comme les hommes La FSH de type 1 (FSH1) concerne la grande majoriteacute des personnes atteintes de FSH (95 des FSH) Elle est due agrave une diminution du nombre de reacutepeacutetitions D4Z4 (compris entre 1 et 10) sur le chromosome 4 une modification de lorganisation de la chromatine qui est moins compacte dans cette reacutegion (les scientifiques parlent de laquo relaxation de la chromatine raquo) et une diminution de la meacutethylation (hypomeacutethylation) de lrsquoADN La FSH de type 2 (FSH2) touche 5 des personnes atteintes de FSH Ces personnes ne preacutesentent pas de diminution du nombre de reacutepeacutetitions D4Z4 sur le chromosome 4 mais preacutesentent elles aussi une relaxation de la chromatine et une hypomeacutethylation de lrsquoADN dans cette reacutegion du chromosome 4 Cette relaxation de la chromatine est associeacutee chez 85 des patients FSH2 agrave des anomalies dans le gegravene SMCHD1 sur le chromosome 18 et chez un petit nombre de patients atteints de FSH2 sans anomalie du gegravene SMCHD1 agrave des anomalies dans le gegravene DNMT3B sur le chromosome 20 Dans les reacutepeacutetitions D4Z4 il existe un gegravene le gegravene DUX4 qui code le facteur de transcription DUX4 Normalement le gegravene DUX4 est reacuteprimeacute il est inactif chez lrsquoadulte sauf dans les testicules Dans la FSH1 comme dans la FSH2 le gegravene DUX4 est anormalement exprimeacute dans le muscle des personnes atteintes de la maladie Lrsquoexpression de DUX4 nrsquoest pas toujours correacuteleacutee agrave la seacuteveacuteriteacute de la maladie Cette expression laquo inhabituelle raquo de DUX4 a mecircme eacuteteacute retrouveacutee chez certaines personnes non atteintes de FSH Ces constats ont ameneacute les chercheurs agrave conclure que DUX4 serait neacutecessaire mais pas suffisant pour induire une FSH

Une maladie est dite rare quand elle touche moins dune personne sur 2 000 Les maladies rares font lobjet dune politique de santeacute publique commune dans les domaines de la recherche de linformation et de la prise en charge

La chromatine est une substance contenue dans le noyau des cellules Elle est constitueacutee agrave la fois dADN (mateacuteriel geacuteneacutetique de la cellule) et de proteacuteines qui organisent et protegravegent cet ADN Lorsque la cellule se divise la chromatine se condense en petits bacirctonnets les chromosomes

Lexpression drsquoun gegravene correspond agrave la quantiteacute de proteacuteine fabriqueacutee agrave partir de ce gegravene Un gegravene fortement exprimeacute conduit agrave la production de grosse quantiteacute de proteacuteine un gegravene faiblement exprimeacute agrave la production de petite quantiteacute de proteacuteine

FSH1 - Nombre de reacutepeacutetitions D4Z4 reacuteduit - Faible meacutethylation de la reacutegion D4Z4

FSH2 - Nombre de reacutepeacutetitions D4Z4 normal - Faible meacutethylation de la reacutegion D4Z4

Mutations du gegravene SMCHD1

Relaxation de la chromatine

Expression de DUX4

Expression de nombreux gegravenes (PITX1hellip)

Manifestations cliniques de la FSH

Modification de lrsquoexpression de

nombreux gegravenes FAT1

Autres gegravenes

Mutations du gegravene DNMT3B




Des eacutevegravenements meacutedico-scientifiques Congregraves M yology 2019 Organiseacute par lrsquoAFM-Teacuteleacutethon Myology 2019 a reacuteuni 800 experts du monde entier du 25 au 28 mars agrave Bordeaux Une session deacutedieacutee agrave la myopathie facio-scapulo-humeacuterale a permis de faire le point sur les derniegraveres avanceacutees de la recherche Par ailleurs une communication a eacuteteacute consacreacutee au deacuteveloppement en cours drsquoune theacuterapie innovante des laquo leurres raquo pour pieacuteger la proteacuteine DUX4 dans les cellules musculaires ougrave elle est preacutesente Une dizaine de posters preacutesenteacutes agrave Myology 2019 avaient eacutegalement pour thegraveme la FSH

Journeacutees de la Socieacuteteacute franccedilaise de myologie Pregraves de 300 meacutedecins et chercheurs europeacuteens ont participeacute cette anneacutee aux Journeacutees annuelles de la Socieacuteteacute franccedilaise de myologie (SFM) du 21 au 23 novembre 2018 agrave Brest Une communication a passeacute en revue lrsquohistoire de la FSH depuis sa premiegravere description en 1885 jusqursquoagrave nos jours ougrave srsquoacceacutelegraverent la progression des connaissances Une autre intervention a abordeacute les maladies associeacutes aux mutations du gegravene SMCHD1 FSH de type 2 et syndrome de microphtalmie et drsquoarhinie de Bosma La prochaine eacutedition aura lieu en novembre 2019 agrave Marseille

Congregraves international de la W orld M uscle Society La World Muscle Society (WMS) organise chaque anneacutee un congregraves de reacutefeacuterence sur les maladies neuromusculaires Sa 23egraveme eacutedition a eu lieu du 2 au 6 octobre 2018 agrave Mendoza (Argentine) La myopathie facio-scapulo-humeacuterale eacutetait le thegraveme de deux communications lrsquoune portant sur les meacutecanismes potentiels de la maladie et lrsquoautre sur les perspectives de traitement eacutemergentes Plusieurs posters eacutetaient eacutegalement consacreacutes agrave la FSH dont un sur des reacutesultats des diffeacuterents essais cliniques de lrsquoACE-083 La prochaine eacutedition aura lieu en octobre 2019 agrave Copenhague (Danemark)

Congregraves de la FSH Society Soutenu par lrsquoAFM-Teacuteleacutethon le 26e congregraves annuel de la FSH Society srsquoest deacuterouleacute les 19 et 20 juin 2019 agrave Marseille Cette rencontre internationale deacutedieacutee agrave la recherche a rassembleacute meacutedecins chercheurs repreacutesentants de patients et autoriteacutes de santeacute pour eacutechanger sur les derniegraveres avanceacutees dans la FSH Les communications ont porteacute sur la recherche tant fondamentale (eacutepigeacuteneacutetique meacutecanismes moleacuteculaires modegraveles animaux hellip) que clinique (diagnostic geacuteneacutetique imagerie histoire naturelle bases de donneacutees interventions theacuterapeutiqueshellip)

Journeacutee Filnemus laquo Un diagnostic pour chacun raquo Fruit drsquoune collaboration entre lrsquoAFM-Teacuteleacutethon et la filiegravere des maladies rares neuromusculaires Filnemus le plan laquo Un diagnostic pour chacun raquo a eacuteteacute lanceacute en 2017 pour lutter contre lrsquoerrance diagnostique des patients et favoriser lrsquoaccegraves agrave un diagnostic preacutecis de leur maladie laquo Un diagnostic pour chacun raquo srsquoinscrit dans le cadre du 3egraveme Plan national maladies rares qui fait de de lrsquoaccegraves au diagnostic pour toutes les maladies

