~ ~~ ~ - _ _ ~~_.___.__ -~ ~

I

I ! Bull. SOC. Chim. Belg., 66, pp. 276-291, 6 fig., 1957

PYRIMIDINES * I1 - D6rivis des acides pyrimidine-carboxyliques

Par

H. VANDERHAEGHE et M. CLAESEN (Louvain)

RESUML

L’acide pyrimidine-4-carboxylique a ete prepare par oxydation de la 4methylpyrimidine. Ce produit a Bte obtenu par hydrogenolyse de la 2,6-dichloro-, la 6-chloro- et la 2,6 dithiopyrimidine correspondante.

L’acide pyrimidine-5-carboxylique a dte prepare a partir de la 5-methyl- pyrimidine et de la quinazoline, qui ont 6te obtenues par differentes methodes de synthbse.

Les esters, amides et hydrazides de ces acides sont aussi dkcrites. Les spectres d’absorption des differentes methyl-et phenylpyrimidines ont et6 dCterm inks.

A la suite de la dicouverte de l’activitk tuberculostatique intense de l’hydrazide de l’acide isonicotinique (I) ( I s 2. 3), nous avons examine la possibilite de remplacer le noyau de la pyridine par celui de la pyrimidine. Une telle transformation avail donnC des rCsultats favorables dans la sirie des sulfamid&; d’autre part, le fait que l’acitivite tuberculostatique moyenne de la nicoti- namide (11) ( 4 9 5, Ctait renforcie quand on passe B la pyrazinamide (111) (6, 9, indiquait I’inttrCt d’une Ctude semblable.

(*) 1 : H. VANDERHAEGHE, Bull. SOC. Chim. Balg., 62, 61 1 , (1953). (l) FOX, Science, 116, 129, (1952). (2) BERNSTEIN, LOTT, STEINBERG, YALE, Am. Rev. Tubarc., 65, 357, ( 1952). (’) OFFE, SIEFKEN, DOMAGK, Nuturwiss., 39, 118, (1952). (4) CHORINE, C. R . Acad. Sci., 220, 150 (1945). (5) KUSHNER, DALALIAN, CASSELL, SANJURJO, M C KENZIE, SUBHAROW,

(6 ) KUSHNER, DAI ALIAN, SANJURJO, BACH, SAFIR, SMITH, WILLIAMS, J . Org. Chrm., 13, 834, (1948).

J . An?. Chem. SOC., 74, 3617, (1952).

TOROVSKY, GREGORY, PFISTER, Science, 116, 2 5 ~ , ( 1 952). (’) ROGERS, LEANZA, BECKER, MATZUK, O’NEILL, BASSO, STEIN, SOLO-

PYRIMIDlNES 277

CONHNH, cox

I 111 V

a) X = N H , a) X -- N H , h ) X = NHNH, h) X = NHNH,

Nous avons constate que ni les dkrives de l’acide pyrimidine- 5-carboxylique (lV), ni ceux de I’acide pyrimidine-4-carboxylique (V) ne posskdent une activiti tuberculostatique apprkciable ( * *). Pendant que ces travaux Ctaient en cours, on a public! des rCsultats analogues pour 1V a (7 ) et V b

Plusieurs auteurs ont aussi CtudiC les hydrazides des acides thiazolecarboxyliques, et n’ont pas trouvC d’activite dans cette

1. serie (8. $1, 10. 1 1

I - ACLDE. PYRIMIDINE-4-CARBOXYLIQUE ( x )

La preparation de cet acide se fait par oxydation de la 4-methylpyrimidine (IX). Pour la synthkse de ce dernier produit nous avons examink deux types de reactions.

1) la desulfuration des 4-mCthyl-thiopyrimidines, 2) la dechloruration des 4-methyl-chloropyrimidines. 1 - Par desulfuration du 4-methyl-2,6-dithiouracil (XIX)

avec du nickel Raney, nous n’avons obtenu qu’une faible quantiti de 4-methylpyrimidine (< 10%). Cette mCthode avait dija ete dCcrite pour la preparation de la pyrimidine, sans indication de reiidement ( ’).

(**) Ces resultats ont ete obtenus par M. P. VAN DYCK dans le laboratoirc

(8) u ) BERNSTEIN, JAMBOR, LOTT, PANSY, STEINBERG, YALF, Am. & I .

b ) YALE, LOSFE, MARTINS, HOLSING, PERRY. BERNSIEIN, J . Am. (%em.

(9) BEYCRMAN, BONTEKOE, Rrc. Trav. Chim., 72,262, ( I 953), 73,325 (1954). (lo) TAKATA, YAMAMOTO, TAKATA, J . Phurm. Soc. Japan, 73, 126, (1953);

(11) ERLENMEYER, FALLAB, PRIJS, ROTH, Helv. Chirir. Actu, 37, 636, ( 1954). (12) CAVALIERI, BENDICH, J . Am. Chem. SOC., 72, 2587, (1950).

du Professeur P. De Somer.

