Mddecine et Maladies lnfectieuses- 1989 - -19 - 11 bis - 675 h 679

MENINGITES ET VENTRICULITES EXPERIMENTALES. MODELES

ET CONCLUSIONS PRATIQUES*

par J.P. STAHL'"

R E S U M E Les m6ningites et ventriculites exptrimentales sont rtalis~es par des moyens et avec des souches tr~s vari6s. Cependant le module le plus utilis6 est celui de

l'inoculation intracisternale chez le lapin. Les moltcules antibiotiques voient leurs proprittts cin6tiques testtes, pour la plupart, grace h ce module. Le rt le de rinflammation et des cytokines apparait de plus en plus clair dans la pathogtnie de rinfection m6ning6e, ainsi que celh est mis en 6vidence sur les modules utilisant le pneumocoque et H~emophilus influenzte.

Mots-clts : Mtningite exptrimentale - Ventriculite exptrimentale.

Dans nos pays dtveloppts, les mtningites bacttriennes sont devenues relativement rares. Le nombre de mtningococcies dtclartes en 1988 6tait de 511 (3). Pour les autres 6tiologies, les donntes 6pidtmiologiques manquent de prtcision. Quoiqu'il en soit, il est difficile de r6unir de vtritables stries de patients permettant des conclusions valides aussi bien sur le plan pharmaco- logique que thtrapeutique, et afortiori physiopatho- logique. De plus, d'tvidentes considtrations 6thiques rendent toute expertise humaine Ir~s difficile. Et pourtant, la mortalit6 des mtningites est encore importante (11) : 6h 14 % pour les mtningococcies, 3 h 7 % pour Hcemophilus, alors que les mtningites it pneumocoqne continuent h faire des ravages parmi les patients atteints (18 h 28 %). Outre la mortalitt , les mtningites bacttriennes exposent ~t des S&luelles neurologiques dans 5 h 30 %, selon les &iologies (7). Les proctdures neurochirurgicales ont, de plus, introduit nn certain nombre de germes pathog~nes inhabituels dans la sphere neuromtningte : staphylocoques dorts ou non, bacilles Gram ntgatif, et m~me corynebacttries.

Cette gravit6 potentielle s'accomode donc mal d'une incertitude dans la connaissance du processus infectieux ou de son traitement. L'homme 6tant exclu, il est donc logique de proposer des modules exptrimentaux animaux afin d'avancer dans la connaissance. Par ailleurs, il faut signaler clue le LCR reprtsente un milieu biologique tr~s

* Communication pr~sentte au XXXIX ~me Congr~s de la Soci&~ de Pathologie Infectieuse de Langue Franfaise, tenu h Paris le 8 dtcembre 1989 sous le titre: "Les infections exp~rimentales". ** Clinique mtdicale et des Maladies infectieuses, CHRU, F-38043 Grenoble.

priviltgit, par le fait d'une immunodtpression locale • physiologique. I1 s'agit donc d'un site Ir~s int~ressant pour

l'ttude de ractivit6 intrins~que, in vivo, des mol6cules antibacttriennes.

MENINGITES EXPERIMENTALES

Les diff~rentes techniques utilis~es

Dans la litttrature intemationale, l'animal le plus utilis6 est le lapin en raison de sa maniabilitt, et surtout de la possibilit~ du recueil d'un volume de LCR snffisant pour la plupart des travaux. De plus, le prix relativement faible rend possible des expertises ntcessitant de nombreux animaux (19).

Mais par ailleurs, il faut mentionner l'utilisation du rat (le volume de LCR recueilli est extr~mement faible), du chien, mais il s'agit d'un animal cher, chez qui la reproductibilit6 des investigations est souvent altatoire, en raison de la diversit6 des provenances (2) et, en de rares occasions, du chimpanzt.

