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La Revue de médecine interne 33 (2012) 503–513

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

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eurolupus (2e partie). Description des outils diagnostiques et thérapeutiquesevant une manifestation psychiatrique ou neurologique centrale au cours du

upus érythémateux systémique

europsychiatric systemic lupus erythematosus (2nd part). Diagnostic and treatment tools insychiatric or central nervous system manifestations in systemic lupus erythematosus

. Lefèvrea,b, H. Zéphirb,c, E. Michelind, F. Semahe, F. Warembourgf, J.-P. Pruvod, E. Hachullaa,b, P. Lenfante

S. Dubucquoib, P. Vermerschb,c, P.-Y. Hatrona, L. Prinb, D. Launaya,∗,b

Service de médecine interne, centre de référence maladies auto-immunes et systémiques rares (sclérodermie), université Lille Nord de France, hôpital Claude-Huriez, CHRU de Lille,9037 Lille cedex, FranceEA2686, faculté de médecine H. Warembourg, université Lille Nord de France, institut d’immunologie, 59037 Lille, FranceService de neurologie D, université Lille Nord de France, hôpital Roger-Salengro, CHRU de Lille, 59037 Lille, FranceService de neuroradiologie, université Lille Nord de France, hôpital Roger-Salengro, CHRU de Lille, 59037 Lille, FranceService de médecine nucléaire et imagerie fonctionnelle, université Lille Nord de France, hôpital Roger-Salengro, CHRU de Lille, 59037 Lille, FranceService de psychiatrie, consultation de psychiatrie de liaison, université Lille Nord de France, hôpital Michel-Fontan, CHRU de Lille, 59037 Lille, France

n f o a r t i c l e

istorique de l’article :isponible sur Internet le 9 mai 2012

ots clés :upus érythémateux systémiqueeurolupusntiphospholipides

r é s u m é

Les manifestations neurologiques et psychiatriques du lupus érythémateux systémique sont un ensemblehétérogène de manifestations cliniques regroupées sous le terme de « neurolupus ». Le mérite de lanomenclature proposée en 1999 est d’avoir harmonisé la terminologie des manifestations neuropsy-chiatriques, ce qui a permis de rendre comparables les études. Mais cette classification n’a pas résolu leproblème de tout médecin face à un événement neurologique ou psychiatrique chez un patient lupique :comment attribuer cet événement au lupus et comment le prendre en charge ? Les séries de patientsrapportées dans la littérature permettent de répondre en partie à ces questions, mais l’apport des outilsdiagnostiques modernes doit encore être évalué pour optimiser les démarches diagnostiques et permettrede distinguer un événement neuropsychiatrique directement lié à la maladie lupique, d’un événementsecondaire (« réactionnel ») ou complètement indépendant de la maladie. Dans cette seconde partie de lalittérature dédiée au neurolupus, nous nous proposons donc de recenser les arguments qui peuvent êtreen faveur de la responsabilité du lupus dans la survenue d’un événement neuropsychiatrique et devantlesquels les traitements immunosuppresseurs doivent être discutés.

© 2012 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.Tous droits réservés.

eywords:ystemic lupus erythematosus

a b s t r a c t

Neurological and psychiatric manifestations of systemic lupus erythematosus are a heterogenous setof clinical manifestations grouped under the term of “neuropsychiatric systemic lupus erythematosus”.

europsychiatric systemic lupusrythematosusntiphospholipids

The classification of these manifestations published in 1999 has harmonized the definitions cases usedin the studies but did not help the clinician to positively identify a specific manifestation of lupus or aneurological or psychiatric event occurred independently of the disease. Published cases series help us toidentify neurological or psychiatric manifestations of lupus but modern diagnosis tools contribution have

to optimize diagnosis management of such manifestations and to distinguish

to be evaluated in order

specific events related to lupus and independent manifestations. In this second part of our literaturereview about neuropsychiatric lupus, we propose to identify arguments, which could be in favor of lupus

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : david.launay@chru-lille.fr (D. Launay).

248-8663/$ – see front matter © 2012 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.oi:10.1016/j.revmed.2012.03.354

504 G. Lefèvre et al. / La Revue de médecine interne 33 (2012) 503–513

responsibility in front of a neurological or psychiatric event, and immunosuppressive treatmentswhich are recommended.

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. Introduction

Notre revue de la littérature regroupant les séries de cas éta-lies sur la base de la nomenclature proposée par les expertse l’American College of Rheumatology (ACR) en 1999 a mon-ré que la prévalence du neurolupus, telle qu’elle est définie parette nomenclature, varie de 20 à 97 % selon les études [1]. Cetterande variabilité souligne le manque de spécificité des critèresiagnostiques de 1999, qui retiennent comme manifestations neu-ologiques ou psychiatriques de lupus aussi bien des événementsénins et aspécifiques comme les céphalées de tension ou lesroubles cognitifs légers que des événements graves et poten-iellement plus spécifiques, comme une myélite ou des troublessychotiques [2]. Cette variabilité est également le reflet de larande hétérogénéité méthodologique des études qui a été misen évidence dans une méta-analyse récente [3]. Ainsi, les étudesétrospectives basées sur les données recueillies dans les dos-iers, sous-estiment les manifestations subjectives, comme lesyndromes dépressifs réactionnels, les céphalées ou les troublesognitifs : la prévalence globale est alors de 18 %. À l’inverse, lestudes prospectives peuvent surestimer ces manifestations (sensi-ilité excessive des tests, dépistage systématique de manifestationsans retentissement clinique) : la prévalence globale est cette foise 45 %. En ne retenant que les dix études paraissant les plus rigou-euses, la prévalence serait de 56 % [3].

Notre revue de la littérature montre également l’extrême hété-ogénéité des syndromes ou symptômes regroupés sous le terme deeurolupus [1]. En l’absence d’examen de référence pour la pluparte ces manifestations neuropsychiatriques, l’attribution est déter-inée sur la base de l’exclusion des autres causes, en utilisant les

utils cliniques, de laboratoire et d’imagerie disponibles. La nomen-lature ACR ne fournit qu’une base pour faire face à ce problème2].