Tuherc., 67. 373, (1953).

Soc., 75, 1935, (1953).

CA (1953) 12356i.

H H J H

PYRIMIDINES 279

De meme, l’hydrogenolyse de la 2-methylmercapto-4-methyI pyrimidine (XIV) n’est pas une mithode priparative intiressante.

2 - La seule mithode de priparation de la 4-mithylpyrimidine dicrite, est la dichloruration de la 2,6-dichloro-4-mithyIpyri- midine (VIII) avec du zinc en poudre Ce procidi n’a pas donni satisfaction a cause des grands volumes de liquides utilises. Le rendement est d’ailleurs assez faible, probablement parce que la rCaction s’arrCte en partie au stade de 2-chloro-4-mithylpyri- midine ( j 4 , 15); on peut mCme obtenir cette dernikre substance comme seul produit de riaction en exicutant la dichloruration au zinc en milieu benzkne-ammoniaque diluC (16) .

Pour cette raison nous avons examini la dichloruration catalytique de la 2,6-dichloro-4-mithylpyrimidine. Quand on agite une solution alcoolique de ce produit sous hydrogkne, en prisence de Pd/Ba CO,, on constate une absorption de quatre molCcules d’hydrogkne, ce qui signifie que l’hydroginolyse est accompagnie d’une hydrogination partielle du noyau. Comme cette dernikre riaction est favorisie par l’acide chlorhydrique libire pendant la rCaction (cf. 17), on tache de l’iviter en ajoutant un alcali. L’hydroxyde de baryum n’a pas donni satisfaction, mais l’oxyde de magnisie a permis d’isoler le produit disiri, confirmant ainsi les risultats de Whittaker (18) pour la pyrimidine.

Cette mithode constitue donc un procidi intiressant de priparation de la 4-mithyipyrimidine. Signalons aussi que, quand on effectue cette mCme rCaction en milieu ither-eau, au lieu d’une solution hydro-alcoolique, on obtient un milange de produits, et surtout la 2-chloro-4-mithylpyrimidine ( I4) .

Comme tous ces risultats indiquent que, dans les riactions d’hydroginolyse, le chlore en position six est plus riactionnel, nous avons examini la dichloruration catalytique de la 6-chloro- 4-mithylpyrimidine (XVIII). Cette riaction se fait facilement (rend. 65%) en solution alcool-ammoniaque. Comme la 6-chloro- 4-mithylpyrimidine se prCpare avec un rendement de 55% A partir

( I3 ) GABRIEL, COLMAN, Ber., 32, 1525, (1899). (14) MARSHALL, WALKER, J . Chem. Soc., 1013 (1951). (15) BOARLAND, M c OMIE, J . Chem. Soc., 1218, (1951). (I6) MATSUKAWA, OHTA, J . Pharm. SOC. Japan, 70, 134, (1950), Chrm

(17) LYTHGOE, RAYNER, J . Chem. Soc., 2323, (1951). (18) WHITTAKER, J. Chrm. Soc., 1565 (1951).

Ahstr. (1 950) 5886.

280 H . VANDERHAEGHE ET M . CLAESEN

de 4-mCthyl-2-thiouraci1, nous considirons ce procede comme la mCthode de choix.

Le chlore en position deux est plus difficile ii enlever. Nous n’avons pas constate d’absorption d’hydrogkne dans les diffkrents essais d’hydrogenolyse de la 2-chloro-4-methylpyrimidine (XI) avec du Pd/BaCO,, meme en presence d’alcali (Ba(OH),, NH,).

La reactivitk du chlore en cette position peut &re augmentee par la presence d’autres substituants, notamment le groupe amink, dans le noyau de la pyrimidine. La dkchloruration catalytique des

2‘) 1 a ite dCcrite.

L’hydrogCnolyse du chlore en position six est toujours facile. et la presence d’un groupe amine en position deux (*“, l J ) ou en position quatre ( 2 z ) ne fait que favoriser cette reaction.

Les substituants alcoyle ou aryle ne semblent pas influencer beaucoup la rkactivite. Nous avons prepare ainsi la 2- et la 5-mCthyl-, et la 2- et la 4-phCnyl-pyrimidine par hydrogknolyse des derives 6-chloro correspondants.

2-chloro-6-amino (Ig) et des 2-chloro-5-aminopyrimidines (lH.

