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Médecine des maladies Métaboliques - Mars 2007 - Vol. 1 - N°1

Les nouvelles recommanda-

tions de la Haute Autorité de

Santé (HAS) ont été publiées

par l’HAS en novembre 2006 [1].

Les dernières recommandations

de l’Agence française de sécu-

rité sanitaire des produits de

santé (AFSSAPS) et de l’Agence

nationale d’accréditation et

d’évaluation en santé (ANAES)

remontaient à 1999 et 2000 [2, 3].

Leur actualisation a été rendue

nécessaire par le développement

de nouvelles classes médica-

menteuses, les glinides et surtout

les glitazones, et par la publica-

tion de nouvelles études. Ces

études portaient notamment sur

la prévention du diabète et sur la

stratégie thérapeutique précisant

la place des bi- et trithérapies et

de l’insuline.

André Grimaldi

Service de diabétologie-métabolisme,Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière,Paris.

Serge Halimi

Service d’endocrinologie-diabétologie-nutrition,Centre hospitalier universitaire de Grenoble.

Que disaient les anciennes recommandations ?

Elles proposaient une stratégie par étapes en fonction du taux d’HbA1c. La place centrale donnée à l’HbA1c pour la conduite du traitement était alors une nouveauté, au moins pour la majorité des médecins généralis-tes qui prennent en charge de façon très prépondérante les diabétiques de type 2. La première étape consistait en des mesures hygiéno-diététiques. Lorsque malgré le traitement hygiéno-diététique, l’HbA1c atteignait ou dépassait 6,5 %, il était recommandé d’initier un traitement en monothéra-pie, soit par metformine soit par un sulfamide hypoglycémiant, la metfor-mine étant préférée lorsque l’index de masse corporelle était supérieur ou égal à 28 kg/m2. L’objectif optimal était de maintenir l’HbA1c au dessous de 6,5 %, grâce à une majoration des doses, avant de passer à une bithéra-pie. Le seuil de révision thérapeutique était fixé à 8 %. C’est lorsque l’HbA1c atteignait ou dépassait 8 %, malgré une bithérapie à dose maximale, qu’il fallait envisager le recours à l’insuline. L’autosurveillance glycémique était recommandée de façon systématique

lorsque l’on envisageait le passage à l’insuline, et de façon transitoire en cas de changement thérapeutique ou d’épisode de déséquilibre du diabète. Il y avait donc quatre étapes (mesu-res hygiéno-diététiques, monothéra-pie, bithérapie, insuline), un objectif (taux d’HbA1c inférieur à 6,5 %), avec un seuil de révision impératif (taux d’HbA1c supérieur à 8 %).

Quels sont les changements apportés par les nouvelles recommandations ?

Les nouvelles recommandations visent à réduire l’inertie thérapeutique consta-tée dans de nombreuses études : dans 50 % des cas environ, lorsque l’HbA1c n’est pas satisfaisante, au bout d’un an il n’y a eu aucun changement thérapeu-tique. Les mesures hygiéno-diététiques restent toujours la première mesure du traitement, mais si l’HbA1c dépasse 6 %, il faut recourir à une monothé-rapie. Si malgré les mesures hygiéno-diététiques et la monothérapie à dose maximale tolérée, l’HbA1c atteint ou dépasse 6,5 %, il est recommandé de recourir à une bithérapie. Si malgré la

Les nouvelles recommandations du traitement médicamenteux du diabète de type 2(actualisation de novembre 2006) :en bref !

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Recommandations et référentiels

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révision des mesures hygiéno-diététi-ques et de l’observance, et malgré une bithérapie à doses maximales, l’HbA1c atteint ou dépasse 7 %, il est recom-mandé de recourir à une trithérapie ou d’envisager une insulinothérapie précoce. L’insulinothérapie devient impérative si l’HbA1c est supérieure ou égale à 8 %.

Quelles classes médicamenteuses peuvent être prescrites en monothérapie, en bithérapie et en trithérapie ?

En monothérapie, on trouve d’abord et avant tout la metformine, avec pour seuil de prescription une HbA1c supé-rieure à 6 %. L’abaissement de ce seuil

est justifié par l’absence de risque d’hy-poglycémie. Si la metformine est mal tolérée ou s’il existe une hyperglycémie post-prandiale prédominante, on peut choisir les inhibiteurs de l’alpha-glu-cosidase. Les insulino-sécrétagogues (sulfamides hypoglycémiants et glini-des) peuvent être prescrits en mono-thérapie, mais seulement si l’HbA1c est supérieure ou égale à 6,5 % en raison de leur risque d’hypoglycémie.En bithérapie, on retrouve l’ensem-ble des classes médicamenteuses :metformine, insulino-secrétagogues, inhibiteurs des alpha-glucosidases et glitazones. Le choix de la bithé-rapie doit être individualisé en fonc-tion du profil clinique du patient et en prenant en compte les rapports bénéfices/risques de chaque classe médicamenteuse, sachant que ce rapport est encore en cours d’évalua-

tion pour les glitazones. L’association metformine et sulfamide hypoglycé-miant est la plus ancienne, la moins chère, rapidement efficace, mais peut être moins longtemps. L’association moderne, metformine et glitazone, est plus chère, moins rapidement active mais semble plus longtemps efficace au prix d’une accentuation de la sur-charge pondérale. L’acarbose peut être utilisée en bithérapie.En trithérapie, on ne retrouve plus que la metformine, les insulino-sécrétago-gues et les glitazones.