Il y a deux pièges à éviter pour le clinicien : ne pas attribuer auupus une manifestation neuropsychiatrique (« sous-diagnostic »),e qui peut entraîner un sous-traitement, et à l’inverse, traiter parorticothérapie, voire immunosuppresseur, une maladie neuropsy-hiatrique indépendante de la maladie lupique (« sur-diagnostic »).n effet, le diagnostic différentiel est parfois difficile, par exempleour les syndromes confusionnels qui peuvent être d’origine infec-ieuse (et notamment virale), iatrogène (la corticothérapie), ou liésu lupus lui-même si toute autre cause a été écartée (métabolique,oxique. . .). Nous allons donc, en nous appuyant sur les données dea littérature, proposer des arguments en faveur de la responsabi-ité du lupus dans la survenue d’un événement neuropsychiatrique,es examens complémentaires qui peuvent être utiles au diagnos-ic positif et à l’exclusion des diagnostics différentiels, et enfin les

odalités de traitement.

. Quels sont les arguments en faveur de la responsabilitéu lupus dans un événement neuropsychiatrique ?

Les arguments permettant d’évoquer un lien entre une manifes-ation neuropsychiatrique et le lupus sont les suivants.

.1. Arguments de fréquence

Pour évaluer la pertinence de la nomenclature de 1999, Ainialat al. ont comparé les manifestations neuropsychiatriques chez des

rançaise de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS.All rights reserved.

patients lupiques (n = 46) et des sujets sains (n = 46) : en excluantles céphalées, les troubles cognitifs modérés, les troubles anxieux,les dépressions modérées, et les polyneuropathies non confirméespar l’électromyogramme, la prévalence des manifestations passaitde 91 à 46 % chez les patients, et de 54 à 7 % chez les sujets sains,et la spécificité des critères ACR de 46 à 93 % [4]. Si le symptômeneurologique ou psychiatrique est banal, c’est-à-dire semblable auxmanifestations fréquemment rencontrées dans la population géné-rale, le comité d’experts de l’EULAR estime qu’il ne doit pas êtreretenu comme une manifestation du lupus [5].

2.2. Arguments chronologiques

La plupart des manifestations neuropsychiatriques sont inau-gurales ou surviennent dans l’année qui suit le diagnostic de lupus(50 à 60 %) [5]. Cette donnée appelle cependant deux autres obser-vations :

• 40 à 50 % des patients peuvent donc avoir des manifestations àdistance du diagnostic de lupus ;

• les patients dont les manifestations seront précoces vont sou-vent présenter d’autres manifestations systémiques de la maladiepour que le diagnostic de lupus puisse être envisagé.

2.3. Arguments liés à l’activité de la maladie lupique

Dans le lupus érythémateux systémique, les manifestationsde la maladie surviennent le plus souvent sous la forme d’unepoussée systémique : ainsi, la poussée « cutanéo-articulaire » estl’expression clinique la plus fréquente des poussées lupiques maisd’autres organes peuvent également être touchés, comme la plèvre,le péricarde ou le rein. L’activité de la maladie lupique est doncconsidérée comme un facteur de risque de manifestations neuro-psychiatriques puisque celles-ci surviennent environ une fois surdeux dans un contexte de maladie active sur le plan systémique [5].

Au contraire de l’atteinte rénale, dans le neurolupus, la biopsiecérébrale peut difficilement être réalisée pour confirmer le diagnos-tic et celui-ci va donc être retenu sur un faisceau d’arguments. Il y apeu de données dans la littérature sur les autres manifestationssystémiques de lupus au moment de l’événement neurologiqueou psychiatrique en raison d’études souvent rétrospectives. Dansnotre expérience, parmi les 14 patients traités par immunosup-presseurs pour un neurolupus dans notre service, 72 % (10/14)ont d’autres manifestations cliniques de lupus (neuf patients avecmanifestations cutanéo-articulaires, deux patients avec sérites,six avec néphropathies lupiques parmi lesquelles cinq classesIII ou IV), 70 % (9/13) ont une activation du complément, 85 %(11/13) ont un test de Farr augmenté au moment du diagnosticde neurolupus (données personnelles non publiées : pourcentagesétablis sur 14 patients pour lesquels toutes les données cliniquesétaient disponibles, 13 pour les données biologiques, parmi les15 patients suivis dans notre service pour des manifestations neu-ropsychiatriques centrales attribuées au lupus et ayant réponduaux corticoïdes et aux immunosuppressseurs). Il faut cependantrappeler que l’association d’autres manifestations systémiques

à des manifestations neuropsychiatriques ne doit pas faire sys-tématiquement écarter une cause infectieuse chez des patientsdont les traitements immunosuppresseurs ont été récemmentmajorés.

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G. Lefèvre et al. / La Revue de m

En l’absence de diagnostic histologique dans le neurolupus,n peut cependant faire la comparaison avec les néphropathiesupiques de classe III ou IV, qui sont également des manifesta-ions sévères de lupus et dont le diagnostic est en revanche, cetteois, un diagnostic de certitude apporté par la biopsie rénale. Ainsi,armi 30 patients ayant présenté une néphropathie lupique delasse III ou IV dans notre service et pour lesquels toutes les don-ées étaient disponibles (sans manifestation neuropsychiatrique),7 % (20/30) avaient d’autres manifestations cliniques de lupusu moment du diagnostic de néphropathie (17 poussées cutanéest/ou articulaires, cinq sérites isolées ou associées à une pous-ée cutanéo-articulaire), 73 % (22/30) avaient une activation duomplément, 77 % (23/30) un test de Farr augmenté (donnéesersonnelles non publiées). Ces données appellent deux commen-aires :

comme dans les néphropathies, les formes graves de neurolupus,traitées par immunosuppresseurs, surviennent dans au moinstrois quarts des cas dans un contexte de lupus actif ;comme dans les néphropathies, l’absence de manifestation cli-nique ou immunologique en faveur d’une poussée lupique ne doitpas faire systématiquement écarter le diagnostic.

.4. Autres facteurs de risque de neurolupus

La présence d’anticorps antiphospholipides (aPL) est un autreacteur de risque reconnu par les experts de l’EULAR, notammentans les accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques, maisgalement les myélites, les mouvements anormaux, les troublesognitifs et les crises convulsives [5]. Les antécédents de manifes-ations neuropsychiatriques sont des facteurs de risque reconnuse nouvel événement identique (récidive) ou différent. Dans ceas, il peut s’agir de séquelles comme les troubles cognitifs oues crises convulsives après un accident vasculaire cérébral. Mais,es manifestations neuropsychiatriques peuvent également sur-enir en même temps, soit en tant que symptômes (exemple :rise convulsive révélant un AVC), soit sans lien direct apparentexemple : crises convulsives et psychose), soulignant alors un pro-essus lésionnel commun (i.e. lésions inflammatoires, vasculariteérébrale, etc.) [5].