La Filiegravere de santeacute maladies rares neuromusculaires

FILNEMUS anime coordonne et favorise les eacutechanges entre les

acteurs participant au diagnostic agrave la prise en charge et agrave la

recherche dans les maladies neuromusculaires (centres de

reacutefeacuterences et centres de compeacutetences laboratoires de

diagnostic eacutequipes de recherche associations de personnes

concerneacuteeshellip) Elle a eacuteteacute creacuteeacutee en feacutevrier 2014 dans le cadre du

deuxiegraveme Plan National Maladies Rares 2011-2014

WEB wwwfilnemusfr Organisation des soins et

maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-

Teacuteleacutethon




rares un enjeu majeur Il srsquoappuie aussi sur le plan laquo Meacutedecine France geacutenomique 2025 raquo qui finance le deacuteploiement en France des plateformes de seacutequenccedilage agrave haut deacutebit (NGS) Le 5 novembre 2018 la journeacutee Filnemus laquo Un diagnostic pour chacun raquo a eacuteteacute lrsquooccasion de faire un eacutetat des lieux des outils et moyens existant ou en cours de construction pour lrsquoaccegraves au diagnostic dans les maladies neuromusculaires outils de repeacuterages et drsquoaccompagnement des personnes en attente de diagnostic au sein de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon banques de donneacutees meacutedicales et listes consensuelles de gegravenes pour le deacutepistage geacuteneacutetique des maladies neuromusculaire circuit drsquoaccegraves au diagnostichellip WEB wwwfilnemusfrmenu-filiereevenementsles-journees-thematiques-de-filnemusreunion-filnemus-un-diagnostic-pour-chacun WEB wwwafm-telethonfractualitesstrategie-nationale-diagnostic-genetique-maladies-neuromusculaires-127176

Un Observatoire national Le deacuteveloppement drsquoune base de donneacutees de patients permet drsquoeffectuer un recensement des personnes atteintes dune mecircme maladie de preacuteciser lrsquohistoire naturelle de celle-ci deacutetablir des correacutelations geacutenotypepheacutenotype et de faciliter le recrutement dans les essais cliniques

Un Observatoire national franccedilais des personnes atteintes de dystrophie musculaire facio-scapulo-humeacuterale (FSH) a eacuteteacute creacuteeacute en juin 2013 Soutenu financiegraverement par lAFM-Teacuteleacutethon cette base de donneacutees a pour objectif de rassembler des informations geacuteneacutetiques et cliniques dun maximum de personnes atteintes de FSH afin drsquoameacuteliorer les connaissances sur la maladie mais aussi drsquoacceacuteleacuterer la mise au point de meacutedicaments Dans un article publieacute en deacutecembre 2018 des chercheurs marseillais et niccedilois soutenus par lrsquoAFM-Teacuteleacutethon ont deacutecrit cet Observatoire qui prend en compte aussi bien les contributions des meacutedecins que celles des patients (auto-questionnaire) Un controcircle qualiteacute est exerceacute par un curateur Lrsquoaccegraves aux donneacutees pour leur exploitation scientifique est soumis agrave lrsquoautorisation du comiteacute de pilotage de lrsquoObservatoire composeacute de meacutedecins experts et de repreacutesentants des patients

En deacutecembre 2018 lrsquoObservatoire contenait les donneacutees de 638 patients soit 21 de lrsquoensemble des personnes atteintes de FSH en France La grande majoriteacute (95) des patients inclus ont une FSH de type 1 (FSH1) The French National Registry of patients with Facioscapulohumeral muscular dystrophy Guien C Blandin G Lahaut P et al Orphanet J Rare Dis 2018 (Deacutecembre)

Lrsquoobservatoire national franccedilais des patients atteints de DMFSH Collecter les donneacutees eacutepideacutemiologiques dans la FSH1 et la FSH2

faciliter le recrutement de patients dans les essais cliniques et deacutevelopper des recommandations sur la prise en charge de la maladie

(soutenue par lrsquoAFM-Teacuteleacutethon)

Statut Pays Date de creacuteation

Recrutement en cours France Juin 2013

En deacutecembre 2018 728 patients ont eacuteteacute inclus

WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-facio-scapulo-humerale-observatoire-national-1367

Les eacutetudes de correacutelations geacutenotypepheacutenotype recherchent lexistence de liens entre les caracteacuteristiques geacuteneacutetiques le geacutenotype et les caracteacuteristiques sexprimant de faccedilon apparente le pheacutenotype (taille couleur et forme des yeux couleur des cheveux manifestation dune maladie) On peut ainsi identifier une relation plus ou moins eacutetroite entre la preacutesence dune anomalie geacuteneacutetique et les manifestations dune maladie geacuteneacutetique

Ce que les meacutedecins appellent lhistoire naturelle dune maladie est la description des diffeacuterentes manifestations dune maladie et de leur eacutevolution au cours du temps en labsence de traitement




Des registres agrave lrsquoeacutetranger Le Royaume-Uni et les Eacutetats-Unis ont eacutegalement deacuteveloppeacutes des registres nationaux sur la FSH

Registre national britannique des patients atteints de FSH Collecter des donneacutees cliniques et eacutevolutives (questionnaire annuel) dans la

FSH favoriser le recrutement de patients pour les essais cliniques et lrsquoeacutelaboration de recommandations sur la prise en charge de la maladie

(Promoteur Muscular Dystrophy UK)


Recrutement en cours Royaume-Uni Mai 2013

En mai 2019 943 patients ont eacuteteacute inclus

WEB httpswwwfshd-registryorguk

Registre national ameacutericain des patients atteints de FSH ou de dystrophie myotonique

Collecter des donneacutees cliniques et leur eacutevolution (questionnaire chaque anneacutee) dans la FSH et la dystrophie myotonique faciliter la recherche et

mettre en relation les patients et les chercheurs (Promoteur University of Rochester)


Recrutement en cours Eacutetats-Unis Septembre 2000

Objectif inclure 3000 patients drsquoici juin 2023

WEB httpswwwurmcrochestereduneurologynational-registryaspx

Des eacutetudes observationnelles Les eacutetudes observationnelles permettent de mieux connaitre une maladie drsquoidentifier de meilleurs outils diagnostiques ou de suivi de suivre lrsquoeffet drsquoun traitement agrave plus ou moins long terme

Eacutetude de lrsquohistoire naturelle chez les enfants atteints de FSH (iFocus) Deacutecrire lrsquohistoire naturelle et eacutetudier toutes les manifestations cliniques

[NCT02625662] (Promoteur University Medical Center Nijmegen)