1 I - ACIDE PYRIMIDINE-5-CARBOXYLIQUE (XXIV)

L’oxydation au permanganate de la 5-methylpyrimidine (XXX), obtenue A partir de thiothymine (XXVII), a donne des rendements assez faibles. Pour cette raison nous avons prefer6 l’oxydation de la quinazoline (XXII), dtcrite par Gabriel et Colman (’”.

L’hydrogknolyse de la 4-chloroquinazoline, (XXI), en solution ammoniaque-alcool, et en presence de Pd/Ba C0,3, n’a donnk qu’une petite quantiti de quinazoline. Quand on execute cette reaction sans ajouter d’alcali on constate de nouveau une hydro- genation du noyau (cf. 24), mais la dihydroquinazoline, ainsi obtenue, se laisse transformer en quinazoline par oxydation avec le ferricyanure de potasse. I1 est neanmoins prefkrable de partir

( I 9 ) BACKER, GR~VENSTUK, Rec. Trav. Chim., 61, 291, (1942). ( “ 0 ) ROBLIN, WINNEK, ENGLISH, J . Am. Chem. Soc., 64. 567. (1942). (21) ROBLIN, WILLIAMS, WINNFK, ENGLISH, J . Am. Cl7cni. Soc., 62, 2002,

(22) FOLIII, FOUOR, DFMJEN, SZEKERES, HALMOS, B w . , 75, 755 (1942). (28) GABRIEL, COLMAN, Ber., 37, 3643, (1904). CL4) DEWAR, J. Chrm. Soc., 620, (1944).

( 1 940).

PYRIMIDINES 28 I

d'orthonitrobenzaldihyde (9 pour la priparation de quantites assez importantes de quinazoline.

111 - ACIDE PYRIMIDlNE-2-CARBOXYLIQUE (xxxrv) Nous avons examine la prkparation de cet acide par oxydation

(KMn O,, Se 0,) de la 2-mCthyl- et de la 2-phenylpyrimidine, niais il nous a CtC impossible d'isoler des quantitis suffisantes de cette substance. Signalons que ce produit a CtC prepare ricemment par oxydation de la 2-styrylpyrimidine ("i).

Iv - D ~ R I V E S DES AClDES PYRIMIDINES CARBOXYLIQUES

Les acides ont CtC estCrifiCs et ces produits ont i te transform& en amides et hydrazides suivant des methodes classiques.

3

Fig. 1 - 2-methylpyrimidine (XXXIII)

("j) BOGERT, M c COLM, J . Am. Chem. SOC., 49, 2650, (1927). (26) HOLLAND, ChPtn. and. Ind., 786, (1954).

Fig. 2 - 4-mkthylpyrimidine ( IX)

!

Fig. 3 - 5-mkthylpyrimidine (XXX)

PYRlMIDlNES

Maximum m p I E

283

Minimum nip 1 E

V - SPECTRES D’ABSOKPTION

Comme les spectres d’absorption n’itaient connus que pour quelques pyrimidines simples ( i4 , “’) nous les avons determines pour les produits qui Ctaient a notre disposition.

Pyrimidine tZ7) 2-nethylpyrimidine

4-methylpyrimidine (cf 14)

5-methylpyrimidine

TABLE I

~ -

Solvant

eau eau HCl O.IN n.hexane

eau HCI O.IN n. hexane

eau HCI 0.1N n.hexane

242 248 248 245 249 25 5 295 244 244 24 1

[infl.) 245 250 252 247

2500 3296 4472 2440 2720 1720 352

3350 4780 2620

2840 3340 4360 2508

252 2800 257 1 1890

[infl.)

1 216 220 456 219 936 224 436

220 220 225

223 224 225

495 1120 I272

680 1052 628

Comme dans la serie des pyridines (28), on constate peu de differences entre les spectres de la pyrimidine et des diffirentes methylpyrimidines. L’influence du solvant est aussi assez faible. Dam I’hexane on observe une meilleure resolution des maxima et I’apparition d’une deuxieme bande tres large (vers 290 mp). En comparant les spectres des pyrimidines avec ceux des pyridines correspondantes (28), on constate que l’absorption de ces dernieres se situe un peu plus vers le visible (max. vers 260 mp).

(27) UBER, WINTERS, J . Am. Chrm. Soc., 63, 137, (1941). (2R) FRIEDEL, ORCHIN, Uitraviolet Spectra of Aromntic Cowipuunds,

no 100-104, et 184-186, Wiley, New York, 1951.

L

4 .

4 '

3

2

LOG t. Fig. 4 - 2-Phenylpyriniidine

3

Fig. 5 4-Phenylpyrimidine

PYRIMIDINES 285

Fig. 6 - Quinazoline

Les maxima observCs ici pour les phinylpyrimidines sont trbs voisins de ceux publiCs pour les phCnyl-mCthylpyrimidines correspondantes (2s). La contribution des . diffirentes formes de rCsonance dans les phinylpyridines et -pyrimidines a CtC examinke ricemment ( 2 9 9 30).