Les souches utilistes pour la production de l'infection mtning6e sont tr~s vari6es, et dtpendent souvent de robjectif de l'exptrimentation, mais 6galement de la reproductibilit6 et de la facilit6 d'obtention d'une infection. I1 est possible d'isoler les plus frtquentes : E. coli, Htemophilus influenzce, pneumocoque, Pseudomonas. I1 est en effet parfois difficile d'obtenir une mtningite avec teUe ou telle souche et parfois h l'inverse la mortalit6 par mtningite atteint 100 %. I1 y a donc ntcessit6 d'un compromis entre inocuit6 et pathogtnicitt. Dans ce sens, rinoculum bacttrien est tr~s important : E. coli ntcessite

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TABLEAU I

Diffusion des principales b~talactamines r~eentes dans le LCR an eours des m~ningites exp~rimentales

M o l e c u l e s P o s o l o g i e Pic m~ning~ % Pic s~rique A n i m a l S o u c h e ( m g / k g ) ( m g / l )

2.7 C6fotiam

Cefm6noxime

Ceftriaxone

Cefotaxime

Ceftazidime

Imip6n~me

Azt~nam

50

50

25 en bolus

puis 25/h

50

25 bolus

puis 25/h

100

25 en bolus

puis 25/h

7.8

2.2

6.7

26.7

15.2

10.8

2.4

2.7

9

8.2

2.1

Lapin

Lapin

Lapin

Lapin

Chien

Lapin

Lapin

25

25

50

25

25 en bolus

3.2

5.3

8.3

4.4

8.3

8

15

12.3

15

20.3

Lapin

Lapin

Lapin

Lapin

Lapin

puis 25/h

33 en IM

50

50x 5

injections

9

2.7

5.2

11

67

6

Lapin

Lapin

Lapin

S. aureus

S. aureus

S. pneumo.

H. infIuenzce

S. aureus

E. coli

n. i~luenzgg

S. pneumo.

H. influenza~

H. influenza~

E. coli

E. coli

strepto B

H. influenzce

H. influenza~

105 ~ 109 cfu, staphylocoque dor6 107 it 108, H~emo- philus 107 h 109, Pseudomonas 108, pneumocoque : 105

107. Les fourchettes sont donc assez vari6es et d6pen- dent pour partie des modalit6s de l'inoculation bact6rienne (19) : - - inoculation dans la grande citerne, par voie sous- occipitale. C'est la modalit6 la plus fr6quemment utilisfe pour pneumocoque,staphylocoque et bacilles ~ Gram n6gatif. - - cr6ation d'une septic6mie par injection intra- carotidienne, avec cr6ation pr6alable d'une inflammation m6ning6e par un agent chimique. I1 s'agit d'une des modalit6s utilis6es pour le pneumocoque. - - instillation intranasale d'un inoculum d'H. influen- za~ b. En fonction de l'importance de cet inoculum, sur- vient alors une bact6ri6mie : 75 % des animaux avec un inoculam de 107 cfu. La survenue de la m6ningite d6pend alors de la survenue de cette bact6ri6mie et de l'fige de l'animal (rat) : le maximum est situ6 pour les animaux fig6s de 5 jours (84 % de m6ningite).

- - administration de rinoculum en intragastrique. I1 s'agit d'une m6thode tr~s utilis6e pour les mgningites E. coli • 56 % des jeunes rats d6veloppent une bact6- ri6mie lorsqu'ils sont confront6s hun inoculum de 105 cfu d'E. coli. - - la voie intrap&iton6ale est 6galement possible pour E. coli.

LES RESULTATS

Ils sont de trois ordres : pharmacocin6tique, physio- pathologique, th6mpeutique.