. Quelle démarche diagnostique face à un événementeurologique central ou psychiatrique au cours du lupus ?

D’une manière générale, quels que soient les signes neuropsy-hiatriques observés, le clinicien devra, dans l’optique d’attribueru non ce symptôme au lupus :

effectuer un examen clinique et un interrogatoire complet ;avoir initialement une démarche diagnostique identique à lapopulation générale, c’est-à-dire indépendante du fait que lepatient ait un lupus ;toujours considérer que le neurolupus est un diagnosticd’exclusion et éliminer les diagnostics différentiels : les infec-tions (particulièrement si le patient est immunodéprimé), lescauses métaboliques et endocriniennes, les causes iatrogènes, etles causes carentielles.

Les recommandations de l’EULAR publiées en 2010 permettent’adapter la démarche diagnostique aux types de manifesta-ions cliniques et nous les avons détaillées précédemment [1].n revanche, l’intérêt des examens paracliniques est restreint dès

ors qu’on considère le neurolupus comme une entité globale. Enffet, la sensibilité et la spécificité de tous les examens biologiquesu radiologiques vont varier d’une étude à l’autre en fonction duype de manifestations cliniques rencontrées. Ainsi, les experts

ne interne 33 (2012) 503–513 505

de l’EULAR ont considéré comme « d’utilité limitée », en tout casen pratique courante, un certain nombre des tests diagnostiquesou pronostiques retrouvés dans la littérature, soit en raison demauvaise sensibilité et spécificité, soit en raison du manque de dis-ponibilité du test (accès à la technique, coût), soit en raison d’unmanque de reproductibilité ou de standardisation [5]. On peut ainsiciter :

• les anticorps anti-ribosome P, anti-neuronaux, anti-ganglioside ;• les dosages de cytokines ou d’autres marqueurs biologiques non

validés, comme la protéine sérique S100B ;• les potentiels évoqués visuels en dehors de troubles visuels ;• l’électroencéphalogramme en dehors des crises convulsives, en

raison d’une mauvaise sensibilité et spécificité ;• l’imagerie par résonance magnétique (IRM) fonctionnelle

d’activation, l’IRM de transfert de magnétisation (MTI) et latomographie par émission de positons (TEP) sont des outils diag-nostiques offrant une bonne sensibilité et le plus souvent unebonne spécificité par rapport aux patients lupiques sans mani-festations neurologiques, mais il s’agit de techniques avancéespeu disponibles, difficiles à mettre en œuvre et nécessitant unecertaine expertise.

Les examens qui restent recommandés au cours du lupus (grade1) dans la prise en charge de manifestations neuropsychiatriquesen général sont :

• l’IRM cérébrale conventionnelle ;• l’analyse du liquide cérébrospinal (LCS) ;• la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (MRS) ;• la tomoscintigraphie cérébrale (tomographie par émission mono-

photonique [TEMP], single photon emission computed tomography[SPECT]).

3.1. L’IRM cérébrale conventionnelle

L’IRM est l’examen d’imagerie de référence pour l’explorationdes manifestations neurologiques centrales du lupus, à la fois pourl’atteinte cérébrale, vasculaire ou inflammatoire, mais égalementpour les pathologies médullaires (ce cas particulier a été traitéprécédemment dans le cadre des myélites). Elle comporte systéma-tiquement des séquences T1, T2, Flair, de diffusion et une séquenceT1 après injection de gadolinium. L’IRM est plus souvent patho-logique lorsque les anomalies cliniques sont focales plutôt quediffuses, mais l’expression radiologique d’un neurolupus peut êtreretardée de quelques jours [5].

L’IRM montre des anomalies chez 54 à 87 % des patients avecmanifestations neurologiques et 26 à 65 % des patients sans mani-festations neurologiques [6–13]. L’IRM conventionnelle peut doncêtre mise en défaut même au moment d’une poussée puisque 13 à46 % des patients atteints de neurolupus peuvent avoir une IRMnormale. Dans une série récente de 74 IRM réalisées lors d’un pre-mier épisode de neurolupus, 42 % n’avaient aucune anomalie [14].Parmi les manifestations neurologiques ne s’accompagnant pasd’anomalies IRM, on trouvait préférentiellement dans cette étudeles méningites aseptiques (2/2), les céphalées (10/17, 71 %), les psy-choses (5/8, 62 %) et les convulsions (7/12, 58 %).

Les anomalies les plus fréquentes en IRM sont l’atrophie céré-brale, les hypersignaux de la substance blanche et de la substancegrise, et enfin les lésions lacunaires.

L’atrophie cérébrale fait partie du processus de vieillissementphysiologique du cerveau et doit être évaluée en fonction de l’âge

du patient. Elle a été décrite à des fréquences variables dans la lit-térature, en fonction des méthodes utilisées, de 9 % à 44 % chez despatients atteints de neurolupus contre 2 à 42 % chez des patientslupiques sans manifestation neurologique [6–13]. Dans une

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opulation de 97 patients lupiques, 18 % avait une atrophie céré-rale au diagnostic de lupus pour un âge moyen de 38 ans [15].’atrophie cérébrale au cours du lupus est le résultat d’un proces-us chronique comme en témoigne les facteurs de risques suivants :’âge [11,16], l’ancienneté de la maladie [11,17–20], la corticothé-apie au long cours [18,19,21], la présence d’aPL [19,22–24], larésence d’hypersignaux T2 de la substance blanche [13,16] et laévérité du lupus sur le plan systémique [12,13,21,25]. Pour cer-ains auteurs, l’association de l’atrophie globale aux aPL [16,25,26]u à la corticothérapie [11,13] n’est pas démontrée : une atrophieégionale (et non globale) de la substance blanche (corps calleux)u de la substance grise (cortex, noyau gris centraux, hippocampe)

été observée chez les patients avec antécédent de manifestationseuropsychiatriques [16,19,24,27]. Mais ces méthodes de quan-ification automatique ou semi-automatique, plus fiables qu’unenalyse visuelle subjective, sont réservées aux études et non utili-ées en pratique courante.

