Weckonski Marion 18/01/11, de 8h30 à 10h30Terriot Sarah Module 4, Mr Freslon

Nous vous avons mis ici ce que le prof a dit en cours, en tenant compte du fait qu'il a synthétisé certaines diapos pour simplifier. Si vous en voulez plus encore (!), le cours est sur l'ENT.

MEDIATION 5HT PERIPHERIQUE (suite)

V - Médicaments agissant sur les récepteurs sérotoninergiques. V - 1 ) Médicaments agissant sur les récepteurs 5HT1.

Petit rappel de physiopathologie de la crise migraineuse :→ Processus impliqué : c'est le réflexe d'axone qui est à l'origine de l'inflammation neurogène.L'influx va du corps du neurone (N) vers la périphérie avec libération d'une substance, mais il peut fonctionner dans le sens inverse et remonter vers des collatérales.

Observation lors d'une piqure :Il y a activation au niveau d'une fibre sensitive, l'influx remonte vers les collatérales et il y a libération d'une substance et développement d'une inflammation = début de la crise migraineuse.Le N véhicule l'information dans les deux sens.

S'il y a piqure au niveau du nerf tri-jumeaux (triJ), on a une réception d' information type « douloureuse », l'info remonte vers les collatérales qui libèrent des substances pro-inflammatoires (substance P = SP).Puis le système va s'auto-entretenir.

La douleur est intégrée au niveau du cortex et accompagne les signes tels que les nausées et les vomissements.Le réflexe d'axone se développe au niveau du triJ à partir d'un phénomène de V/D.

Effets des Triptans :– V/C sur les vaisseaux (vsx) qui irriguent les méninges (=parties les plus innervées au niveau

sensitif).– empêchent la libération de SP ou CGRP (Calcitonin Gene Related Peptid) par l'intermédiaire

des récepteurs 5-HT1.

Les Triptans sont utilisés dans les algies de la face (indication initiale de certains triptans).

- Implication de la 5HT : élévation de l'excrétion de 5HIAA chez les patients migraineux.- La SP : transmission de la douleur + inflammation neurogène. → oedème par augmentation de la perméabilité vasculaire- CGRP : très puissant V/D. On observe une élévation des taux de CGRP lors des céphalées. Le CGRP potentialise la SP.

Effets des Triptans sur la crise migraineuse :– sélectivité pour les R 5HT1B/D et peu d'effet sur les autres R 5HT.– V/C des vssx extracérébraux.– inhibition présynaptique de la libération de SP et CGRP → inhibiton de l'inflammation

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– inhibition des décharges des N sensitifs.– Sélectivité pour les territoires artériels cérébraux par rapport aux territoires périphériques

( Attention aux coronaires et lors d'angine de poitrine car douleurs péricardiques lors d'injection de Sumatriptan)

Rmq : une substance n'est jamais spécifique d'un territoire d'où la nécessité de faire attention!

Autres médicaments utilisés :

Les alcaloïdes de Ergot de Seigle : Ergotamine (agoniste partiel des R 5HT1B/D)L'ergotamine interagit avec les récepteurs noradrénergiques, dopaminergiques et sérotoninergiques.C'est une molécule complexe comportant un noyau indole, avec des radicaux qui peuvent s'encrer sur ces R.

Dérivés de l'ergot utilisés dans le traitement (ttt) de la crise migraineuse :* GYNERGENE-CAFEINE® : Ergotamine (la caféine augmente la résorption intestinale de l'ergot)

– utilisée dans le ttt de la crise migraineuse.– antagoniste et agoniste partiel des R 5HT1B/D.

– effet V/C sur les vssx cérébraux.– peut provoquer aussi des V/C intenses en périphérie (coronaires, autres territoires) par effet

agoniste partiel α-adrénergique.– contracte l'utérus (atteinte foetale possible) (/!\ substances abortives)– émétisant : provoque des vomissements par stimulation des récepteurs dopaminergiques– /!\ Pathologies vasculaires (Arthrite, maladie de Raynaud = V/C des petits vssx cutanés, les

mains apparaissent blanches à la pression et au froid)– /!\ Associations dangereuses avec les Macrolides (V/C intenses révélées) qui peut donner

une ischémie des membres.