Statut Nombre de participants

(acircge)

Pays Dureacutee du suivi

Deacutebut - Fin

Recrutement termineacute essai

en cours

30 (moins de 17

ans)

Pays-Bas 2 ans Novembre 2015 ndash

Septembre 2019




Eacutetude de lrsquoinflammation musculaire et de lrsquoinfiltration graisseuse Eacutetude les liens entre lrsquoinflammation musculaire et lrsquoinfiltration graisseuse

dans la FSH [NCT02541292] (Promoteur Rigshospitalet)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

10 (plus de 18

ans)

Danemark 1 visite Feacutevrier 2016 ndash Novembre

2018

Eacutetude des biomarqueurs de la FSH en imagerie Identifier et eacutetudier les changements musculaires agrave lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) et agrave la spectroscopie chez les personnes atteintes de FSH

[NCT01671865] (Promoteur Kennedy Krieger Institute)


(acircge)


Deacutebut - Fin

Recrutement en cours

75 (12 ans et

plus)

Eacutetats-Unis 21 mois Mars 2012 ndash Juin 2020

Pour faciliter et fiabiliser lrsquoeacutevaluation de nouveaux meacutedicaments au cours drsquoessais cliniques il est indispensable de disposer drsquooutils de mesure fiables Une eacutetude en cours srsquoattache agrave valider deux de ces outils une eacutechelle drsquoeacutevaluation fonctionnelle speacutecifique agrave la FSH (FSHD-COM) et un examen musculaire non invasif (myographie drsquoimpeacutedance eacutelectrique)

Preacuteparation aux essais cliniques pour reacutesoudre les obstacles au deacuteveloppement de meacutedicaments dans la FSHD

Deacutevelopper et eacutevaluer deux nouveaux critegraveres de mesures drsquoefficaciteacute et optimiser les critegraveres drsquoeacuteligibiliteacute aux essais cliniques des personnes atteintes

de FSH [NCT03458832] (Promoteur University of Kansas Medical Center)


(acircge)


Deacutebut - Fin


150 (18 agrave 75 ans)

Eacutetats-Unis 18 mois Mars 2018 ndash Mars 2022

Cette eacutetude est meneacutee par les 8 centres experts ameacutericains qui constituent le Reacuteseau de recherche sur les essais cliniques dans la myopathie facio-scapulo-humeacuterale (FSHD Clinical Trial Research Network) Trois centres experts europeacuteens dont le CHU de Nice (Sabrina Sacconi) ont rejoint ce reacuteseau en mai 2019 et participeront agrave lrsquoavenir agrave ses programmes de recherche

Un marqueur biologique aussi appeleacute biomarqueur est une caracteacuteristique mesurable qui indique un processus biologique normal ou pathologique Lidentification de nouveaux marqueurs biologiques dune maladie est tregraves importante pour surveiller leacutevolution dune maladie et lefficaciteacute de nouveaux traitements que ces marqueurs soient physiologiques (modification de la pression sanguine du rythme cardiaquehellip) ou moleacuteculaires (modification de lexpression dune proteacuteinehellip)




Des essais cliniques Les essais cliniques consistent agrave eacutevaluer les effets drsquoun traitement potentiel dans une maladie (un candidat-meacutedicament un dispositif meacutedicalhellip) dans le but de srsquoassurer qursquoil est bien toleacutereacute et efficace dans cette maladie

Des antioxydants Une eacutequipe du CHU de Montpellier a meneacute par le passeacute une analyse de la fonction des mitochondries et du stress oxydatif dans le sang et des biopsies musculaires de personnes atteintes de myopathie facio-scapulo-humeacuterale et de personnes controcircles Publieacutes en juillet 2012 ses reacutesultats montraient en cas de FSH une augmentation du stress oxydatif ainsi qursquoune relation entre ce stress oxydatif et la faiblesse musculaire du quadriceps (endurance et contraction volontaire maximale) Functional muscle impairment in facioscapulohumeral muscular dystrophy is correlated with oxidative stress and mitochondrial dysfunction Turki A Hayot M Carnac G et al Free Radic Biol Med 2012 (Septembre)

La mecircme eacutequipe a conduit un premier essai clinique pour eacutevaluer les effets drsquoune association drsquoantioxydants (vitamine C vitamine E zinc et seacuteleacutenium) contre placebo chez 53 personnes atteintes de FSH Les reacutesultats de cet essai parus en septembre 2014 montrent apregraves quatre mois de traitement une reacuteduction du stress oxydatif mais aussi une ameacutelioration de lrsquoendurance et de la force de contraction volontaire maximale du quadriceps dans le groupe de patients sous antioxydants compareacute agrave celui des patients sous placebo En revanche aucune diffeacuterence statistiquement significative nrsquoa eacuteteacute observeacutee entre les deux groupes pour la distance de marche parcourue en 2 minutes Effects of vitamin C vitamin E zinc gluconate and selenomethionine supplementation on muscle function and oxidative stress biomarkers in patients with facioscapulohumeral dystrophy a double-blind randomized controlled clinical trial Passerieux E Hayot M Jaussent A et al Free Radic Biol Med 2014 (Septembre)

Ces reacutesultats restaient agrave confirmer dans la dureacutee et sur un plus grand nombre de patients Crsquoest lrsquoobjectif drsquoun deuxiegraveme essai clinique en ouvert meneacute par lrsquoeacutequipe montpellieacuteraine aupregraves de 151 personnes atteintes de FSH Les critegraveres drsquoeacutevaluation de lrsquoeffet des antioxydants sont la contraction maximale volontaire du quadriceps la qualiteacute de vie les activiteacutes physiques quotidiennes et les marqueurs du stress oxydatif

Soins de routine dans la FSHD Suppleacutementation en antioxydants (en fonction des reacutesultats du bilan

sanguin) des patients atteints de FSHD qui consultent au CHU de Montpellier [NCT02622438] (Promoteur CHU de Montpellier)


(acircge)


Deacutebut - Fin

Essai termineacute donneacutees en

cours drsquoanalyse

151 (plus de 7

ans)

France 3 ans Avril 2015 ndash Mars 2020

Un essai en ouvert est un essai theacuterapeutique dans lequel les

meacutedecins et les participants ont connaissance du traitement agrave

lessai




LrsquoACE-083 Deacuteveloppeacute par le laboratoire Acceleron lrsquoACE-083 se lie agrave la myostatine et agrave lrsquoactivine deux inhibiteurs naturels de la croissance musculaire Drsquoapregraves Acceleron lrsquoACE-083 a eacuteteacute conccedilu de faccedilon agrave promouvoir la croissance musculaire des muscles dans lesquels cette moleacutecule aura eacuteteacute injecteacutee Ainsi il pourrait augmenter le volume et potentiellement la force musculaire dans des maladies ougrave la perte musculaire est restreinte agrave un groupe de muscles speacutecifiques comme dans la FSH Apregraves avoir deacutelivreacute en mai 2018 la deacutesignation laquo fast track raquo agrave lrsquoACE-083 dans la FSH les autoriteacutes de santeacute ameacutericaines (FDA) lui ont octroyeacute la deacutesignation de meacutedicament orphelin en juillet 2018 dans cette mecircme maladie afin de faciliter les diffeacuterentes eacutetapes de son deacuteveloppement Communiqueacute de presse drsquoAcceleron du 12 juillet 2018 laquo Acceleron Receives FDA Orphan Drug Designation for ACE-083 in Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy raquo