Les hypersignaux T2 de la substance blanche siègent préféren-iellement dans les régions périventriculaires et sous-corticalesrontales et pariétales [8,28]. Il n’y a pas d’anomalie sur leséquences T1 en regard (contrairement à la sclérose en plaques).es séquences Flair (utilisées pour annuler le signal associé au LCS)ermettent une meilleure détection des hypersignaux perc us en2, notamment périventriculaires et sous-corticaux (Fig. 1). La pré-ence d’hypersignaux T2 ne préjuge pas du mécanisme lésionneln cause : ils peuvent traduire une gliose, une souffrance neuro-ale provoquée par une ischémie, une démyélinisation (secondaire

u non à l’ischémie), un œdème (secondaire ou non à l’ischémie),ne microangiopathie ou un infarctus lacunaire [14]. Les hypersi-naux T2 de la substance blanche dans le cadre du neurolupus sontlobalement peu spécifiques dans leur morphologie et distribution

ig. 1. Femme de 28 ans, suivie pour un lupus érythémateux systémique depuis sept ans

e spécificité anti-ADN natif) hospitalisée pour agitation psycho-motrice, désinhibition, in’IRM cérébrale ne montrait pas d’anomalie sur les séquences en T1, ni prise de gadolinorticale, de petite taille et disséminés dans les deux hémisphères, particulièrement visibe méthylprednisolone. L’IRM ne s’est pas modifiée.

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(à la différence de la SEP par exemple). La séquence de diffusionpermet d’évoquer avec plus de spécificité une atteinte ischémiquerécente notamment lacunaire (diffusion restreinte). À la phaseséquellaire, toutes les lésions (ischémiques ou inflammatoires) ontun coefficient de diffusion augmenté. Une atteinte territoriale tra-duit, en revanche, avec certitude un mécanisme ischémique et laséquence de diffusion permet de distinguer une lésion aiguë d’unelésion séquellaire.

La prévalence des hypersignaux T2 augmente avec l’âge, laprésence d’aPL, l’ancienneté de la maladie et la présence de val-vulopathie ou d’une HTA [5]. Ils sont retrouvés chez 24 à 86 % despatients atteints de neurolupus (et peuvent se voir dans toutesles formes cliniques) [11,12,14,15,19,28,29] contre 12 à 34 % despatients lupiques sans manifestations neurologiques [11,26]. Leshypersignaux de la substance blanche dans leur ensemble ne pré-sentent aucune corrélation avec la survenue de manifestationsneuropsychiatriques [12,21] sauf quand ils sont nombreux (≥ 5)[30], de grande taille (diamètre > 6 à 10 mm selon les auteurs)[7,9,28], quand ils s’associent à des lésions de la substance grise(association plus fréquente dans les manifestations focales), quandils sont d’intensité modérée et de contours flous, quand ilss’accompagnent d’un œdème cérébral [28,31] et d’une prise degadolinium (qui traduit la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique à l’occasion d’un processus lésionnel aigu ou subaigu)[32] : on peut alors espérer une réversibilité sous corticoïdes etimmunosuppresseurs. Dans le cas contraire, ces hypersignaux nonspécifiques également rencontrés chez les patients sans manifes-

tation neurologique vont persister sous traitement (Fig. 1).

Les hypersignaux de la substance grise (cortex et noyaux griscentraux), parfois très étendus, semblent plus spécifiques, surtouts’ils sont isolés, c’est-à-dire sans hypersignaux de la substance

(arthralgies, photosensibilité, thrombopénie auto-immune, anticorps antinucléairesomnie sans fatigue, mais sans syndrome délirant ni authentique accès maniaque.ium [A] mais des hypersignaux T2 non spécifiques de la substance blanche sous-les sur les séquences Flair [B]. L’évolution clinique a été favorable après trois bolus

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G. Lefèvre et al. / La Revue de m

lanche, et pourraient être en rapport avec une atteinte neuronaleirecte par des auto-anticorps anti-neuronaux, à l’instar des encé-halopathies paranéoplasiques [33]. Le plus souvent, néanmoins,

ls s’associent à des lésions de la substance blanche et concernent4 % des patients [14].

Les lésions lacunaires sont retrouvées chez 21 % à 60 % desatients atteints de neurolupus contre 5 à 12,5 % [8,11,26] desatients lupiques sans manifestations neurologiques. Elles sontlus facilement détectées par les séquences de diffusion qui vontn outre faire la distinction entre des lésions récentes (diffusionestreinte) et tardives (diffusion augmentée).

L’IRM conventionnelle permet d’éliminer les lésions isché-iques ou hémorragiques et les thrombophlébites cérébrales

vec une bonne sensibilité, mais présente deux limites majeures :’absence d’anomalie IRM chez des patients ayant un authentiqueeurolupus est fréquente et les lésions observées ne reflètent pas

orcément un processus lésionnel aigu puisqu’elles peuvent per-ister après rémission clinique et se rencontrer en l’absence deanifestation clinique. On attend de l’imagerie cérébrale de dis-

inguer les différents processus physiopathologiques incriminésans le neurolupus : vascularite cérébrale, événements throm-oemboliques d’origine vasculaire ou sur cardiopathie emboligèneendocardite de Libman-Sachs, autres valvulopathies.), thrombosesans le cadre d’un syndrome des antiphospholipides (SAPL) ou’une microangiopathie et enfin des lésions d’artériosclérose accé-

érée. L’IRM cérébrale conventionnelle n’offre que peu de sensibilité

t de spécificité dans ce champ d’application, et les séquences’angio-IRM utilisées en pratique ne sont pas assez sensiblesour mettre en évidence les anomalies de calibre des petitesrtères atteintes au cours d’une vascularite lupique. De nouvelles

ig. 2. Intérêt de l’analyse du liquide cérébrospinal dans le diagnostic des infections céréboit être réalisée et l’index de Delpech calculé systématiquement).

ne interne 33 (2012) 503–513 507

techniques pourraient permettre de mettre en évidence des ano-malies cérébrales invisibles en IRM.

