Mcanismes de la Cancrogense Mcanismes de la Cancrogense
LExemple du Cancer Colorectal Cours Intensif de Cancrologie
Digestive Alger le 06 et 07 Mai 2009
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Dfinition Le cancer est lmergence dun clone cellulaire qui
prolifre, envahit et mtastasie malgr les diffrents niveaux de
contrle de lorganisme
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Historique Hippocrate (4me sicle av JC) 1re description de
tumeurs 1775 - Sir Percivall POTT (GB) : Cancer des ramoneurs &
fumes des chemines
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La Cellule En 1970 En 2000
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Homostasie cellulaire
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Cancrogense
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Augmentation de la prolifration cellulaire : Activation de gnes
: Oncognes Inactivation de gnes suppresseurs de tumeurs (TP53)
Diminution de la mort cellulaire (Apoptose).
1 re tape : Initiation Dfinition : Atteinte de lADN par un
cancrogne gnotoxique dit initiateur , cest un phnomne irrversible.
Cellules inities : chappent au contrle normal de division
cellulaire Agents initiateurs (gnotoxiques) : agents chimiques (les
plus nombreux) agents biologiques (virus ) agents physiques
(radiations ionisantes, UV )
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Les atteintes gnotoxiques Mutations gniques : changement des
squences dADN des gnes (substitution, insertion ou dltion)
Mutations chromosomiques : changement de la structure du chromosome
(dltion, duplication, inversion ou translocation) Mutations
gnomiques : changement du nombre de chromosome (aneuploidie,
polyploidie).
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Consquences des atteintes gnotoxiques
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2 me tape : Promotion Dfinition : Processus pignitique (non
gnotoxique) induit par un promoteur entranant la stimulation de la
slection des cellules inities. Cest un phnomne rversible. Mcanismes
: Slection positive : stimulation directe des cellules inities
(promoteurs mitognes). Slection ngative : destruction des cellules
normales (promoteurs cytotoxiques) et meilleure croissance des
cellules inities.
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Les agents promoteurs (Exemples) Les promoteurs mitognes :
Endognes : Hormones stimulant la prolifration cellulaire :
Oestrognes (cancer du sein, foie) Prolactine (Sein) H. Thyrodiennes
(Cancer thyrode). Exognes : Composs stimulant la prolifration
cellulaire : Esters de Phorbol Phnobarbital (cancer du foie). Les
promoteurs cytotoxiques : Tetrachlorure de Carbone (Cancer du
foie).
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3 me tape : Progression Phase clinique : tape finale dans le
dveloppement du cancer. La noplasie est cliniquement dtectable
Survenue de mtastases.
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Principales tapes de lvolution dune cellule normale vers une
cellule cancreuse initiation promotion progression mtastase Dommage
lADN/mutation ponctuelle agents gnotoxiques radiations virus agents
gnotoxiques radiations virus cytokines facteurs de croissance
hormones cytokines facteurs de croissance hormones hyperplasie /
selection clonale / instabilit gntique invasion amplification de
gnes perte dhtrozygotie activation d oncognes perte de gnes
suppresseurs de tumeurs rarrangements chromosomiques expression de
nouveaux gnes (protines du cytosquelette ou d adhrence cellulaire)
amplification de gnes perte dhtrozygotie activation d oncognes
perte de gnes suppresseurs de tumeurs rarrangements chromosomiques
expression de nouveaux gnes (protines du cytosquelette ou d
adhrence cellulaire)
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Carcinogense Colorectale Cest un processus complexe et
multifactoriel : Altrations gntiques, linflammation Facteurs
impliqus dans linvasion tumorale et la diffusion mtastatique.
Facteurs alimentaires.
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Altrations Gntiques Les principales voies Syndromes de
prdisposition gntique Mthylation de lADN Altration du gnome
mitochondrial Altrations gntiques des prcurseurs du CCR
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La voie WNT (APC- catnine) Le gne APC est un gne suppresseur de
tumeur situ sur le chromosome 5 (5q21- q22). Il code pour une
protine de 312 kDa (2843 acides amins) contrle ngatif de la -
catnine. Il est mut dans 60 80% des CCR
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La voie WNT (APC- catnine) En abs de signal mitotique, la
-catnine est squestre dans un complexe
cytoplasmique(APC-axine-GSK3) sa dgradation (protasome). Lorsquun
signal mitotique est dlivr par activation du proto- oncogne WNT
(wingless), la GSK3 est inhibe et la -catnine saccumule dans le
cytoplasme. La -catnine forme un complexe avec le facteur de
transcription TCF4, ce complexe est transloqu dans le noyau
transcription de gnes favorisant la prolifration cellulaire
(loncogne c-MYC). Au cours de la prolifration maligne, le complexe
-catnine TCF4 est activ de manire constitutive soit par
inactivation du gne APC ou de lAXIN2, soit par une mutation
activatrice de la -catnine.