Les recommandations sont donc plus restrictives que les autorisations de mise sur le marché (AMM). Ainsi, l’acarbose n’est pas recommandée en trithérapie en raison de sa puis-sance insuffisante. Inversement, les glitazones ne sont pas recomman-

Escalade thérapeutique dans le diabète de type 2

ADO = antidiabétiques oraux ; IAG = inhibiteurs des alpha-glucosidases ; SU = sulfamides hypoglycémiants ; insuline +

ADO = mise à l'insuline : intermédiaire ou lente le soir ; insuline fractionnée = > 1 injection/j soit 2 à 4/j ; MHD = mesures hygiénodiététiques.

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dées en monothérapie en raison d’une évaluation du bénéfice/risque cardio-vasculaire et de la tolérance à long terme encore en cours d’évaluation. Remarquons que l’on peut franchir l’ensemble des étapes de l’escalade thérapeutique sans recourir aux gli-tazones.

Enfin, lorsqu’il est conseillé de recou-rir à l’insuline, les recommandations proposent de débuter par une insuline

retard au coucher (soit insuline NPH, soit un analogue de l’insuline à durée d’action prolongée) avec pour objectif une glycémie à jeun inférieure à 1,20 g/l. Les stratégies d’intensification de l’insuline n’ont pas été détaillées. En revanche, il est vivement conseillé de recourir à un avis diabétologique spé-cialisé.

Les recommandations insistent sur la nécessité d’agir rapidement, de

ne pas dépasser un délai de 6 mois pour franchir l’escalade thérapeutique après révision des mesures hygiéno-diététiques et de l’observance médi-camenteuse. Elles soulignent la nécessité de recourir à une consulta-tion d’expertise lorsque malgré l’in-tensification du traitement, l’objectif d’une HbA1c inférieure à 7 % n’est pas atteint.

Quels objectifs ?

On sait qu’il existe des divergen-ces internationales sur les objectifs. L’Association américaine du diabète (ADA) propose une HbA1c inférieure à 7 %. Les associations des endocri-nologues américains (ACE et AACE), l’Association européenne du diabète (EASD), l’Organisation mondiale (IDF), proposent moins de 6,5 %. Le groupe français des recommandations a choisi une démarche pragmatique pre-nant en compte la difficulté d’attein-dre les objectifs glycémiques. Ainsi, lorsqu’on utilise une mono- ou une bithérapie, l’objectif est d’obtenir une HbA1c inférieure à 6,5 %. Lorsqu’on recourt à une trithérapie ou à l’insu-line, l’objectif est de ramener l’HbA1c au dessous de 7 %. Si on compare ces objectifs aux résultats actuels de la population française selon les études ENTRED (Echantillon National Témoin REprésentatif des personnes Diabétiques) [4] et ECODIA 2 [5], on observe que 30 % des diabétiques de type 2 ont une HbA1c inférieure à 6,5 % et qu’un peu moins de 50 %obtiennent une HbA1c inférieure à 7 %. En ce qui concerne le risque de micro- et de macroangiopathie, on peut considérer que l’objectif d’une HbA1c inférieure à 6,5 % permet de prévenir la microangiopathie, tandis qu’une HbA1c inférieure à 7 % permet

Recommandations et référentiels

Objectifs idéaux du traitement du diabète de type 2

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de prévenir le risque de microangiopa-thie sévère. Pour la macroangiopathie, il n’y a pas de seuil glycémique. Il faut idéalement obtenir une normalisation glycémique mais une HbA1c inférieure à 6,5 % peut être considérée comme satisfaisante.

La finalité des recommandations

Les recommandations sont une aide à la prescription pour les médecins géné-ralistes. Elles ne sont pas des recet-tes à recopier pour chaque patient, et encore moins des commandements. Elles ne sont pas opposables même si bien sûr le praticien doit pouvoir justifier ses prescriptions. Elles visent à accélérer le mouvement en cours avec une augmentation du recours à la bithérapie, à la trithérapie ou à l’in-suline. Cette stratégie d’association est rendue nécessaire par la complexité de la pathogénie du diabète de type 2associant une insulinorésistance mus-culaire, une augmentation de la pro-duction hépatique de glucose et une défaillance insulinosécrétoire évolutive. La perspective dans les cinq ans à venir serait de réduire le taux de diabétiques de type 2 ayant une HbA1c supérieure à 8 % à moins de 15 % et d’augmen-ter le taux des diabétiques ayant une HbA1c inférieure à 7 % à plus de 60 %. Finalement, ces recommandations pro-longent les recommandations précé-dentes de 1999-2000, en proposant seulement une escalade plus précoce, plus rapide, plus forte, adaptée à l’évo-lution de nos moyens thérapeutiques.