* DIERGO-SPRAY® : Dihydroergotamine par voie nasale– ttt de la crise migraineuse avec ou sans aura.– agoniste des R 5HT1B/D.

– antagoniste des R 5HT7 et des récepteurs α-adrénergiques.– moins émétisant que l'Ergotamine.– pulvérisation nasale dès l'apparition de la migraine.

Pour certains patients très sensibles aux crises migraineuses, il y a nécessité d'un traitement de fond :* IKARAN® et SEGLOR® : Dihydroergotamine par voie orale

* DERSERNIL SANDOZ® : Méthysergide- Utilisé - dans le traitement de fond de la migraine

- dans le traitement des tumeurs carcinoïdes- antagoniste ou agoniste partiel des R 5HT2A/C selon les tissus- inhibe les effets V/C et presseurs de la 5HT- également antagoniste 5HT7- peut provoquer : des nausées et vomissements; des fibroses rétropéritonéales, pulmonaires, coronaires, endocardiques.

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Remarque d'actualité : MEDIATOR® → Activation des R 5HT → développement (dvpt) de valvulopathies par dvpt d'un tissu fibreux.

Dérivés de l'ergot de seigle utilisés dans d'autres applications (autre que la migraine)

1) Ergométrine, méthylergotamine ou METHERGIN ®Antagoniste ou agoniste partiel faible des récepteurs 5HT1.Propriétés pharmacologiques utérotoniques → prévention des hémorragies post- partum

2) La bromocriptine ou PARLODEL ®Agoniste partiel des récepteurs DaergiqueEmétisantUtilisé - dans la maladie de Parkinson.

-pour prévenir des montées laiteuses post-partum (DA inhibe la sécrétion de prolactine au niveau hypophysaire).

V - 2 ) Médicaments agissant sur les récepteurs 5HT2.

Antagonistes des récepteurs 5HT2, la cyproheptadine ( PERIACTINE® )Utilisé comme orexigène (stimulation de l'appétit des enfants)Antagonistes des récepteurs histaminergique H1, donc substance sédative par blocage de ces récepteurs.Peut atténuer les symptômes des tumeurs carcinoïdes de l'intestin grêle (IG).

V -3) Médicament sagissant sur les récepteurs 5HT3.

Les sétrons: Antagonistes des récepteurs 5HT3, medt préventifs des vomissements et comprenant-ondansétron ZOPHREN ®-dolasétron ANZEMET ®-granisétron KYTRIL ®-tropisétron NAVEBAN ®

→ Provoque la libération de 5HT au niveau de l'IG et du centre de vomissement.

noyau indolique + substituants pour chercher les récepteurs 5HT3

Mécanisme d'action:Les molécules utilisées en chimiothérapie (Cisplatine), provoque des nausées (très émétisant) avec suppression de l'appétit. Ces nausées résultent de l'activité des récepteurs 5HT3 au niveau de la paroi intestinale.Il nait des PA qui envoient des signaux jusqu'au centre du vomissement (zone Area postrema bulbaire), zone non protégée par la BHE. C'est une zone qui protège contre les substances toxiques.Excitation directe des récepteurs 5HT3 mais aussi des récepteurs Daergiques par l'arrivée d'une substance sur ces R → vomissements.

Excitation directe par des substances se trouvant directement dans le sang ( ex la 5HT active

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directement les récepteurs 5HT3 quand elle se trouve dans le sang)

Remontée de signaux venant du TD → à l'origine il y a eu l'activation des R 5HT3 locaux du TD.

Les Sétrons se portent au niveau local (au niveau des R 5HT3 du TD) et au niveau central (R 5HT3 de l'Area postrema)

Perspectives : - ttt du syndrome du colon irritable (provoque des diarrhées, des troubles digestifs)- ttt de l'anxiété (comme voie alternative aux BZD)

V- 4) Médicaments agissant sur les R 5HT4

Les agonistes des R 5HT4, mdcts stimulant la motricité intestinale et oesophagienne comprenant :– Cisapride PREPULSID®, agoniste 5HT4 et antagoniste 5 HT2B

Mécanisme d'action : Le cisapride entraîne la libération secondaire d'Acétylcholine dans les parois de l'estomac et de l'intestin.