Un essai de phase I a eacuteteacute meneacute chez 58 femmes en bonne santeacute dont 42 ont reccedilu de lrsquoACE-083 agrave la dose de 50 agrave 200mg et 16 un placebo Parus en juin 2018 ses reacutesultats montrent que lrsquoACE-083 est bien toleacutereacute et augmente le volume musculaire de faccedilon proportionnelle agrave la dose injecteacutee sans changement significatif cependant de la force musculaire Locally acting ACE-083 increases muscle volume in healthy volunteers Glasser CE Gartner MR Wilson D et al Muscle Nerve 2018 (Juin)

Un essai de phase II de lrsquoACE-083 dans la FSH est en cours aux Eacutetats-Unis au Canada et en Espagne chez 92 personnes atteintes de FSH Il comporte deux parties - la premiegravere drsquoune dureacutee de 3 mois pour eacutevaluer la toleacuterance et trouver la dose optimale du produit chez 36 personnes - la deuxiegraveme pour tester contre placebo chez 56 personnes pendant 6 mois lrsquoefficaciteacute de la dose seacutelectionneacutee Les participants reccediloivent le traitement toutes les 3 semaines en injection soit dans un muscle de la jambe (tibial anteacuterieur) soit dans un muscle du bras (biceps brachial) Des reacutesultats preacuteliminaires de la premiegravere partie de cet essai ont eacuteteacute preacutesenteacutes lors du 70egraveme congregraves de lrsquoAcadeacutemie ameacutericaine de neurologie (AAN) en avril 2018 puis de faccedilon plus complegravete (donneacutees pour les 36 participants) lors des congregraves de la World Muscle Society (WMS) en octobre 2018 et de la Muscular dystrophy association en avril 2019 Ces reacutesultats montrent que les injections drsquoACE-083 semblent avoir eacuteteacute bien toleacutereacutees Le volume des muscles traiteacutes aurait augmenteacute de faccedilon proportionnelle agrave la dose injecteacutee (augmentation supeacuterieure agrave 15 aux doses de 200 agrave 240 mg par muscle) Par ailleurs le taux de graisse (agrave lrsquoIRM) aurait diminueacute dans les muscles tibiaux anteacuterieurs que lrsquoon sait atteint de faccedilon plus tardive et qui par conseacutequent contiendraient davantage de myostatine que les biceps brachiaux (geacuteneacuteralement atteints de faccedilon plus preacutecoce) Dose escalation results from a phase 2 study of ace-083 a local muscle therapeutic in patients with facioscapulohumeral muscular dystrophy (fshd) Statland J Bravver E KaramC et al Preacutesentation lors de la MDA Clinical amp Scientific conference 2019 (Avril)

Un meacutedicament orphelin est un meacutedicament deacuteveloppeacute pour le traitement drsquoune maladie dite orpheline crsquoest-agrave-dire une maladie rare Cette deacutesignation srsquoapplique agrave des candidats-meacutedicaments (qui nrsquoont pas encore fait leur preuve drsquoefficaciteacute) dans le but drsquoinciter les entreprises pharmaceutiques agrave deacutevelopper et agrave commercialiser des meacutedicaments agrave destination des patients atteints de maladies rares et laisseacutees pour compte gracircce agrave des mesures eacuteconomiques et meacutethodologiques facilitant les diffeacuterentes eacutetapes du deacuteveloppement drsquoun meacutedicament WEB wwweurordisorgfr gt Meacutedicaments orphelins

Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des effets secondaires ) Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon




Ces donneacutees encourageantes ont conduit au lancement de la deuxiegraveme partie de lrsquoessai qui eacutevalue lrsquoACE-083 contre placebo Agrave noter qursquoun essai clinique de ce mecircme candidat-meacutedicament a eacutegalement deacutebuteacute dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth

Essai de phase II Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et le devenir dans lrsquoorganisme

(pharmacocineacutetique) de lrsquoACE-083 dans la FSH [NCT02927080] (Promoteur Acceleron Pharma)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

92 (plus de 18

ans)

Eacutetats-Unis Canada Espagne

141 jours Novembre 2016 ndash Mai

2020

Agrave lrsquoissue de leur participation agrave lrsquoessai clinique de phase II les participants se voient proposer depuis mai 2019 une phase drsquoextension en ouvert dont lrsquoobjectif est drsquoeacutevaluer les effets agrave long terme de lrsquoACE-083 en injection bilateacuterale (dans les deux tibiaux anteacuterieurs ou les deux biceps brachiaux) toutes les 4 ou toutes les 8 semaines

Essai de phase II Eacutetude drsquoextension pour eacutevaluer les effets agrave long terme de lrsquoACE-083

dans la FSH et la CMT type 1 ou X [NCT03943290] (Promoteur Acceleron Pharma)


(acircge)


Deacutebut - Fin


150 (plus de 18

ans)


26 agrave 33 mois Mai 2019 ndash Aoucirct 2022

Arrecirct du deacuteveloppement de lrsquoATYR1940 Deacuteveloppeacute par le laboratoire ameacutericain aTyr Pharma lrsquoATYR1940 (Reacutesolarisreg) est un modulateur du systegraveme immunitaire Il srsquoagit drsquoune nouvelle classe de moleacutecule qui permettrait de restaurer la fonction normale des muscles Il a fait lrsquoobjet de plusieurs essais cliniques dans la FSH tous termineacutes Comme annonceacute dans son bilan financier 2017 aTyr Pharma ne poursuit pas le deacuteveloppement clinique de ce candidat-meacutedicament en lrsquoabsence de partenaire strateacutegique Le bilan 2018 du laboratoire ne mentionne drsquoailleurs pas lrsquoATYR1940 dans ses candidats meacutedicaments en deacuteveloppement Son site Internet ne signale pas non plus lrsquoATYR1940 dans ses programmes drsquoessais cliniques recentreacutes sur un autre produit en deacuteveloppement pour des maladies pulmonaires (ATYR1923) Annual report for the fiscal year ended December 31 2017 - United States securities and exchange commission aTyr Pharma Annual report for the fiscal year ended December 31 2018 - United States securities and exchange commission aTyr Pharma

