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Communication

Lithium : de nouvelles perspectives therapeutiques ?

Lithium: What about new therapeutical prospects?

Adeline Gaillard

Collectif de recherche et d’etude sur la depression, CHU Sainte-Anne, 7, rue Cabanis, 75014 Paris, France

I N F O A R T I C L E

Historique de l’article :

Disponible sur Internet le xxx

Mots cles :

Benefice therapeutique

Demence de type Alzheimer

Fonction cognitive

Maladie neurologique

Pharmacodynamie

Sel de lithium

Keywords:

Alzheimer disease

Cognitive function

Lithium citrate

Nervous system diseases

Pharmacology

Therapeutic benefit

R E S U M E

Les sels de lithium representent depuis pres de soixante ans le gold standard du traitement du trouble

bipolaire. Au cours de ces decennies, les effets du lithium ont ete evalues dans de nombreuses

indications : migraines, algie vasculaire de la face, douleurs neuropathiques, hyperthyroıdie. . .

L’efficacite du lithium, faute de preuve scientifique, n’a pas ete validee dans l’une ou l’autre de ces

pathologies. En revanche, la decouverte recente des proprietes neurotrophiques et neuroprotectrices du

lithium ouvre de vastes perspectives d’innovation therapeutique dans le champ des maladies

neurodegeneratives.

� 2014 Publie par Elsevier Masson SAS.

A B S T R A C T

Lithium has been for nearly sixty years the gold standard in the treatment of bipolar disorder. During

these decades, the effects of lithium were evaluated in various diseases: migraine, cluster headache,

neuropathic pain, hyperthyroidism. . . Lithium indication has not been validated in clinical practice in

neither of these diseases due to lack of evidence. However, the recent discovery of the neurotrophic and

neuroprotective properties of lithium could open new insights within the field of neurodegenerative

diseases.

� 2014 Published by Elsevier Masson SAS.

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

1. Mecanismes d’action du lithium

Avant d’aborder les differentes indications potentielles, il nousa semble utile de revenir brievement sur les connaissancesactuelles concernant les effets cellulaires du lithium, afin demieux comprendre l’interet eventuel de cette molecule dansd’autres indications que les troubles de l’humeur.

L’exploration du mode d’action du lithium a fait l’objet denombreux travaux au cours des vingt dernieres annees et desprogres decisifs ont ete accomplis dans la comprehension desmecanismes biologiques intracellulaires qu’il influence.

Le lithium est un ion qui entre en competition avec l’ionmagnesium et inhibe l’activite enzymatique magnesium-depen-dante (impliquee dans la physiopathologie de certaines maladiespsychiatriques et neurodegeneratives). Plusieurs cibles d’actionspharmacologiques ont ete identifiees. Le lithium agirait au niveaureceptoriel et intracellulaire. Il modulerait ainsi l’activite des

Adresse e-mail : adelinegaillard@yahoo.fr

Pour citer cet article : Gaillard A. Lithium : de nouvelles perspectdx.doi.org/10.1016/j.amp.2014.02.003

0003-4487/$ – see front matter � 2014 Publie par Elsevier Masson SAS.

http://dx.doi.org/10.1016/j.amp.2014.02.003

neurotransmetteurs en intervenant au niveau des systemes deseconds messagers et en modulant l’activite des facteurs detranscription [3,18].

L’un des mecanismes d’action fondamentaux du lithium est lie asa capacite a inhiber la proteine GSK3b, a la fois de facon directe etindirecte (via la proteine Akt). GSK3b est au carrefour des voies designalisation induisant l’apoptose (en effet, l’inhibition de GSK3bpermet l’activation du facteur de transcription CREB et de HSF1 etl’inhibition de la proteine P53). GSK3b est egalement impliqueedans l’hyperphophorylation aberrante des proteines Tau a l’originedes depots neurofibrillaires et dans la constitution des plaquesamyloıdes, mecanismes centraux dans la physiopathologie de lamaladie d’Alzheimer [8,10].

Le lithium inhibe egalement l’activite de l’inositol monopho-sphatase (IMP) et de la polyphosphate-1-phosphatase (1PP), ce quientraıne une diminution de l’inositol triphosphate (IP3) impliquenotamment dans les mecanismes d’autophagie egalement mis encause dans les processus neurotoxiques [3].

Par ailleurs, le lithium stimule la production de facteursneurotrophiques comme le BDNF ou le VEGF dont les effets ont ete

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Fig. 1. Hypothese de la cascade b12 amyloıde et des mediateurs de neurotoxicite.

D’apres Diniz et al., 2013 [3].