Pharmacoc in~t ique

A peu pros toutes les mol6cules disponibles sur le march6 ont subi une expertise animale de diffusibilit6 rachidienne. Bien entendu les mol6cules anciennes, mais surtout les nouvelles b~talactamines ont 6t6 6valu6es (4), ainsi clue

6 7 6

les fluoroquinolones (9). Cette expertise animale (21), rapidement confirmte chez l'homme a permis l'usage thtrapeutique empirique de certaines moltcules, main- tenant reconnues comme "standards", telles que la cef- triaxone (tableau I). Se pose cependant la question de ractivit6 thtrapeutique in situ. La diffusion d'une molt- cnle dans le LCR est une chose, son activit6 est parfois un autre probl~me. I1 faut ainsi mettre particuli~rement raccent sur la diminution d'activit6 des bttalactamines dans le LCR (15). Les concentrations ntcessaires pour obtenir un effet bacttricide sont de 10 it 30 lois celles qui sont ntcessaires pour obtenir le mtme effet clans le strum, selon les moltcules. Cette expertise d'activit6 in situ est done un param~tre essentiel dans toute 6valuation de moltcule.

P h y s i o p a t h o l o g i e

I1 est vrai clue les modules utilists ne reprtsentent pas toujours la physiopathologie humaine, en particulier lorsque la voie d'inoculation est directe. La rtalisation de septictmies prtalables it la mtningite serait plus saris- faisante. Quoiqu'il en soit, quelques donntes dtdvent de rexpertise animale : - - La quasi exclusivit6 du type b d'H. influenz~e dans les mtningites s 'explique par une rtsistance aux mtcanismes de la elairance rtticuloendothtliale grace it la capsule dont sont 6quiptes ces souches (13). Cette mtme capsule joue un r t le fondamental dans la fonction antigtnique et done finalement dans l'effet protecteur apport6 par des anticorps non sptcifiques - apparus apr~s exposition de l 'animal it E. coli type K100 - ou sptcifiques (12, 14). I1 s'agit lit d'une premiere approche du r61e protecteur 6ventuel, vis-a-vis des mtningites, apport6 par un vacein anti Hw.mophilus. - - Les mtningites it Hwmophilus du jeune rat enlrainent une rtduetion du nombre de dendrites et de la complexit6 de leurs connections (1). I1 est fort probable qu'une grand¢ partie des S&luelles post-mtningites chez l 'homme s'expliquent ainsi.

Au cours de ces mtningites it H. influenzte ou it pneumocoqne les cytokines ont tr~s certainement une grande part de responsabilit6 dans la gen~se de rinflam- marion et dans les dtg~ts cellulaires neurologiques. Par ailleurs la s tmtiologie biologique d'une mtningite it pneumocoque ou it Htemophilus est parfaitement repro- duite par inoculation intracisternale de fragments de la paroi bacttrienne (20, 22). Cela supporte la constatation prtc&lente, it savoir le r t le des cytokines dans la physio- pathologic des mtningites purulentes et leurs stquelles. Dans le mtme sens, il a 6t6 constat6 un effet ntfaste des leucocytes dans le LCR en cas d'infection (8, 23) : leur prtsence est responsable d'nn oed~me ctrtbral par cyto- toxicitt. Lit encore, le r t le des cytokines apparait comme tr~s vraisemblable. Des chiens neutroptniques, infectts, ont nne durte de vie suptrieure it un groupe contrtle infectt, non neutroptnique.

Les mtningites it pneumocoque aussi bien qu'it E. coli diminuent la circulation du LCR, dans le sens d'une r&ention de ce liquide, entrainant done une hyper-

pression qui se surajoute it celle qui rtsulte de l'oed~me ctrtbral. Ce phtnom~ne n'est pas modifi6 par la sttrili- sation du LCR par des antibiotiques, mais il rest par l'administration de methylprednisolone (17). - - Le LCR est un milieu immunodtprimt, au sens fonctionnel : si le compltment est souvent dttect6 dans le LCR au cours de l'inflammation mtningte, son activit6 est tr~s incertaine. Cette diminution des mtcanismes de dtfense est particuli~rement importante, ear les germes responsables de mtningites sont le plus souvent encap- suits, et la dtfense de l'htte it leur encontre demande une opsonisation. L'antibiotique reste done seul face it l'agres- seur. I1 enest de m~me des anticorps dont le niveau dans le LCR est la plupart du temps insuffisant pour une activit6 rtelle (19).