3.2. Analyse du liquide cérébrospinal

Sa meilleure utilité reste l’exclusion des causes infectieuses,bactériennes ou virales, devant tout tableau neurologique suspectchez des patients très souvent immunodéprimés. Des anomaliesnon spécifiques sont retrouvées chez 30 à 40 % des neurolupus,principalement une pléiocytose modérée, à prédominance lym-phocytaire [5,34]. Le calcul de l’index IgG et la recherche debandes oligoclonales offrent une bonne spécificité mais leur sen-sibilité varie beaucoup d’une série à l’autre, par exemple entre22 et 80 % pour la sensibilité des bandes oligoclonales [18,34,35],mais augmentent dans les formes diffuses de neurolupus [18].Parmi les diagnostics différentiels difficiles du neurolupus, face àdes céphalées, un syndrome confusionnel ou des crises convul-sives, les méningites et les méningo-encéphalites bactériennes ouvirales doivent être recherchées systématiquement et de manièreexhaustive car elle peuvent mimer une atteinte neurologique cen-trale d’une maladie systémique [1,5,36,37]. Il s’agit notamment desinfections à virus JC, herpes virus, VZV, EBV, CMV, cryptocoque etdes tuberculoses méningées [38] (Fig. 2).

3.3. Spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (MRS)

Cette technique permet la détection d’anomalies invisiblesen IRM conventionnelle, par l’identification et la quantificationde métabolites cérébraux dont les taux varient en fonction de larégion cérébrale observée et selon les modifications cellulaires. Les

roméningées au cours du lupus érythémateux systémique (l’iso-électrofocalisation

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08 G. Lefèvre et al. / La Revue de m

iomolécules mesurées sont ainsi généralement le N-cétylaspartate (NAA), la choline totale (Cho) (comprenant lahosphocholine, la glycérophosphocholine, et la choline) et leyo-inositol (mI). La créatine-phosphocréatine (Cr) qui est pré-

ente dans le tissu glial et dans les neurones à taux stable, sert deéférence pour estimer la concentration des autres métabolitesratio NAA/Cr, Cho/Cr. . .) [29]. Les taux sont mesurés dans deségions d’intérêt, préférentiellement la substance blanche fronto-ariétale et périventriculaire ainsi que les noyaux gris centraux,ont la vascularisation terminale les expose plus aux troublesicrocirculatoires que la substance grise corticale bénéficiant

’une vascularisation riche en voies de suppléance.Au cours du neurolupus, le NAA, qui reflète la quantité et

’intégrité des cellules neuronales, est constamment réduit dansa substance blanche et dans la substance grise, y compris en cas’IRM d’apparence normale, mais surtout dans les hypersignauxe la substance blanche [39], par rapport à des sujets sains [40,41]t par rapport à des patients lupiques sans manifestation neurolo-ique [42,43]. Brooks et al. ont démontré que des taux réduits deAA sont associés à une densité neuronale réduite sur le plan his-

ologique au cours du neurolupus [44]. Les patients porteurs d’aPLvec manifestations neurologiques ont des taux plus bas que lesatients sans aPL, et il existe une corrélation avec l’imagerie céré-rale, la durée de la maladie, et les antécédents de manifestationeuropsychiatrique [45]. D’autres auteurs constatent une diminu-ion du NAA chez des patients sans manifestation neurologique [13]

ais en poussée de leur maladie lupique [25]. Cette diminution deAA peut être réversible chez des patients en rémission ce qui veutire qu’elle peut traduire aussi bien une dysfonction qu’une perteeuronale définitive [25] mais peut également prédire l’apparitione lésions en IRM [25,46].

En revanche, on note une augmentation de la choline totale auours du neurolupus, dans les lésions actives et dans la substancelanche apparemment normale en IRM [40,45,46]. La choline est

ibérée lors de phénomènes de démyélinisation et l’augmentatione son taux reflète une altération des membranes cellulaires et laestruction myélinique mais sans que l’on puisse, comme pour leAA, distinguer des phénomènes aigus ou chroniques. Une étude

également montré que l’augmentation de son taux précédait’apparition de lésions de la substance blanche en IRM [46]. Brookst al. démontrent que des taux augmentés de choline sont associése manière indépendante à une augmentation de la gliose, de laasculopathie et de l’œdème sur le plan histologique [44].

Une seule étude a évalué le mI dans le neurolupus : le taux étaitlus élevé dans les formes considérées comme les plus sévèresAVC, crises convulsives, encéphalopathie. . . versus céphalées etroubles cognitifs) [40].

Il faut cependant noter que les anomalies observées en spec-roscopie ne sont pas spécifiques du neurolupus puisqu’uneiminution du NAA est également observée dans les pathologiesémyélinisantes ou dégénératives cérébrales, notamment la SEP,

a maladie d’Alzheimer, mais également dans le syndrome d’apnéeu sommeil. Néanmoins, la MRS bénéficie d’une recommandatione grade 1 par le comité d’experts de l’EULAR [5]. Enfin, il faut pré-iser que même si les données de la littérature s’accumulent enaveur de l’intérêt de la MRS dans le diagnostic de neurolupus etue sa disponibilité augmente, son interprétation reste difficile etécessite une certaine expertise.

.4. La tomoscintigraphie cérébrale

Cet examen permet une analyse semi-quantitative de la per-

usion cérébrale mais uniquement de la substance grise (cortex etoyaux gris centraux). La tomoscintigraphie cérébrale ou tomogra-hie par émission monophotonique (TEMP) semble très sensibleans le neurolupus puisque des patients avec une IRM cérébrale

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normale peuvent avoir des hypoperfusions focales en TEMP, afortiori si les manifestations sont sévères (souvent plus de 80 %des patients dans ce cas) [7,47–49] (Fig. 3A, B). Néanmoins, entre20 et 50 % des patients lupiques sans manifestation neurologiquepeuvent également avoir des anomalies [30,49,50] notamment encas d’activité de la maladie lupique [51]. Dans la plupart des cas,l’hypoperfusion se corrige avec la rémission clinique neurologique[50,52] (Fig. 3C). Certains auteurs avancent également que des ano-malies en TEMP (substance grise) peuvent précéder des lésionsde la substance blanche sur le même territoire visibles en IRM[46] : mais ces données ne portent que sur de petites séries (cinqpatients), la topographie des lésions (substance blanche/substancegrise) n’étant pas précisée et le délai entre les deux évaluations(quatre à six ans) ne permettent pas de conclure à un « continuum »entre des anomalies en TEMP et des lésions en IRM.