Au cours dun essai clinique de phase II un meacutedicament dont il

a eacuteteacute montreacute au preacutealable quil eacutetait bien toleacutereacute (au cours dun

essai de phase I) est administreacute agrave un groupe de malades dans le

but de deacuteterminer lefficaciteacute theacuterapeutique les doses

optimales et la seacutecuriteacute du traitement (Quel est le mode

drsquoadministration et la dose maximale toleacutereacutee )

Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp

Comprendre AFM-Teacuteleacutethon




Le monohydrate de creacuteatine Le monohydrate de creacuteatine est une moleacutecule utiliseacutee par des sportifs pour augmenter leur volume musculaire

Essai de phase II Eacutevaluer les effets du monohydrate de creacuteatine sur la masse et la force

musculaires chez des enfants atteints de FSH [NCT02948244] (Promoteur Murdoch Childrens Research Institute)


(acircge)


Deacutebut - Fin



Australie 3 mois Octobre 2017 ndash Deacutecembre

2018

La testosteacuterone et lrsquohormone de croissance Aux Eacutetats-Unis lrsquoessai STARFISH eacutevalue la testosteacuterone associeacutee agrave lrsquohormone de croissance chez des hommes atteints de FSH

Essai STARFISH de phase I Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation de la testosteacuterone associeacutee agrave lrsquohormone de

croissance chez des hommes atteints de FSH [NCT03123913] (Promoteur Universiteacute de Rochester)


(acircge)


Deacutebut - Fin



Eacutetats-Unis 9 mois Deacutecembre 2017 ndash Juillet

2020

Lrsquoentrainement physique reacutegulier Plusieurs eacutetudes ont montreacute une bonne toleacuterance agrave lrsquoentrainement physique dans la FSH Un essai franccedilais sur lrsquoimpact drsquoun entrainement physique drsquoune dureacutee de 6 mois a montreacute une ameacutelioration significative des critegraveres drsquoeacutevaluation distance de marche de 6 minutes fatigue force maximale du quadricepshellip Il a eacuteteacute prolongeacute par une deuxiegraveme partie en ouvert sur 2 ans afin drsquoeacutevaluer lrsquointeacutegration de cette activiteacute dans la vie quotidienne (avec un coaching moins soutenu) Des donneacutees compleacutementaires (biopsies musculaires notamment) sont en cours drsquoanalyse

Essai de lrsquoentrainement physique reacutegulier (partie 2) Eacutevaluer lefficaciteacute sur la fonction musculaire dun entraicircnement combineacute

aeacuterobie et en force non superviseacute et agrave domicile [NCT01689480] (Promoteur CHU de Saint Etienne)


(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

15 (18 ans et

plus)

France 24 mois Deacutecembre 2011 ndash

Deacutecembre 2015





WEB wwwafm-telethonfrentrainement-physique-myopathie-facio-scapulo-humerale-1254

Le losmapimod Deacuteveloppeacute initialement par le laboratoire GlaxoSmithKline le losmapimod est un inhibiteur drsquoune enzyme la MAP-kinase p38 (MAP-kinase pour Mitogen-Activated Proteacuteine Kinase) Cette enzyme qui intervient dans lrsquoinflammation est exprimeacutee notamment dans les cellules endotheacuteliales (paroi des vaisseaux) et les myocytes (cellules musculaires) Depuis 2008 plus de 20 essais cliniques du losmapimod ont eacuteteacute meneacutes dans diffeacuterentes maladies infarctus du myocarde bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) douleurs drsquoorigine neurologiquehellip Le losmapimod ne srsquoest pas montreacute efficace mais il a semble-t-il eacuteteacute bien toleacutereacute En avril 2019 le laboratoire ameacutericain Fulcrum a racheteacute les droits du losmapimod et annonceacute par voie de communiqueacute de presse - avoir identifieacute par des eacutetudes preacutecliniques sur des cellules de patients atteints de FSH que lrsquoinhibition de MAP-kinase p38 reacuteduirait lrsquoexpression du gegravene DUX4 qui est impliqueacute dans la FSH - vouloir lancer laquo mi 2019 raquo un essai clinique de phase 2b aux Eacutetats-Unis et en Europe Agrave ce jour cet essai nrsquoest pas encore enregistreacute sur le site Clinical Trialgov qui recense les essais cliniques dans le monde Communiqueacute de presse de Fulcrum du 23 avril 2019 laquo Fulcrum Therapeutics Acquires Global Rights to Losmapimod a Potential Disease-Modifying Therapy for Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy raquo Nouvel essai clinique le Losmapimod Blog du Groupe drsquointeacuterecirct Myopathie FSH de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon (6 mai 2019) WEB httpgroupefshblogsafm-telethonfr




Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques De nouvelles connaissances sur la proteacuteine DUX4 Le gegravene DUX4 impliqueacute dans la FSH a eacuteteacute identifieacute en 1999 Les connaissances ont beaucoup progresseacute depuis sans que les chercheurs sachent encore par quels meacutecanismes exacts la proteacuteine DUX4 codeacutee par ce gegravene est deacuteleacutetegravere pour les cellules musculaires

Une structure et un rocircle mieux connus La proteacuteine DUX4 devient toxique pour le muscle via son action sur certains gegravenes cibles Une eacutequipe ameacutericaine a publieacute fin 2018 les reacutesultats drsquoune eacutetude qui deacutecrit les sites sur lrsquoADN ougrave se lie DUX4 les meacutecanismes de cette liaison ainsi que les reacutegions de DUX4 importantes pour sa toxiciteacute Crystal structure of the double homeodomain of DUX4 in complex with DNA Lee JK Bosnakovski D Toso EA et al Cell Rep 2018 (Deacutecembre)

DUX4 perturbe la genegravese des cellules musculaires Une eacutequipe britannique (Peter Zammit) a travailleacute sur des preacutecurseurs de cellules musculaires les myoblastes de personnes atteintes de FSH dans le but drsquoeacutetudier la myogenegravese crsquoest-agrave-dire les processus de diffeacuterenciation des myoblastes en myocytes puis en myotubes aboutissant agrave la formation drsquoun tissu musculaire mature Dans la FSH la myogenegravese est perturbeacutee elle aboutit agrave la production de myotubes de petite taille (atrophie) Dans un article publieacute en avril 2019 les chercheurs deacutecrivent finement les changements qui surviennent durant la myogenegravese dans la FSH Ils identifient eacutegalement des meacutecanismes qui pourraient ecirctre en cause en particulier le rocircle des voies de controcircle des mitochondries impliquant deux facteurs le PGC-1α et les ERRα Dans la FSH lrsquoinhibition de ces voies perturberait la diffeacuterenciation des myoblastes en myotubes A lrsquoinverse cette diffeacuterenciation serait reacutetablie sur culture cellulaire par des composeacutes comme la biochanine A la daidzeacuteine et la geacutenisteacuteine trois œstrogegravenes drsquoorigine veacutegeacutetale capables drsquoactiver les EERα Dynamic transcriptomic analysis reveals suppression of PGC1αERRα drives perturbed myogenesis in facioscapulohumeral muscular dystrophy Banerji CRS Panamarova M Pruller J et al Hum Mol Genet 2019 (Avril)