T h ~ r a p e u t i q u e

Les aspects thtrapeutiques, enfin, ont pu ~tre explorts grace aux modules exptrimentaux. Ils dtpendent en fait des donntes dtvelopptes plus haut.

La distribution des antibiotiques est maintenant 6valute. Leur activit6 in situ commence it l 'ttre. L'immuno- dtpression locale impose l'obtention d'une bacttricidie dans le LCR, ainsi que ront parfaitement dtmontr6 Scheld et Sande (18) pour les mtningites du lapin it pneu- mocoque" plus de 90 % de st&ilisation des LCR au cinqui~me jour en cas de bacttdcidie, aucune sttdlisation en cas de bacttriostase. L'entrte des antibiotiques dans le LCR est conditionnte par la prtsence d'une inflammation et par son importance. Mais il existe un mtcanisme de transport actif, probenecide-dtpendant, excrttant les molt- cules it partir du LCR vers respace vascnlaire (5). Une alttration de ce m6canisme peut conduire it une accu- mulation intra-LCR susceptible d'effets toxiques.

Quel est le mode d'administration idtal ?

En cas de mtningite it pneumocoque traitte par ptni- cilline G en bolus ou en perfusion continue, le rtsultat est identique (16) pour peu que les concentrations intra- rachidiennes soient maintenues au dessus de la CMB. Nous avons v u l e rtle tr~s important de l'inflammation, de l'oed~me ctrtbral et probablement des cytokines dans la physiopathologie d'une mtningite bacttdenne. I1 est done logique d'envisager des thtrapeutiques modulant ces facteurs (24). Ce n'est lit qu'un dtbut des thtrapeutiques non antibiotiques dans les mtningites purulentes et probablement une grande voie d'avenir.

V E N T R I C U L I T E S E X P E R I M E N T A L E S

Le module de ventriculite est beaucoup plus dtlicat it rtaliser car il ntcessite un mattriel sttrtotaxique (6). En effet respace ventriculaire est naturellement virtuel chez le lapin, animal utilist. Un artifice possible est la rtalisation d'une hydroctphalie (10). Les souches bac- ttriennes utilistes varient en raison des objectifs du

6 7 7

module. Les Iravaux les plus r6cents plaident en faveur de l'efficacit6 partielle de la vancomycine (10), inject6e directement dans le ventdcule lat6ral de ranimal infect6. Dans un autre ordre d'id6e, au cours d'une infection/~ E. coli, ii est clair que des concentrations 61ev6es de ceftriaxone inject6e directement dans le LCR ne gu6rissent pas ranimal, au contraire des m6mes concentrations, obtenues par voie parent6rale (6). L'obtention de taux th6rapeutiques tissulaires serait donc un facteur essentiel de gu6rison.

C O N C L U S I O N

En mati~re de m6ningite, les modules animaux sont pour l'instant irrempla~ables. Eux seuls permettent de v6dtables 6tudes pharmacocin6tiques et des essais th6ra- peutiques. Eux seuls permettent de faire varier diff6rents facteurs et de comprendre ainsi les m6canismes de cette infection, toujours mortelle malgr6 les progr~s de l'anti- bioth6rapie.

S U M M A R Y : EXPERIMENTAL MODELS FOR BACTERIAL MENINGITIS AND VENTRICULITIS

Experimental meningitis and ventriculitis are realized by various means, and using various strains. Nevertheless, the most common model is provided by inoculation into the cisterna magna, in the rabbit. Kinetics of most of the antimicrobial agents were investigated in this model. The importance of the inflammation and cytokines for the pathophysiology of this infection is more and more clear, as demonstrated in models using pneumococcus or H~emophilus.

K e y - w o r d s : Experimental meningitis - Experimental ventriculitis.

B I B L I O G R A P H I E

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