Fig. 2. Cibles potentielles des effets neuroprotecteurs du Lithium.

D’apres Diniz et al., 2013 [3].

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impliques dans differents troubles neurologiques et psychiatri-ques. Leur modulation par le lithium pourrait donc presenter desbenefices therapeutiques lies a leurs effets sur la plasticitecerebrale.

Enfin, le lithium pourrait aussi interferer via differentes voiessur les consequences neurotoxiques induites par le peptideb12 amyloıde implique dans la physiopathologie de la maladied’Alzheimer [8] (Fig. 1 et 2).

2. Donnees precliniques

L’ANPA Committee on Research a recemment entrepris unevaste synthese des donnees precliniques et cliniques concernantles proprietes neuroprotectrices des psychotropes [11]. Ce travailrepond a un double constat : la faible efficacite des moleculesneuroprotectrices actuellement sur le marche et indiquees dans lesmaladies neurodegeneratives et l’utilisation importante despsychotropes pour soulager les symptomes psychiatriques deces memes maladies.

De nombreux resultats sont passes en revue et en particulier lesdonnees portant sur les etudes in vitro et les modeles animaux demaladie d’Alzheimer, maladie de Parkinson, Tau-pathies (demencefronto-temporale), sclerose laterale amyotrophique et maladie deHuntington. Le lithium sort « en tete » du classement avec unevalence neuroprotectrice bien superieure aux autres psychotropes,surtout dans les modeles animaux de maladies d’Alzheimer et lesTau-pathies [21].

L’equipe de Zhang [22] a montre l’interet du lithium dans unmodele animal de maladie d’Alzheimer. Les souris transgeniquesagees de dix mois (ce qui correspond a un stade avance de lamaladie) et traitees par lithium pendant trois mois voient leursperformances ameliorees lors de tests comportementaux enmemoire spatiale (taux plasmatique moyen : 0,67 mEq/L).

Pour citer cet article : Gaillard A. Lithium : de nouvelles perspectdx.doi.org/10.1016/j.amp.2014.02.003

Parallelement, le traitement prolonge par lithium est associe aune reduction de la formation des plaques seniles de 51 % dans lecortex et de 45 % dans l’hippocampe par rapport aux controles.

Cette diminution des plaques seniles serait liee, d’une part, al’inhibition du clivage de la proteine APP, secondaire a unediminution de l’activite de GSK3b et, d’autre part, a unestimulation de l’autophagie [22].

Une autre etude [2] a montre l’effet benefique du lithium dansun modele animal de maladie d’Alzheimer mais uniquementlorsqu’il etait administre precocement. De nombreux autrestravaux menes chez l’animal mettent en evidence les effetsneuroprotecteurs du lithium, notamment sur la stimulation del’autophagie, ce qui protegerait des effets neurotoxiques de laproteine Tau et du peptide b-amyloıde [13,19,20].

Le lithium est egalement associe a une augmentation de lasynthese de facteurs neurotrophiques comme le BDNF et le VEGF ;cette augmentation est elle-meme associee a une amelioration descapacites mnesiques et a un ralentissement du declin mnesique [15].

Enfin, le lithium est associe a une modulation de la reponseinflammatoire et, entre autres, a une diminution de certainesinterleukines pro-inflammatoires comme TNFa et IL-1b [1,14,16].

3. Donnees cliniques

3.1. Lithium et troubles bipolaires : effets sur la cognition et proprietes

neuroprotectrices

Non seulement les donnees cliniques actuelles battent enbreche la vieille idee selon laquelle le lithium augmenterait lerisque de vesanisation des patients bipolaires au long cours, maissurtout, elles suggerent l’effet rigoureusement inverse. Le car-actere encore relativement preliminaire de ces donnees doit incitera une certaine prudence quant a l’interpretation et a la general-isation des resultats.

Ainsi, dans une cohorte danoise de 4856 sujets avec undiagnostic de trouble bipolaire ou d’episode maniaque inclus entre1995 et 2005 [9], la poursuite du traitement par lithium a eteassociee a un taux reduit de demence par rapport aux patientsayant pris un autre traitement (anticonvulsivants, antidepresseurs,antipsychotiques). Mais il n’est malheureusement pas possibled’exclure un biais de classement dans cette etude non randomisee :les patients ayant de moins bonnes performances cognitives ontpeut-etre beneficie moins souvent de prescriptions de lithium parcrainte d’une mauvaise observance des precautions inherentes autraitement chez ces patients.