L’hypoperfusion est l’anomalie la plus classique en TEMP : descas exceptionnels d’hyperperfusion ont été rapportés et la loca-lisation de l’hyperperfusion était cohérente avec les symptômescliniques. Par exemple, une hyperperfusion de l’hémisphère droitchez une patiente ayant une hémiparésie gauche [53] ou une hyper-perfusion des noyaux gris centraux chez des patients présentant unsyndrome parkinsonien [54,55], alors que l’IRM cérébrale peut êtreprise en défaut [53,55].

On peut aussi considérer la TEMP comme outil diagnostiqueen combinaison avec l’IRM. Castellino et al. ont étudié les résul-tats de ces deux examens chez 66 neurolupus et 41 lupus sansmanifestation neurologique [30]. Pris individuellement, le nombrede TEMP anormales (hypoperfusion) ne différait pas de manièresignificative entre les deux groupes (68 % des neurolupus vs 49 %des lupus non neurologiques), l’IRM était anormale chez 62 % desneurolupus et 36 % des patients sans manifestation neurologique(p = 0,018). En revanche, les neurolupus de manifestations diffusesn’avaient que rarement à la fois une TEMP et une IRM normales(15 %) et aucun des neurolupus de présentation focale n’avait à lafois une TEMP et une IRM normales [30] : les auteurs proposentdonc une évaluation systématique à la fois morphologique (IRM)et fonctionnelle (TEMP) devant tout événement suspect de neu-rolupus [29]. Cette recommandation, reprise par les experts del’EULAR, place la TEMP comme un examen clé dans le diagnos-tic et le suivi des manifestations neuropsychiatriques du lupus,d’autant plus que son accessibilité est le plus souvent meilleureque la MRS. La meilleure accessibilité de la TEP au fluorodésoxy-glucose (FDG), beaucoup plus sensible que la TEMP [47] et dont larésolution spatiale est également très supérieure, entraînera peut-être un changement des pratiques de la TEMP vers la TEP [56,57]. EnTEP, les zones d’hypoperfusion retrouvée en TEMP sont des zonesd’hypométabolisme (Fig. 3D) et celles-ci peuvent être comparéesau métabolisme cérébral de sujets sains sous la forme d’un Z-scorenégatif (Fig. 4). Néanmoins, une augmentation du métabolismedans la substance blanche a également été montrée récemmentet est corrélée au degré d’activité de la maladie [57]. Cet hypermé-tabolisme a été retrouvé chez des patients présentant égalementun hypométabolisme cortical. Ces deux aspects reflétant probable-ment deux aspects différents de la physiopathologie du neurolupus.

3.5. Place des nouveaux outils diagnostiques

Les outils modernes d’imagerie actuellement recommandés parles experts de l’EULAR manquent donc de sensibilité, et de spécifi-cité puisque les patients lupiques sans manifestation neurologiquepeuvent avoir des anomalies en IRM conventionnelle, en MRS et enTEMP. Mais ceci est surtout vrai quand ces patients ont une mala-

die lupique active sur le plan systémique, notamment en TEMP eten MRS. De nouveaux outils diagnostiques sont donc encore néces-saires. En revanche, ces techniques d’imagerie fonctionnelle offrentdes possibilités de suivi que n’offre pas l’IRM : les anomalies en MRS

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Fig. 3. Homme de 50 ans hospitalisé pour ralentissement idéo-moteur, dysarthrie et troubles de la déglutition dans un contexte de polyarthrite et de rash photo-distribué.Le diagnostic de lupus érythémateux systémique est confirmé par la présence d’anticorps antinucléaires, de spécificité anti-ADN natif (test de Farr > 93 UI/l). L’IRM cérébraleest normale en séquence T1 [A] ou Flair. La tomoscintigraphie cérébrale (TEMP) à l’HMPAO-99mTc a été réalisée avant [B] et après [C] traitement par corticothérapie (bolusméthylprednisolone puis prednisone per os), et la tomographie par émission de positons (TEP) au 18FDG [D] a été réalisée après traitement par corticothérapie. La perfusionen TEMP et le métabolisme en TEP sont illustrées des valeurs les plus faibles (noir, bleu, vert) aux plus élevées (rouge, rose, blanc) selon l’échelle présentée à droite. Malgré uneIRM cérébrale toujours d’apparence normale avant et après traitement, les images en TEMP [B-C] montrent des plages d’hypoperfusion cérébrales partiellement réversibles es blag es carfl boliqu

ee

[àlPiat

ous corticothérapie dans les territoires suivants : le cortex préfrontal mésial (flèchauche (flèche noire horizontale), le putamen droit (flèche blanche horizontale) ; lèche noires) ; Ces régions (hormis le putamen droit) restent néanmoins hypométa

t en TEMP peuvent prédire des lésions en IRM et être réversiblesn cas de rémission clinique [25,46,50–52].

La place des marqueurs biologiques comme la protéine S100B58,59] ou les anticorps anti-neuronaux dans le sérum et le LCS reste

déterminer. Il existe une littérature maintenant abondante sures anticorps anti-récepteur du glutamate (NMDA), anti-ribosome

, anti-triose-phosphate-isomérase ou encore les anticorps anti-�-nternexine V [60]. Néanmoins, on ne peut déterminer à l’heurectuelle leur performance diagnostique (sensibilité, spécificité.)ant les études divergent selon qu’on les a recherché dans le sérum

nches obliques) ; le cortex orbito-frontal (pointes de flèche blanches) ; le thalamusrefours temporo-pariéto-occipitaux bilatéraux prédominant à gauche (pointes dees en TEP après corticothérapie [D] suggérant des séquelles corticales persistantes.

ou le LCS, chez toutes formes de neurolupus confondues (atteintespsychiatriques, troubles cognitifs, autres atteintes neurologiquescentrales, voire même périphériques) et parfois dans des mani-festations psychiatriques ou cognitives pour lesquelles les testscliniques utilisés ne sont pas forcément reproductibles d’une étudeà l’autre. Par exemple, les anticorps anti-NMDA qui reconnaissent

les sous-unités NR2A et B de ce récepteur sont en fait des anticorpsanti-ADN natif ayant une auto-réactivité croisée vis-à-vis d’un pep-tide de ces sous-unités. On sait depuis peu qu’un second peptidepourrait être une autre cible antigénique au sein de la sous-unité

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Fig. 4. Cartographie 3D des lésions hypométaboliques en tomographie par émission de positons (TEP) au 18FDG (Fig. 3D) chez le même patient de 50 ans, après traitement parcorticothérapie. Ces lésions apparaissent sous forme de Z-scores négatifs, par comparaison à des examens de sujets sains (logiciel Cortex ID, GE healthcare®). Le métabolismeest donc exprimé en déviations standards (DS), de 0 DS (absence de couleur : métabolisme identique aux sujets sains), 1 DS en bleu (différence considérée comme nonsignificative), 2 DS en vert (hypométabolisme par rapport aux sujets sains), 3 DS (jaune) à 4 DS (orange) (échelle illustrée à gauche). Comparativement aux examens de sujetss affectn B], le cd

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clstm(edcdmf

TMs

ains, l’analyse objective une atteinte métabolique cérébrale relativement diffuseoire) étendus au cortex pariétal et temporal bilatéral, à prédominance gauche [A,

e flèche blanche), ainsi que les précunéus (étoile blanche) [C, D].

