Morphine et Morphiniques

Beny Charbit

Chef de Clinique

Service de Pharmacologie

Attention: en raison de mon retard au début du cours-Attention: en raison de mon retard au début du cours-indépendant de ma volonté-, la partie sur les agonistes-indépendant de ma volonté-, la partie sur les agonistes-antagonistes (dia 32-38) n’a pas été abordée. Elle ne fera antagonistes (dia 32-38) n’a pas été abordée. Elle ne fera l’objet d’aucune question cette année.l’objet d’aucune question cette année.

Morphine DCEM 1

Plan du cours

• Généralités

• Mécanismes d’action des opiacés

• Morphine

• Agonistes partiels

• Agonistes-antagonistes

• Antagoniste

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Généralités

• Analgésiques centraux dits « opioïdes »

• dérivés de l’opium trouvés dans le pavot

• naturels ou synthétiques

• Effets indésirables importants

• A réserver pour douleurs importantes ou

en cas d’échec d’autres antalgiques

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Mécanismes d’action

• opioïdes endogènes « endomorphine » :

enképhalines, endorphines, dynorphines.

• Peptides neurotransmetteurs ou

neuromodulateurs

• Les morphiniques sont des analogues de

ces peptides endogènes

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Récepteurs aux opioïdes

• 3 grandes classes de récepteurs– µ (mu)

– κ (kappa)

– δ (delta)

• Dans le système nerveux central– Corne postérieure de la moelle

– Régions sous corticales

– Tronc cérébral

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Classification

• Agonistes complets :– Se fixant sur les 3 types de récepteurs

• Agoniste partiel :– Effet maximal moins important que pour

l’agoniste complet

• Agoniste-antagoniste: – Agoniste pour 1 type & antagoniste pour 1

autre

• Antagoniste complet

Morphinemécanismes d’action

effets indésirables

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Action analgésique

• Molécule de référence

• Élève le seuil de perception de la douleur• Modifie la « prise de conscience de la

douleur » nombreuses structures centrales

• Au niveau spinal: action inhibitrice directe sur messages nociceptifs « entrants »

• Au niveau du tronc cérébral : renforcement des contrôles inhibiteurs descendants

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Autres effets SNC

• Euphorie, sédation, sommeil…

• Action émétique : stimulation directe de

la « zone gâchette » du 4ème ventricule

• Myosis +++ (toxicomane)

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Effets respiratoires

Dépression des centres respiratoires:– Diminution de la réponse des centres

respiratoires à l’augmentation de pCO2

– Overdose = arrêt respiratoire– Signe clinique = BRADYPNEE, apnée

Dépression des centres de la toux (risque d’encombrement)

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Effets digestifs• Augmente le tonus des fibres

musculaires lisses viscérales : spasmogène

• Dépression du péristaltisme intestinal• Augmentation tonus du sphincter anal et

dépression du réflexe d’expulsion

Constipation +++

• Spasme des voies biliaires et sphincter d’oddi.

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Effets périphériques

• Histamino-libération : – vasodilatation (hypotension)– prurit

• Bronchoconstriction• Spasme vésical (risque de globe vésical)

• Augmentation sécrétion ADH (antidiurétique)

Morphine: Pharmacocinétique

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Résorption

voie orale: – effet de premier passage hépatique important

(destruction du médicament très variable)

– Biodisponibilité: 30 à 50 % de la dose ingérée

– Voie orale en relais voie injectable : dose x2 ou X3

– la dose utile peut varierla dose utile peut varier (+++) (+++)

– rechercher la dose utile en montant progressivement,

Voie sous-cutanée:– Passage vasculaire variable,

– « court-circuite » le foie

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Métabolisme

• Métabolisme hépatique

• Excrétion urinaire des métabolites

• Demi-vie: ≈ 2 heures

• morphine-6-glucuronide= Métabolite actif

• Élimination du métabolite diminuée si insuffisance rénale : risque toxicité+++

Morphine: utilisation

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Indications

Traitement de la douleur

• Douleurs aigues : chirurgie, infarctus du myocarde, geste douloureux…

• Douleurs chroniques : cancers

3ème palier de l’OMS, après échec des antalgiques périphériques purs du 1er palier (paracétamol) et les associations paracétamol opiacé faible (2eme palier)

Parfois utilisée d’emblée.

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Règles d’utilisation

• Adapter les doses en fonction de

l’efficacité, et de la tolérance,

• évaluer fréquemment

• Choisir la forme à la cinétique d’action la

plus adaptée à l’évolution dans le temps

de la douleur

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Formes disponibles

Morphine injectable – sous-cutanée :

• délai ≈ 30 minutes• En systématique toutes les 4-6 heures (post-opératoire)

– Intraveineuse : • délai ≈ 7 minutes• En perfusion continue• En PCA « patient controled analgesia »• En bolus « titration »

– Intrathécale, péridurale…

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PCA

• Bolus intraveineux de morphine

• Déclenchés par le patient

• Sécurité : dose max

• Permet un contrôle par le patient et une sécurité d’emploi

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Titration Morphinique

• Bolus IV de morphine administrés par soignant

• Répété jusqu’à disparition douleur

• Sous surveillance « médicale »

• Efficacité ++ pour soulagement rapide

• Utilité en salle de réveil, SAMU…

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Formes disponibles

• Morphine à libération rapide:– MORPHINE buvable,

– SÉVRÉDOL,

– ACTISKÉNAN

• Morphine à libération prolongée:– MOSCONTIN,

– SKÉNAN LP,

– KAPANOL LP

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Règles de prescription

• QS

• Ordonnances sécurisées

• Morphine parentérale : 7 jours max

• Morphine orale : 14 jours.