Neanmoins, ces donnees sont etayees par des etudes menees enneuroimagerie qui montrent l’impact d’un traitement prolonge parlithium. Germana et al. [6] ont ainsi compare chez 74 patientsbipolaires stabilises les effets du lithium par rapport aux autrestraitements (antipsychotiques, anticonvulsivants). Les resultatsmontrent une substance grise plus abondante chez les patientssous lithiotherapie, notamment au niveau du cortex cingulaireanterieur subgenual a droite, et du gyrus post-central, del’hippocampe, de l’amygdale et de l’insula, a gauche. Il y auraitdonc des modifications cerebrales structurales chez les patientsrecevant du lithium au long cours par rapport a ceux ayant un autretraitement, et en particulier au niveau des regions limbiques etparalimbiques sous-tendant la reponse emotionnelle.

3.2. Resultats preliminaires dans la maladie d’Alzheimer

Fort de ces constatations, cliniques et precliniques, l’interet dela communaute scientifique pour le lithium s’est accru cesdernieres annees, notamment dans la recherche sur la maladied’Alzheimer, tant d’un point de vue preventif que curatif.

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Dans un essai therapeutique randomise en simple insu menechez 71 patients atteints de la maladie d’Alzheimer avec un MMSEcompris entre 21 et 26 et comparant l’effet du lithium administrependant dix semaines (lithiemie comprise entre 0,5–0,8 mEq/L) aun placebo, il n’a pas ete possible de mettre en evidence uneamelioration cognitive ou une diminution des marqueurs de lamaladie (b amyloıde, P-tau) ou de l’activite GSK3b [7]. Enrevanche, Leyhe et al. [12] ont identifie un sous-groupe de patientstraites par lithium qui a presente une amelioration desperformances cognitives (mesurees par l’Alzheimer DiseaseAssessment Scale) et une augmentation des concentrations deBDNF.

Des chercheurs ont tente d’evaluer l’effet preventif du lithiumsur la maladie d’Alzheimer [4]. Dans un essai therapeutique [5]randomise en double insu mene chez 45 sujets souffrant d’un MildCognitive Impairment et suivis pendant 12 mois, le traitement parlithium (0,25 et 0,5 mEq/L) etait associe a une diminutionsignificative des concentrations intra-thequales de peptide tauphosphoryle et une amelioration significative des performancescognitives mesurees par l’ADAS et sur des taches attentionnelles.On a egalement constate, mais de facon non significative, moins deconversion vers une maladie d’Alzheimer dans le groupe lithium(4/21) par rapport au groupe temoin (7/20). La tolerance du lithiumetait globalement bonne avec une adhesion au traitement de 91 %.

Enfin, comme le suggerent Nunes et al. [17], il se pourrait quedes microdoses quotidiennes de lithium presentent un interet chezles patients ayant une maladie d’Alzheimer. En effet, uneamelioration des scores MMS a ete observee des trois mois chezles patients traites pendant 15 mois par 300 mg/j de lithium versusplacebo.

4. Conclusion

Bien que ses mecanismes d’action soient encore mal identifies,les donnees precliniques mettent clairement en evidence leseffets neuroprotecteurs du lithium. Neanmoins, les donneescliniques sont preliminaires et contradictoires et les resultats nepermettent pas de conclure sur l’existence d’une efficacite danscertaines demences degeneratives. Si les proprietes neuropro-tectrices preventives du lithium chez les patients bipolairestraites au long cours sont vraisemblables, les preuves de sonbenefice chez les patients atteints de maladie d’Alzheimer ou deMild Cognitive Impairment sont encore insuffisantes. Des essaiscontroles randomises sur de vastes cohortes suivies longitudi-nalement permettront d’apporter des donnees cruciales. Desurcroıt, les etudes realisees dans la maladie d’Alzheimermontrent que l’age avance ne constitue pas en soi un obstaclea la mise sous lithium, vu le caractere eprouve et aujourd’hui bienmaıtrise de sa toxicite. De plus, un des atouts du lithium residedans son faible cout.

Mais le lithium appartenant au domaine public depuis long-temps, la mise en œuvre de vastes essais cliniques est entravee parla difficulte a obtenir les financements necessaires, que seulel’industrie pharmaceutique est a meme aujourd’hui de fournir.Neanmoins, compte tenu de l’enjeu absolument majeur en termesde sante publique, ceci ne devrait pas etre considere comme unobstacle insurmontable.

Pour citer cet article : Gaillard A. Lithium : de nouvelles perspectdx.doi.org/10.1016/j.amp.2014.02.003

Declaration d’interets

L’auteur declare ne pas avoir de conflits d’interets en relationavec cet article.

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