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La voie WNT (APC- catnine) Cellule normaleCellule
cancreuse
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LOH+ versus MSI+ Dans les cancers LOH+ : La voie de
signalisation WNT est principalement active par inactivation
bialllique du gne APC. Dans les cancers MSI+ : des mutations
activatrices de la -catnine ou inactivatrices de laxine2 sont
observes.
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La voie K-ras et P13K/Akt La famille des gnes RAS : HRAS
(11p15,5), NRAS(1P13,2) et KRAS2 (12P12,1). Chaque gne code pour
une protine de 21 kDa. Ces protines sont impliques dans la
transduction du signal, elles oscillent entre un tat actif (lies au
GTP) et un tat inactif (lies au GDP). La mutation du gne KRAS est
un vnement prcoce dans carcinogense (observe dans les
adnomes>1cm) La mutation du gne KRAS se voit dans 50% des CCR
sporadiques, elle survient essentiellement dans les cancers
LOH+
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La voie K-ras et P13K/Akt
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Le gne BRAF2 code pour une srine thronine kinase appartenant la
cascade RAS. Une mutation du gne BRAF est retrouve dans 20% des
CCR, elle survient prfrentiellement dans les cancers MSI+
sporadiques. Les phosphatidylinositol 3 kinase (P13K) sont des
kinases impliques dans la voie de signalisation Akt qui rgule la
prolifration cellulaire, lapoptose et ladhsion cellulaire. Des
mutations activatrices ont t dcrites dans 1/3 des CCR.
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La voie du TGF Les gnes SMAD4/DPC4 et SMAD2 sont des gnes
suppresseurs de tumeurs localiss sur le chromosome 18(18q21). Ils
interviennent tardivement lors de la squence adnome-cancer. Le TGF
activ se lie au TGFRII et forme un complexe avec le TGFRI
phosphorylation de SMAD2 qui forme un htrodimre avec SMAD4. le
complexe SMAD2/SMAD4 est transloqu dans le noyau transcription de
gnes qui inhibent le cycle cellulaire (gne MTS2). Des mutations
inactivatrices de SMAD2 et SMAD4 sont observs dans 25% des CCR
LOH+. Une inactivation bialllique du gne du TGFRII est observe dans
la majorit des cancers MSI+ et en son abs une mutation du rcepteur
linsuline (IGFIIR) est dcrite.
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La voie du TGF
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La voie de la P53 Le gne TP53 est un gne suppresseur de tumeur,
il est situ en 17p. Il est dsactiv la fois par des pertes allliques
et des mutations ponctuelles. Ces anomalies sont tardives dans la
squence adnome- cancer. la protine p53 En cas de lsions de lADN,
elle bloque le cycle cellulaire en phase G1/S par transcription du
gne inhibiteur du cycle cellulaire CIP/WAF1 pour permettre les
rparations de lADN avant la division cellulaire. Elle induit
lapoptose par transcription du gne BAX (Bcl-2 Associated Xprotein)
si les altrations sont trop importantes pour tre rpares. Elle joue
le rle du Gardien du gnome et son inefficacit autorise la survenue
daltrations gntiques multiples. Le gne TP53 est mut dans 50% des
CCR LOH+ et le gne BAX est le sige daltrations dans prs de 50% des
tumeurs MSI+
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La voie de la P53
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Carcinogense colorectale Vogelstein et al, ont propos en 1990
un modle de dveloppement des cancers colorectaux sporadiques en
plusieurs tapes. Ils ont tabli la notion Squence adnome cancer sous
laction danomalies gntiques chronologiquement dtrmines. Deux
mcanismes de cancrogense colorectale ont t individualiss : Les
carcinomes avec perte dhtrozytie (LOH+) Les carcinomes avec
instabilit des microsatellites (MSI+)
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Les 2 Mcanismes de la Carcinogense Colorectale
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Les Cancers LOH+ Le plus frquent (85% des CCR sporadiques).
Colon distal dans 2/3 des cas Bio mol : pertes allliques sur le
bras court du chromosome 17 et 8 et sur la bras long des
chromosomes 18, 5 et 22. Ces rgions renferment des gnes majeurs
(TP53, DCC, SMAD4/DPC4, SMAD2 et le gne APC)
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Les Cancers MSI+ 15% des CCR sporadiques Le plus souvent sur le
colon proximal. Ces tumeurs sont diplodes, prsentent peu de pertes
allliques et sont caractrises par instabilit de locus
microsatelliltes li un dfaut de rparation des msappariements des
bases de lADN. Les microsatellites sont des squences mono ou tetra-
nuclotidiques rptes du gnome sujette aux erreurs de replication de
lADN. Linstabilit des microsatellites est due une anomalie dun des
gnes codant pour des protines du systme de rparation des
msappariements de lADN (MMR) : gne hMLH1, hMSH2, HMSH6
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Les syndromes de Prdisposition Gntique Polypose Adnomateuse
Familiale (PAF) Syndrome HNPCC
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Polypose Adnomateuse Familiale Mutation germinale du gne APC de
transmission autosomique dominante pntrance trs leve.