La preacutesence drsquoune grande quantiteacute de DUX4 dans une cellule entraine sa mort (apoptose) Dans la FSH la proteacuteine DUX4 nrsquoest pas preacutesente dans toutes les cellules musculaires et quand elle est preacutesente crsquoest en tregraves petite quantiteacute Aux Eacutetats-Unis des chercheurs ont montreacute in vitro (culture de myoblastes) que la preacutesence de DUX4 suffit agrave perturber rapidement plusieurs gegravenes (dont MYOD1 and MYF5) et ce mecircme pour de faibles concentrations de DUX4 qui entrainent une alteacuteration significative de la diffeacuterenciation en myotubes Low level DUX4 expression disrupts myogenesis through deregulation of myogenic gene expression Bosnakovski D Gearhart MD Toso EA et al Sci Rep 2018 (Novembre)




Une preacutesence degraves le stade fœtal Une eacutequipe ameacutericaine (Louis Kunkel) a meneacute une eacutetude sur un poisson modegravele de la maladie chez lequel il est possible de provoquer lrsquoexpression de DUX4 le DUX4-inducible transgenic zebrafish Ses reacutesultats montrent que lrsquoexpression (mecircme temporaire) de DUX4 agrave un stade preacutecoce du deacuteveloppement (un jour apregraves la feacutecondation de lrsquoœuf) entraine des manifestations de FSH chez tous les poissons adultes et ce mecircme si DUX4 nrsquoest alors plus deacutetectable Reste agrave veacuterifier cette hypothegravese dans lrsquoespegravece humaine mais aussi agrave en comprendre les meacutecanismes quel est le rocircle exact de lrsquoexpression fœtale de DUX4 existe-t-il une protection initiale contre la toxiciteacute de DUX4 ou lrsquointervention ulteacuterieure drsquoun agent favorisant lrsquoexpression de DUX4hellip Transgenic zebrafish model of DUX4 misexpression reveals a developmental role in FSHD pathogenesis Pakula A Lek A Widrick J et al Hum Mol Genet 2019 (Janvier)

De nouveaux modegraveles animaux Les modegraveles animaux repreacutesentent de bons outils pour eacutetudier les meacutecanismes de survenue drsquoune maladie et identifier de moleacutecules susceptibles de corriger ces anomalies La reacutegion chromosomique responsable de la FSH dans lrsquoespegravece humaine eacutetant absente chez les souris les chercheurs ont donc creacuteeacute des modegraveles animaux exprimant DUX4 Cependant la mise au point drsquoun modegravele qui exprime DUX4 est difficile car il srsquoagit drsquoune proteacuteine toxique agrave tregraves faible concentration La reacutegulation fine du niveau de DUX4 est donc fondamentale pour creacuteer des modegraveles animaux qui deacuteveloppent la myopathie et qui soient viables Dans un article publieacute fin 2018 lrsquoeacutequipe de Scott Harper (Eacutetats-Unis) deacutecrit une nouvelle souris modegravele chez laquelle lrsquoexpression de DUX4 est provoqueacutee par une injection drsquoun meacutedicament (le tamoxifegravene) Avant lrsquoinjection les souris sont comparables agrave des souris non malades Apregraves lrsquoinjection elles deacuteveloppent sur les plans moleacuteculaire histologique et fonctionnel une myopathie lieacutee agrave DUX4 Afin de deacutemontrer lrsquointeacuterecirct de ce nouveau modegravele baptiseacute TIC-DUX4 les chercheurs lrsquoont utiliseacute pour tester une approche de theacuterapie geacutenique lrsquoinjection drsquoun vecteur viral adeacuteno-associeacute (AAV) codant la follistatine La follistatine eacutetant un inhibiteur naturel de la myostatine sa sur-expression devrait entrainer une augmentation de la masse musculaire Cette approche nrsquoest donc pas speacutecifique de la FSH Elle ne cible pas les causes de la maladie mais ses conseacutequences sur les muscles Lrsquoadministration du vecteur AAV codant la follistatine pratiqueacutee avant lrsquoinjection du tamoxifegravene a permis drsquoaugmenter de faccedilon significative le volume et la force musculaires des souris TIC-DUX4 Les auteurs en concluent que ce modegravele animal est pertinent pour eacutetudier la toxiciteacute de DUX4 mais aussi pour deacutevelopper de nouveaux traitements de la FSH AAV-mediated follistatin gene therapy improves functional outcomes in the TIC-DUX4 mouse model of FSHD Giesige CR Wallace LM Heller KN et al JCI Insight 2018 Nov

Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes

meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un

effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc

que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres biologiques

pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en traversant les vaisseaux les

tissus conjonctifs) puis agrave linteacuterieur de la cellule (en

traversant la membrane plasmique deacutelimitant la cellule)

et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce

faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui

facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur

peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)

Un virus adeacuteno-associeacute (AAV pour adeno-associated virus) est un virus agrave ADN qui peut infecter

lecirctre humain Toutefois il ne provoque pas de maladie et

nentraine quune reacuteponse de deacutefense immunitaire modeacutereacutee

Une fois agrave linteacuterieur des cellules lrsquoAAV exprime ses gegravenes (et ceux

que lrsquoon aurait introduit dans son geacutenome) Il est utiliseacute en geacutenie

geacuteneacutetique comme vecteur pour la theacuterapie geacutenique




Une meilleure compreacutehension des meacutecanismes geacuteneacutetiques impliqueacutes La FSH de type 1 (FSH1) et la FSH de type 2 (FSH2) se manifestent de la mecircme faccedilon Elles sont lieacutees toutes deux agrave lrsquoexpression du gegravene DUX4 normalement silencieux mais les meacutecanismes geacuteneacutetiques et eacutepigeacuteneacutetiques qui rendent possible lrsquoexpression de ce gegravene sont diffeacuterents dans la FSH1 et dans la FSH2

La FSH2 (un peu) mieux connue Dans la FSH1 il existe une diminution du nombre de reacutepeacutetitions (1 et 10 seulement) drsquoune reacutegion du chromosome 4 appeleacutee D4Z4 Cette laquo contraction raquo provoque une deacutecompaction de la chromatine qui permet la lecture du gegravene DUX4 Dans la FSH2 le nombre des reacutepeacutetitions D4Z4 est normal (supeacuterieur ou eacutegal agrave 11) et pourtant le gegravene DUX4 srsquoexprime eacutegalement Une eacutequipe neacuteerlandaise (Silvere van der Maarel) a publieacute en octobre 2018 les reacutesultats drsquoune eacutetude qui complegravete les connaissances sur les meacutecanismes qui permettent lrsquoexpression du gegravene DUX4 dans la FSH2 Cis D4Z4 repeat duplications associated with facioscapulohumeral muscular dystrophy type 2 Lemmers RJLF van der Vliet PJ Vreijling JP et al Hum Mol Genet 2018 (Octobre)