Pour les autres facteurs de risques car-diovasculaires, les recommandations du diabète de type 2 se sont callées sur les recommandations récentes de l’AFS-

SAPS sur l’hypertension artérielle [6] et sur la dyslipidémie [7]. Pour la pression artérielle, c’est moins de 130/80 mmHg malgré les difficultés fréquentes chez les diabétiques à obtenir une pression arté-rielle systolique aussi basse. Finalement, c’est la même valeur qui a été retenue, qu’il existe ou non une microangiopathie (rétinienne et/ou rénale). La monothérapie initiale peut faire appel ou aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angioten-sine (IEC) ou aux antagonistes de l’an-giotensine 2 (ARA 2), puis associés aux diurétiques ou aux bêta-bloquants ou aux inhibiteurs calciques de type dihy-dropyridine de longue durée d’action. L’avantage des IEC et des ARA 2 est reconnu en ce qui concerne la néphro-protection. De même pour le LDL-cho-lestérol, les recommandations pour le traitement du diabète de type 2 ont repris les seuils de prescriptions thérapeutiques proposés par les recommandations pour la prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique, en introduisant toutefois la notion de durée du diabète. Pour accepter un LDL-cholestérol infé-rieur à 1,90 g/l, il faut que le diabète ne s’accompagne d’aucun autre facteur de risque et ait une durée de moins de 5 ans, sans bien sûr la moindre microangiopa-thie qui témoignerait d’un déséquilibre glycémique prolongé. A l’opposé, on considère en prévention secondaire, un diabète associé à deux facteurs de ris-ques additionnels et évoluant depuis plus de 10 ans. Le LDL-cholestérol doit alors être inférieur à 1 g/l. Les statines sont le traitement de premier choix, les fibrates sont réservés aux hypertriglycéridémies isolées avec un LDL-cholestérol inférieur 1 g/l. Ces recommandations ont rappelé l’importance de l’arrêt de l’intoxication tabagique.En conclusion, ces recommandations de 2006 se situent dans le prolongement des recommandations de 1999. Elles sont

très voisines des autres recommanda-tions nationales ou internationales. Leur but est de simplifier les messages auprès des médecins généralistes. Leur principal mérite est peut-être d’avoir fixé le cahier des charges pour les nouvelles classes médicamenteuses qui obtiendront pro-chainement des AMM. Pour être recom-mandées, il leur faudra réaliser des étu-des de comparaison en mono-, bi-, tri-, voire quadrithérapie, et des études de morbi-mortalité cardiovasculaire en pré-vention primaire et secondaire, ainsi que des études évaluant leur effet éventuel de protection bêta-cellulaire. Il faudra sûre-ment attendre 3 à 5 ans pour de nouvel-les recommandations, du moins si l’on souhaite que les recommandations ne se contentent pas de recopier les AMM.

Références :

[1] AFSSAPS-HAS. Recommandation profes-

sionnelle. Traitement médicamenteux du dia-

bète de type 2 (Actualisation). Novembre 2006.

Recommandation de bonne pratique (synthèse

et Recommandations). Diabetes Metab 2007 ; 33

(1-Cahier 2) : 1S3-1S105.

[2] AFSSAPS. Traitement médicamenteux du dia-

bète de type 2. Recommandations : texte long, argu-

mentaire. Diabetes Metab 1999 ; 25 (Suppl.6) : 1-79.

[3] Stratégie de prise en charge du patient dia-

bétique de type 2 à l’exclusion de la prise en

charge des complications. Recommandations de

l’ANAES. Mars 2000. Diabetes Metab 2000 ; 26

(Suppl.5) : 1-96.

[4] Romon I, Fosse S, Weill A, Varroud-Vial M,

Fagot-Campagna A. Prévalence des complications

macrovasculaires et niveau de risque vasculaire

des diabétiques en France, étude Entred 2001.

BEH 2005 ; 12-13:46-48.

[5] Eschwége E. Type 2 diabetes management in

France : some undeniable progress. Diabet Med

2006 ; 23 (Suppl.4) : 352 [Abstract P981].

[6] Prise en charge thérapeutique des patients

adultes atteints d’hypertension artérielle essen-

tielle. Actualisation 2005. Recommandations de la

Haute Autorité de Santé (HAS). HAS, Service des

recommandations professionnelles, juillet 2005.

[7] Agence française de sécurité sanitaire des

produits de santé. Prise en charge thérapeutique

du patient dyslipidémique. Recommandations,

mars 2005. www.afssaps.sante.fr.