– Métoclopramide PRIMPERAN®, agoniste 5HT4, antagoniste 5HT3 et D2, agit en partie de cette manière.

/!\ Ils peuvent provoquer des « torsades de pointe », trouble grave de la conduction cardiaque par effet sur le canal hERG et allongement de l'espace QT (allongement du temps de dépolarisation des oreillettes et des ventricules). Cela peut aboutir à une fibrillation ventriculaire.

Cisapride est indiqué dans le ttt du reflux gastro-oesophagien (RGO) chez le nouveau né, l' enfant de moins de 36 mois. Il est prescrit uniquement à l'hopital.Attention à bien mesurer les bénéfices/risques.

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MEDIATION 5HT AU NIVEAU CENTRAL

I - IntroductionA) Historique

Albert Hoffman (1943) : Synthèse du LSD 25 ( « Lysergik saüre diethylamid »). Il expérimente sur lui même le pouvoir hallucinogène puissant de cette substance ( actif à 1μg/kg)John Henry Gaddum (1953): Suggère que le LSD agit dans le SNC comme en périphérie par une interaction avec des recruteurs 5HT2.

B) Sérotonine: Une double fonction

NT libéré dans des synapses bien identifiéesAutacoïde libéré au niveau de renflements axonaux

Libération continue de 5HT qui joue le rôle d'autacoïde et active le système neuronale à distance. Il n'y a pas toujours des R en face des renflements d'où le système autacoïde pour libérer à distance.

II - Synthèse, libération, recaptage et dégradation.

Dans SNC: Processus très proches de ceux observés pour la 5HT périphérique.Processus aussi très proche de ceux observés avec la NA.Il existe des médicaments à point d'impact commun: recaptage neuronal et la MAO (antidépresseurs = antiD)Il existe des mcdts sélectif du recaptage neuronal de la 5HT: Les antiD de la classe des ISRS (ex: PROZAC® )

Distribution des neurones à 5HT proche de celle des neurones NA5HT : Projection dans différentes zones du cerveau, module donc différentes fonctions cérébrales.

Corps cellulaire des neurones localisés dans le noyaux du Raphé.Hippocampe et Amygdale : rôle dans la mémoire, les émotions.

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- Projection rostrale → (pointe vers l'avant), projection des N vers le hautDu noyau de Raphé vers :

– le Cortex– l'Hypothalamus– le système limbique et d'autres structures

Disperse 5Ht dans cerveau pour moduler des fonctionsFonctionne constamment par « bouffées ».

- Projection caudale Projection des neurones caudaux vers le cervelet et la moelle (signaux douloureux)

III - Récepteurs sérotoninergiques impliqués au niveau central.III-1) Récepteurs 5HT1.

• Récepteurs 5HT1A

- Exprimés comme auto récepteurs des noyaux du raphé qui inhibent l'activité propre des N de ces noyaux.- Largement distribué dans le système limbique où ils sont considérés comme la cible de mcdts de l'anxiété et de la dépression.Buspirone, agoniste partiel 5HT1A utilisé comme anxiolytique.

5HT → libérée par collatérale → libérée par élément pré-synaptique Diminution de l'activité neuronale.

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BUSPIRONE

ANTIPSYCHOTIQUES de 2ème G

LSD 25

Agoniste : la Buspirone utilisée en thérapeutique comme anxiolytique, elle ne joue pas sur les récepteurs GABA ce qui la différencie des BZD.Les collatérales, assurent l'autorégulation des neurones du noyau du Raphé, ce qui module la libération de la 5HT.