Un lien geacutenotypepheacutenotype partiel La mecircme eacutequipe neacuteerlandaise a chercheacute agrave savoir si la seacuteveacuteriteacute de la FSH de type 1 tregraves variable drsquoune personne agrave lrsquoautre eacutetait influenceacutee ou non par le nombre de reacutepeacutetitions D4Z4 Pour ce faire 152 personnes porteuses des anomalies geacuteneacutetiques responsables de FSH1 ont beacuteneacuteficieacute drsquoanalyses geacuteneacutetiques drsquoun examen clinique et drsquoune imagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) des muscles Publieacutes en deacutecembre 2018 les reacutesultats de cette eacutetude font eacutetat de diffeacuterences selon le muscle consideacutereacute le nombre drsquouniteacutes reacutepeacuteteacutees D4Z4 influencerait agrave hauteur de 30 la seacuteveacuteriteacute de lrsquoatteinte des muscles du visage mais de 3 seulement celle des muscles des membres infeacuterieurs Par ailleurs les personnes qui ont des anomalies geacuteneacutetiques responsables de la FSH sans en avoir de symptocircmes (asymptomatiques) ont un nombre de reacutepeacutetitions plus important que les personnes symptomatiques (73 vs 6 uniteacutes en moyenne) mais moins important que celui de personnes qui nrsquoont pas les anomalies geacuteneacutetiques responsables de la FSH La taille de D4Z4 contribuerait donc bien agrave la variabiliteacute de la seacuteveacuteriteacute de la maladie et agrave son expression mecircme (ou peacuteneacutetrance) mais drsquoautres facteurs interviendraient Les muscles des jambes seraient plus sensibles agrave ces facteurs que ceux du visage Phenotype-genotype relations in facioscapulohumeral muscular dystrophy type 1 Mul K Voermans NC Lemmers RJLF et al Clin Genet 2018 (Deacutecembre)

Le gegravene SMCHD1 livre quelques secrets Des anomalies du gegravene SMCHD1 sont impliqueacutees dans deux maladies rares tregraves diffeacuterentes la FSH de type 2 (FSH2) et le syndrome de microphtalmie et drsquoarhinie de Bosma (BAMS) Aux Pays-Bas des chercheurs ont examineacute etou interrogeacute 14 personnes atteintes de FSH2 et 4 membres de leur famille non atteints mais porteurs (sains) drsquoanomalies du gegravene SMCHD1




Aucune de ces personnes ne preacutesentait les symptocircmes rencontreacutes dans un BAMS Ces reacutesultats suggegraverent que les mutations pathologiques de SMCHD1 ne seraient pas suffisantes en elles-mecircmes pour provoquer lrsquoune ou lrsquoautre des deux maladies dont la survenue ferait donc intervenir drsquoautres gegravenes ou drsquoautres facteurs FSHD type 2 and Bosma arhinia microphthalmia syndrome Two faces of the same mutation Mul K Lemmers RJLF Kriek M et al Neurology 2018 (Aoucirct)

Agrave Marseille lrsquoeacutequipe du Dr Freacutedeacuterique Magdinier a eacutetudieacute le rocircle du gegravene SMCHD1 sur des cellules souches pluripotentes issues de personnes atteintes de FSH de type 2 ou de BAMS Soutenue par lrsquoAFM-Teacuteleacutethon cette eacutetude a montreacute notamment que dans les deux maladies les mutations de SMCHD1 permettent une expression du gegravene DUX4 et donc la production de proteacuteine DUX4 Cette proteacuteine est preacutesente aussi bien dans les cellules des patients atteints FSH2 que dans celles des patients atteints de BAMS La question du rocircle de DUX4 dans la FSH reste donc poseacutee Un autre gegravene reacutegulateur (facilitateur ou inhibiteur) de DUX4 pourrait intervenir degraves les stades preacutecoces du deacuteveloppement embryonnaire SMCHD1 is involved in de novo methylation of the DUX4-encoding D4Z4 macrosatellite Dion C Roche S Laberthonniegravere C et al Nucleic Acids Res 2019 (Avril)

Le nombre de reacutepeacutetitions en question Une eacutetude europeacuteenne impliquant des chercheurs et des meacutedecins franccedilais (Institut de Myologie filiegravere Filnemus) a exploreacute les liens pheacutenotypegeacutenotype de 103 personnes atteintes de FSH Publieacutes en mai 2019 les reacutesultats de cette eacutetude montrent qursquoun nombre de reacutepeacutetitions de D4Z4 de 9 ou 10 pourraient concerner agrave la fois des personnes atteintes de FSH1 et des personnes atteintes de FSH2 Pour les auteurs les seuils jusqursquoici admis de 1 agrave 10 uniteacutes reacutepeacuteteacutees D4Z4 pour le type 1 et de 11 agrave 20 pour le type 2 devraient donc ecirctre reconsideacutereacutes FSHD1 and FSHD2 form a disease continuum Sacconi S Briand-Suleau A Gros M et al Neurology 2019 (Mai)

Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude

Pieacuteger la proteacuteine DUX4 Dans la FSH la fabrication de DUX4 ne se produit que dans un nombre limiteacute de noyaux de fibres musculaires mais elle diffuse drsquoun noyau agrave lrsquoautre propageant lexpression de la proteacuteine qui entraine agrave son tour lrsquoactivation drsquoautres gegravenes dans drsquoautres fibres En Grande-Bretagne lrsquoeacutequipe de Julie Dumonceaux srsquoest appuyeacute sur cette particulariteacute pour mettre au point une strateacutegie de traitement jamais deacuteveloppeacutee agrave ce jour dans une maladie neuromusculaire lrsquoutilisation de laquo leurres raquo qui piegravegent la proteacuteine DUX4 dans les cellules musculaires ougrave elle est preacutesente La capaciteacute de ces leurres agrave capter DUX4 et agrave reacuteduire lrsquoexpression de gegravenes que cette proteacuteine active a eacuteteacute deacutemontreacutee sur des cellules de personnes

Les cellules souches possegravedent agrave la fois la capaciteacute de se multiplier

agrave lrsquoidentique pour produire de nouvelles cellules souches (auto-

renouvellement) et celle de donner naissance dans des

conditions deacutetermineacutees agrave des cellules diffeacuterencieacutees (cellules

sanguines cellules du foie cellules musculaires)

Les eacutetudes de correacutelations geacutenotypepheacutenotype

recherchent lexistence de liens entre les caracteacuteristiques

geacuteneacutetiques le geacutenotype et les caracteacuteristiques sexprimant de faccedilon apparente le pheacutenotype