• Morphine LP : 28 jours

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Contre-indications

• efficacité avec analgésique non toxicomanogène

• Insuffisance respiratoire.

• Insuffisance hépatique et rénale majeure.

• Syndrome abdominal non diagnostiqué

• Sujets intolérants (nausées, vomissements malgré

prévention adaptée)

• Femme enceinte ou allaitante, (sauf nécessité).

• Hypertension intra-crânienne

• Hypersensibilité à la morphine.

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Tolérance & Dépendance

• Dépendance psychique

• Dépendance physique

• Tolérance (accoutumance) : nécessite

d’augmenter les doses

• Syndrome de sevrage à l’arrêt du

traitement.

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Règles d’utilisation

• préventif plutôt que curatif.

• ne pas se laisser obnubiler par la crainte de tolérance et de dépendance chez un malade qui souffre,

• chercher, progressivement la posologie individuelle antalgique,

• la douleur est très variable d’un sujet à l’autre.

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Règles d’utilisation

• Surveiller l’apparition d’une dépression respiratoire

(mesurer fréquence respiratoire, pupilles)

• prévenir ou surveiller les effets constipants, émétisants

• Chez le sujet âgé, diminuer la posologie initiale.

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Exemple: douleur chronique

•Morphine orale à action prolongée •ex : MOSCONTIN posologie de départ habituelle 60 mg/j (30 mg x 2/j)Adaptation posologique quotidienne +++Augmenter les doses de 50% si pallier précédent insuffisant.Pas de dose maximale tant que effets IIaires contrôlés. Maintenir les autres antalgiques sauf agoniste-antagoniste (ex temgesic, nubain)Prévoir systématiquement un LaxatifRecherche effets indésirables

Agonistes morphiniques

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Agonistes purs-puissants

• Péthidine (DOLOSAL)

– Administré en IM au cours du travail

• Pentazocine (FORTAL)

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Agonistes purs-puissants

• Fentanyl

– Utilisé en anesthésie, bcp

plus puissant que la

morphine, efficacité plus

rapide.

– Dispositif trans-dermique :

DUROGESIC

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Agonistes purs –peu puissants

CODÉINE

• méthyl-morphine

• 1/10ème de la dose est transformée en morphine dans l’organisme

• Utilisation comme anti-tussif>antalgique

• Liste 1

• Néo-codion, Netux, Euphon, Codoliprane…

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Agonistes purs –peu puissants

DEXTROPROPOXYPHÈNE

• Ex: Antalvic

• Efficacité très inférieure à la morphine

• Associé en général aux salicylés ou paracétamol (Diantalvic, Propofan…)

• Niveau II de la classification OMS

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Agoniste pur –peu puissants

TRAMADOL

• Topalgic (forme normale et forme LP), Contramal…

• Affinité pour les récepteurs µ

• Efficacité 1/10ème de la morphine

• Douleur modérée

• Peu de dépendance

• peu de risque de dépression respiratoire

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Agoniste pur

MÉTHADONE

• Agoniste µ proche de la morphine

• Demi-vie longue ≈ 15 heures

• Sevrage des héroïnomanes pour éviter l’état de manque.

• Disponible sous forme de sirop

• Attention lors de l’association à l’alcool, benzodiazépines, psychotropes…

• Syndrome de sevrage

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Agoniste-Antagoniste

BUPRÉNORPHINE

• Temgésic, Subutex

• Dérivé morphinique

• agoniste µ partiel et antagoniste κ

• Liste stupéfiants

• Subutex: pharmacodépendance inférieure à la morphine & action prolongée : utilisée pour le « maintien » des toxicomanes

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Agoniste-antagoniste

NALBUPHINE

• Nubain

• Voisin de la buprénorphine

• Efficacité moins forte

• Sécurité d’emploi supérieure: moindre risque de dépression respiratoire.

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Ne pas associer Agoniste-antagoniste

(buprénorphine, nalbuphine) à un

Agoniste pur (diminution de l’activité de

l’agoniste pur)

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Antagoniste

NALOXONE (Narcan)

• Antagoniste spécifique et compétitif de la morphine

• Traite le surdosage aux opiacés

• Action immédiate, courte durée (nécessité ttt entretien)

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Conclusions

• La douleur est très variable

• Le traitement antalgique doit donc :

– être adapté au cas par cas

– modifié au cours du temps

– surveillé à chaque fois