R2A, ce qui pourrait expliquer que les études antérieures soientontradictoires [61]. Pour ces mêmes anticorps, il semble qu’ilsoient plus discriminants entre les neurolupus et les lupus sansanifestation neuropsychiatrique lorsqu’on les recherche dans le

CS plutôt que dans le sérum [62].La place des nouvelles techniques d’imagerie comme l’IRM

onctionnelle, l’IRM de transfert et la TEP dépendra surtout de’accessibilité de ces examens selon les centres et de leur standar-isation : néanmoins, ces nouveaux outils semblent prometteursu vu des premières publications mais des études contrôlées sure grands échantillons de patients sont nécessaires pour définir

eur place dans le diagnostic et le suivi des patients lupiques avecanifestations neuropsychiatriques [5,29].

. Traitement des manifestations neurologiques centralest psychiatriques du neurolupus

Les manifestations modérées ou « bénignes » comme des crisesonvulsives ponctuelles, ou encore dont le lien avec la maladieupique n’est pas évident comme un syndrome anxiodépres-if ou des céphalées d’allure commune (migraine, céphalée deension. . .) ne doivent bénéficier que d’un traitement sympto-

atique identique à celui proposé dans la population généraleTableau 1). Les manifestations thrombotiques doivent être prisesn charge comme tout accident vasculaire cérébral, sauf en cas’aPL associés : nous avons déjà abordé les traitements danse cas dans notre première partie. Néanmoins, il est difficile

ans certains cas de distinguer un mécanisme thrombotique d’unécanisme inflammatoire. Les manifestations neurologiques dif-

uses et psychiatriques sévères doivent bénéficier des traitements

ableau 1anifestations neuropsychiatriques rencontrées au cours du lupus érythémateux

ystémique.

Nécessitant un traitementsymptomatique seul

Nécessitant un traitement spécifique

Céphalées sans signe de gravité(migraine, céphalée de tension,algie vasculaire de la face.)

Céphalées avec signes de gravité(hypertension intracrânienne, troubles dela vigilance) après élimination desdiagnostics différentiels

Manifestationscérébrovasculaires sans aPL

Manifestations cérébrovasculaires avec aPL

Troubles de l’humeur Psychose

Dysfonction cognitive Myélopathie

Crise convulsive isolée Crises convulsives symptomatiques d’unelésion inflammatoire

Troubles anxieux Syndrome confusionnel aiguMouvements anormauxMéningite aseptique

ant majoritairement les carrefours temporo-parièto-occipitaux (pointe de flècheortex préfrontal mésial (flèches blanche obliques), le cortex orbito-frontal (pointe

symptomatiques adaptés mais également d’immunosuppresseurssi l’imputabilité du lupus est retenue. Le neurolupus étant unemanifestation rare de la maladie, il n’existe aucun essai contrôléayant évalué les différents traitements immunosuppresseurs danscette indication et leur utilisation est le plus souvent empirique.

Les corticoïdes et les immunosuppresseurs sont recommandésdans les manifestations en rapport avec un processus inflamma-toire et/ou auto-immun : les méningites aseptiques, les syndromesconfusionnels aigus, les myélites, les psychoses, les polyneuropa-thies et les atteintes de nerfs crâniens (niveau de preuve 1A établipar les experts de l’EULAR) [5]. En dehors de ces situations, lesexperts de l’EULAR recommandent l’utilisation des immunosup-presseurs selon l’activité de la maladie en dehors du neurolupus[5]. La plupart des recommandations thérapeutiques ne sont pasappuyées par des éléments de preuve forts et donc doivent êtrepris avec prudence.

4.1. Corticothérapie

La corticothérapie reste le traitement de référence des manifes-tations sévères de neurolupus, quand un processus inflammatoireest suspecté. Les experts de l’EULAR recommandent une cortico-thérapie orale à 1 mg/kg dans le cas des méningites aseptiques,des syndromes confusionnels et des psychoses, ainsi que dans lecadre d’un lupus actif sur le plan systémique et compliqué de crisesconvulsives, de mouvements anormaux, d’un accident vasculairecérébral [5]. Les déficits neurologiques apparus progressivementsur des lésions cérébrales d’allure inflammatoire ne font l’objetd’aucune recommandation des experts de l’EULAR : néanmoins,la corticothérapie (en bolus puis per os) et les immunosuppres-seurs doivent être envisagés. Les bolus de méthylprednisolone(7,5 à 15 mg/kg par jour, trois jours de suite) relayés par un traite-ment d’attaque à 1 mg/kg sont formellement recommandés dansle cas des myélites, à discuter dans les autres cas selon la gra-vité (psychoses, troubles de l’humeur, syndrome confusionnel, etc.)[5,63,64].

4.2. Cyclophosphamide

Lorsque la nomenclature a été révisée en 1999, aucun essairandomisé n’avait encore été réalisé pour démontrer l’intérêt ducyclophosphamide par rapport aux bolus de méthylprednisoloneseuls, mais de nombreuses séries de patients traités étaient déjàdisponibles et laissaient supposer un intérêt dans cette indication[65–68]. Les séries pédiatriques publiées depuis 1999 rapportentune bonne efficacité du cyclophosphamide [63,64,69]. Barile-Fabris

et al. ont publié en 2005 la seule étude prospective randomiséecomparant le cyclophosphamide (750 mg/m2 tous les mois pen-dant un an, puis tous les trois mois pendant un an) et les bolus deméthylprednisolone (1 g par mois pendant quatre mois, puis tous

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es deux mois pendant six mois, puis tous les trois mois pendantn an) [70]. Tous les patients recevaient initialement trois boluse méthylprednisolone (1 g/j trois jours de suite) et une corti-othérapie orale à 1 mg/kg pendant un maximum de trois moisuivie d’une décroissance progressive. Dix-neuf patients étaientans le bras « cyclophosphamide » : 18 ont présenté une améliora-ion. Treize patients étaient dans le bras « méthylprednisolone » :ix ont présenté une amélioration (p < 0,03), mais les rechutestaient fréquentes lors de l’espacement des bolus [70]. Cette étudeémontre que la corticothérapie seule est efficace mais au prix’une corticodépendance et d’effets secondaires importants.