(taille couleur et forme des yeux couleur des cheveux

manifestation dune maladie) On peut ainsi identifier une

relation plus ou moins eacutetroite entre la preacutesence dune anomalie

geacuteneacutetique de tel ou tel type et celle de telles ou telles

manifestations dune maladie geacuteneacutetique




atteintes de FSHD puis in vivo dans une souris sur-exprimant DUX4 apregraves injection drsquoun vecteur AAV codant son gegravene Pas encore publieacutes ces travaux prometteurs se poursuivent avec notamment le deacuteveloppement drsquoun nouveau leurre

Des composeacutes diminuent lrsquoexpression de DUX4 Une eacutequipe de chercheurs du laboratoire Novartis a eacutetudieacute dans des cellules musculaires de personnes atteintes de FSH les effets de 3 000 petites moleacutecules au mode drsquoaction connu afin drsquoidentifier lesquelles seraient capables drsquoinhiber lrsquoexpression du gegravene DUX4 Deux classes de moleacutecules se sont montreacutees capables de reacuteduire de plus de 75 lrsquoexpression de DUX4 les agonistes des reacutecepteurs β2 adreacutenergique et les inhibiteurs de la phosphodiesteacuterase Ils ont pour point commun drsquoactiver une enzyme la proteacuteine kinase A via la voie de signalisation de lrsquoAMP cyclique Les chercheurs ont ainsi mis en eacutevidence le rocircle potentiel de la proteacuteine kinase A dans la reacutegulation de lrsquoexpression de DUX4 une avanceacutee qui pourrait ouvrir de nouvelles pistes de traitement Protein kinase A activation inhibits DUX4 gene expression in myotubes from patients with facioscapulohumeral muscular dystrophy Cruz JM Jr Hupper N Wilson LS et al J Biol Chem 2018 (Juin)

Les patients sont precircts Lrsquoassociation ameacutericaine FSH Society le laboratoire Acceleron et des chercheurs universitaires ont proposeacute une enquecircte agrave 2 000 personnes atteintes de FSH et agrave leur famille Parmi eux 432 ont effectivement rempli et retourneacute un questionnaire portant sur lrsquoimpact de la maladie en termes de qualiteacute de vie mais aussi sur leur position vis-agrave-vis des essais cliniques Preacutesenteacutes lors du congregraves annuel 2019 de lrsquoAcadeacutemie ameacutericaine de neurologie (AAN) les reacutesultats de cette eacutetude confirment que la grande majoriteacute des reacutepondeurs (938) se deacuteclarent inteacuteresseacutes par une participation agrave la recherche de preacutefeacuterence dans le cadre drsquoessais de candidats-meacutedicaments (73) ou drsquoeacutetudes observationnelles (73) Autre reacutesultat il srsquoest eacutecouleacute pour ces patients 16 anneacutees en moyenne entre lrsquoapparition des premiers symptocircmes et le diagnostic Un deacutefi pour de futurs essais cliniques car plus un traitement potentiel sera mis en œuvre tocirct alors que les leacutesions musculaires sont deacutebutantes meilleures pourraient ecirctre ses chances drsquoefficaciteacute A survey of patient-identified symptom themes and attitudes toward clinical trials in facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) Shirilla D Nguyen T Kinoshita J et al Neurology 2019 (Mai)

Tout au long de lanneacutee suivez lactualiteacute de la recherche dans les maladies neuromusculaires sur le site de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon WEB wwwafm-telethonfr gt Voir toutes les Actus gt Maladies




Sommaire Des eacutevegravenements meacutedico-scientifiques 4

Congregraves Myology 2019 4 Journeacutees de la Socieacuteteacute franccedilaise de myologie 4 Congregraves international de la World Muscle Society 4 Congregraves de la FSH Society 4 Journeacutee Filnemus laquo Un diagnostic pour chacun raquo 4

Un Observatoire national 5 Des registres agrave lrsquoeacutetranger 6 Des eacutetudes observationnelles 6 Des essais cliniques 8

Des antioxydants 8 LrsquoACE-083 9 Arrecirct du deacuteveloppement de lrsquoATYR1940 10 Le monohydrate de creacuteatine 11 La testosteacuterone et lrsquohormone de croissance 11 Lrsquoentrainement physique reacutegulier 11 Le losmapimod 12

Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques 13 De nouvelles connaissances sur la proteacuteine DUX4 13

Une structure et un rocircle mieux connus 13 DUX4 perturbe la genegravese des cellules musculaires 13 Une preacutesence degraves le stade fœtal 14

De nouveaux modegraveles animaux 14 Une meilleure compreacutehension des meacutecanismes geacuteneacutetiques impliqueacutes 15

La FSH2 (un peu) mieux connue 15 Un lien geacutenotypepheacutenotype partiel 15 Le gegravene SMCHD1 livre quelques secrets 15 Le nombre de reacutepeacutetitions en question 16

Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude 16 Pieacuteger la proteacuteine DUX4 16 Des composeacutes diminuent lrsquoexpression de DUX4 17 Les patients sont precircts 17

Reacutedaction Myoinfo Deacutepartement dinformation sur les maladies neuromusculaires de lAFM-Teacuteleacutethon Eacutevry Validation Dr Julie Dumonceaux University College London Londres












Expression de DUX4





Autres gegravenes




















Teacuteleacutethon







































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Deacutebut - Fin


en cours

30 (moins de 17

ans)


Septembre 2019







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Deacutebut - Fin


en cours

10 (plus de 18

ans)


2018




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Deacutebut - Fin


75 (12 ans et

plus)







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Deacutebut - Fin
















(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

151 (plus de 7

ans)




lessai
















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Deacutebut - Fin


en cours

92 (plus de 18

ans)



2020





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Deacutebut - Fin


150 (plus de 18

ans)



















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Deacutebut - Fin




2018





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Deacutebut - Fin




2020





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Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

15 (18 ans et

plus)


Deacutecembre 2015


















































































Expression de DUX4





Autres gegravenes




















Teacuteleacutethon







































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Deacutebut - Fin


en cours

30 (moins de 17

ans)


Septembre 2019







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Deacutebut - Fin


en cours

10 (plus de 18

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2018




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Deacutebut - Fin


75 (12 ans et

plus)







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cours drsquoanalyse

151 (plus de 7

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en cours

92 (plus de 18

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Deacutebut - Fin


150 (plus de 18

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2018





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2020





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cours drsquoanalyse

15 (18 ans et

plus)


Deacutecembre 2015

























































































Teacuteleacutethon







































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en cours

30 (moins de 17

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Septembre 2019







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10 (plus de 18

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151 (plus de 7

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15 (18 ans et

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Deacutecembre 2015













































































































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en cours

30 (moins de 17

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Septembre 2019







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15 (18 ans et

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cours drsquoanalyse

151 (plus de 7

ans)




lessai
















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Deacutebut - Fin


en cours

92 (plus de 18

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2020





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Deacutebut - Fin


150 (plus de 18

ans)



















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2018





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cours drsquoanalyse

15 (18 ans et

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