• Récepteurs 5HT1B/D → différent l'un de l'autre par un aa.Récepteurs pré-synaptiques inhibiteurs.La 5HT peut exercer un flip back positif sur sa libération.Surtout exprimés dans le système limbique (Hippocampe, amygdale)

III – 2) Récepteurs 5HT2

Localisation post-synaptique, ils sont prédominants au niveau central (cerveau)Récepteurs excitateursApplications pharmacologiques: -LSD 25 = agonistes des récepteurs 5HT2, quand ils sont activés par la 5HT, ils provoquent des hallucinations.-Anti-psychotiques de 2éme génération: bloqueurs des récepteurs 5HT2, exercent un effet psychotique, utilisés chez les patients avec hallucinations et psychoses.RISPERIDONE ® , CLOZAPINE ®.2 mécanismes d'action: Blocage des récepteurs 5HT2 Blocage des récepteurs D2 (dopaminergique)

III – 3) Récepteurs 5HT3

Localisés sur l'Area postrema bulbaire.Dans zone protégée par BHE (cortex, noyau du tractus solitaire, corne dorsale de la ME)Constitue des cibles pour les nouveaux anxiolytiques.

III – 4) Récepteurs 5HT4

Localisés dans certaines zones du striatum.Effet prés-synaptique qui facilite la libération de l'Ach → ce qui permet une amélioration des fonctions cognitives (mémorisation) → indication dans la maladie d'Alzheimer

IV - Effet pharmacologique de la 5HT au niveau centraleIV – 1) Effets hallucinogènes.

Substance hallucinogène comme le LSD 25 sont des agonistes des récepteurs 5HT2A.Quand injection de 5HT chez le rat → signes d'hallucinations ( Ils pensent que leur pelage est mouillé alors que non, ils se secouent donc comme des chiens. C'est le syndrome du « wet dog shakes » = le syndrome du « secouement du chien mouillé » (tu parles d'un nom!))

Les récepteurs 5HT2 inhibent des récepteurs à la 5HT qui inhibent des récepteurs corticaux, ce qui provoque des hallucinations.

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Effet sur le sommeil et l'humeur.

Le sommeil:Chez l'animal, si on lèse le noyau du raphé, on abolit le sommeil. Au contraire si on injecte du tryptophane dans le tronc cérébral, on induit le sommeil.

L'humeur.Chez le patient dépressif l'humeur diminue, si on augmente les taux de 5HT on augmente l'humeur et on abolit la dépression.C'est application pharmacologique la plus courante de la 5HT, on inhibe sa recapture avec les ISRS.

Il existe un transporteur (SERT) qui recapture la 5HT au niveau présynaptique et ce SERT, est bloqué par les ISRS.

IV - 2) Effet sur la prise de nourriture.

Quand on pratique l'injection d'agoniste des récepteurs 5HT1A chez l'animal→ On observe une hyperphagie et une obésité Quand injection de bloqueurs de 5HT2A → tendance à la prise de poids par stimulation de l'appétitQuand injection d'ISRS → perte de poids.

Fenfluramine ISOMERIDE® commercialisé de 1985 à 1997La Fenfluramine est métabolisée en norfenfluramine.Elle entraîne une libération de 5HT puis une déplétion → effet anorexigèneC'est un produit de type amphétaminique, càd qui peut libérer de la noradrénaline.

Benfluorex MEDIATOR ® commercialisé de 1976 à 2009C'est un dérivé de la Fenfluramine (qui par métabolisme va donner la norfenfluramine)Il était indiqué en adjuvant du ttt du diabète et faisait, soit disant, baisser la glycémie. Mais ceci est dû à son effet anorexigène, les personnes mangeaient moins, elles perdaient du poids et on observait donc une baisse de leur glycémie.C'est une molécule de type amphétaminique.

La Fenfluramine développe des valvulopathies : remaniement des valves cardiaques qui perdent leur efficacité (moins étanches, moins élastiques).

Dérivé de l'ergot : Pergolide, produit dopaminergique.Pergolide active les R 5HT2B (récepteurs qui sont présents dans les valves cardiaques)Quand ceux-ci sont trop stimulés, il y a un remaniement des valves.Pergolide est prescrit dans la maladie de Parkinson.

Benfluorex, fenfluramine et pergolide sont tous des agonistes 5HT2B.

Dans les tumeurs carcinoïdes, on observe des bouffées de 5HT → activation des R 5HT2B → valvulopathie.

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