Les experts de l’EULAR recommandent l’utilisation du cyclo-hosphamide en association à la corticothérapie dans le traitementes psychoses et des myélites. Dans les autres cas, le cyclophos-hamide doit être envisagé en cas de sévérité des symptômes dont

’origine est probablement inflammatoire, ou dans le cas d’un lupusctif sur le plan systémique (i.e. néphropathie lupique de classe IIIu IV) [5]. Il n’y a aucun consensus sur la posologie à employer.ar analogie avec les atteintes rénales, on peut proposer 500 à00 mg/m2 (sans dépasser 1200 mg) à adapter selon le nadir leuco-ytaire, l’âge, la fonction rénale, toutes les quatre semaines pendantix mois. Le relais par un autre immunosuppresseur est alors obli-atoire pour éviter les rechutes.

.3. Rituximab

Les patients avec atteinte neurologique centrale ont été excluses études randomisées ayant évalué l’intérêt du rituximab dans le

upus systémique [71]. Tokunaga et al. ont publié en 2007 une sériee dix cas bien documentés et de présentations cliniques variablesprincipalement des psychoses et des syndromes confusionnels)72]. Tous les patients étaient réfractaires aux traitements conven-ionnels mais ont répondu à des schémas thérapeutiques différentse rituximab [72]. Dans d’autres cas rapportés par la même équipe,

’indication de traitement n’était pas seulement neurologique (deuxyndromes confusionnels, une dépression) mais également rénale :a rémission était à chaque fois au moins partielle sur le scoreILAG neurologique [73]. Sur la base de cette seule étude et mal-ré l’absence d’étude contrôlée, les experts de l’EULAR proposent leituximab comme traitement de seconde intention en cas d’écheces traitements conventionnels pour les syndromes confusionnels,

es psychoses et les myélites [5].

.4. Immunoglobulines polyvalentes

Les données de la littérature sont très limitées concernant leraitement des atteintes psychiatriques ou neurologiques centralesu cours du lupus. Quelques cas rapportent une efficacité dans leraitement de formes psychiatriques [74–76], d’épilepsie [75] oue syndrome parkinsonien [77] mais ce traitement ne doit êtreéservé qu’aux contre-indications formelles (infectieuse, etc.) ouux cas d’échec des traitements conventionnels (méthylpredniso-one et cyclophosphamide) et probablement du rituximab [78]. Lesxperts de l’EULAR n’ont pas formulé de recommandations vis-à-vises immunoglobulines polyvalentes [5].

.5. Plasmaphérèses

Les données de la littérature sur l’intérêt des échanges plasma-iques sont très limitées. Les quelques cas rapportés ne concernentue des patients présentant des manifestations sévères de neuro-

upus (psychose, syndrome catatonique, syndrome confusionnel,

yélite) en échec des traitements conventionnels (corticothérapie,

yclophosphamide) [79–81]. En l’absence d’essai contrôlé évaluantette thérapeutique, les nouveaux traitements maintenant à dis-osition des cliniciens doivent être envisagés avant de recourir aux

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échanges plasmatiques, et notamment le rituximab. Les experts del’EULAR leur laissent cependant une place dans le traitement dessyndromes confusionnels et des myélites [5].

4.6. Autres immunosuppresseurs

Bien qu’il n’existe aucune donnée probante de la littérature(absence d’essai randomisé ou de grande série), l’azathioprinefait l’objet de recommandations de l’EULAR en tant que traite-ment de première ligne (chorée, syndrome confusionnel, épilepsie),ou en relais du traitement par cyclophosphamide (myélite, psy-chose, etc.) ou enfin en cas de manifestations systémiques nonneurologiques [5]. Le comité d’expert de l’EULAR ne cite pas lemycophénolate mofetil dans les différentes alternatives théra-peutiques. Il n’existe que quelques cas rapportés et toujours enassociation à d’autres traitements [82].

5. Conclusion

Le diagnostic de neurolupus reste compliqué en l’absence demarqueurs diagnostiques fiables pour chaque type de manifes-tation clinique. Il doit toujours être posé devant un faisceaud’arguments chronologiques, cliniques et paracliniques. Néan-moins, la sensibilité et la spécificité des différents outils à notredisposition varient énormément d’une manifestation à l’autre, cequi souligne des mécanismes physiopathologiques différents.

La nomenclature proposée en 1999 par le comité d’experts del’ACR n’a pas établi les critères d’imputabilité d’une manifesta-tion neuropsychiatrique au lupus. Elle a néanmoins eu l’intérêtd’harmoniser les pratiques et surtout les termes employés pourdésigner ces manifestations. Les données de la littérature, et notam-ment les grandes séries publiées depuis 1999, ont souligné leurgrande hétérogénéité de la prévalence des manifestations neuro-logiques au cours du lupus. Ces discordances ont probablementencouragé certains auteurs et les comités d’experts ad hoc à propo-ser d’autres outils pour attribuer un événement neuropsychiatriqueau lupus.

Il faut cependant admettre qu’il est peu probable qu’un outildiagnostique puisse à lui seul être applicable à toutes les manifes-tations de neurolupus, tant celles-ci sont variées et répondent à desmécanismes différents. Par exemple, il est vraisemblable qu’unemyélite lupique et une psychose ne soient pas l’expression d’unmême processus physiopathologique, même si la maladie sous-jacente est la même.

Il est donc nécessaire de développer des outils applicables àchaque type de manifestation neurologique ou psychiatrique aucours du lupus, plus qu’à l’ensemble des manifestations neurolo-giques ou psychiatriques rencontrées au cours du lupus.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-tion avec cet article.

Remerciements

Les auteurs remercient l’association Max de Vie, Max d’Amourpour leur soutien dans ce travail.

Financement : aucun.

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