Les deux maxima de la quinazoline (vers 270 et 305mp) qui apparaissent en solution aqueuse ou alcoolique (31a), sont rCsolus dam l'hexane en plusieurs bandes. Des spectres simi- laires ont CtC publiCs pour les hCtCrocycles isombres, la cinnoline (S1b) et la phtalazine (jl").

(2s) MAGGIOLO, RUSSELL, J . Cham. Soc., 3297, (1951). ("0) RUSSELL, J. Chem. Soc., 2951, (1954). (31) a) ELDERFIELD, WILLIAMSON, GENSLER, KREMER, J . Org. Chem., 12,

h) HEARN, MORTON, SIMPSON, J. Chem. SOC. 3318 (1951). c) AMSTUTZ, J . Org. Cham., 17, 1508, (1952).

405, (1947).

286 H. VANDERHAEGHE ET M. CLAESEN

TABLEAU I !

2-Phenylpyrimidine

4-Phenylpyrimidine

5-Phenylpyrimidine (29)

Quinazoline

Solvant

X U HCI 0.1N n.Hexane eau

n. Hexane HCI O.IN

EtOH CdU

HC1 O.IN n. Hexane

Maximum mil- E

250 272 257 215 300 25 5

pallier) 270 256 222 272 305 27 2 218 259

I6700 18600 20250 15100 I5450 I2250

I5750 12100 40000

3020 2700

17600 43500 2680

267 2800 303 1 1960 312 2100

Minimum E

m p I 222 5150 238 1 10600 230 5000 228 , 4100 242 , 3820 226 I 3870

~

246 ’ 2100

241 5950 240 I860

PARTIE EXPERIMENTALE

Remarques : I ) N Operation habituelle H signifie que le solvant (ether, benzene) a Bt6 skpare, lave 21 l’eau, skchC sur sulfate de magnksie anhydre et Bvaporti.

2) Le Nickel Raney utilisk etait le type W5 (Organ. Synth. 29, p. 28). La quantite indiquee se rkfkre au catalyseur humide.

3) Les chloropyrimidines se decomposent lentement a la temperature ordinaire. Elles ont B t C conservees a la glacikre. o t ~ leur stabilitt est satisfaisante.

4-METHYLPYRIMIDINE

2-chloro-4-mCthylpyrimidine (Xi) a) La 2-rn6thylmercapt0-4-methylpyrimidine (XIV) (I4, 16) est trans-

formBe en chlorhydrate de 4-methylpyrimidone-2 (XV) par chauffage dans I’acide chlorhydrique concentre ( 14, 32).

1 ) On ajoute, tout en refroidissant, 10 g de 4-methylpyrimidone-2 chlor- hydrate (XV) a 60ml d’oxychlorure de phosphore; le mBlange est chaufFe a reflux pendant 2 h. L’exces d’oxychlorure de phosphore est distille sous vide et le r6sidu est verse sur la glace. La solution aqueuse est alcalinisee avec du carbonate de soude et extraite plusieurs fois a 1’6ther. Un grand volume

(32) MATSUKAWA, OHTA, J . Pharm. SOC. Japan, 69, 489, (1949), Chrm. Ahstr., 5455 (1950).

PYRIMlDlNES 287

(2 lit) est necessaire a cause des emulsions persistantes. Apres les operations habituelles, on distille la 2-chloro-4-methyl-pyrimidine. 3,2 g (40%) Eb. 25 min :

2) 14,7 g de XV sont dissous dans 80 ml d’une solution de soude caustique a 10%. Aprbs une 1/2 h, on Bvapore a sec, sous vide, et le residu est sCchC a 70”. Ce produit est finement divid et introduit dans 80 mi d’oxychlorure de phosphore, refroidi a 0’. Ensuite on chauffe a reflux pendant 1 112 h, et on opere comme sous 1 . Rendement 3 g (23%). Matsukawa et Ohta (32) donnent un rendement de 5 7 5 % .

b) On dissout 18,5 g de 2,6-dichloro-4-mCthylpyrimidine (V111) dans 40 ml de benzbne et on ajoute a cette solution une suspension de 6 g de zinc (en poudre) dans 100ml d’une solution satur6e de chlorure de sodium contenant 5% NH, et on chauffe a reflux dans un bain d’huile pendant 3 h, tout en agitant knergiquement. Ensuite, le zinc est essore, les deux couches sont separees et la couche aqueuse est encore extraite avec du benzbne. Apres les opkrations habituelles on distille la 2-chloro-4-methylpyrimidine. 6,5 g Eb 25 mm: 1060 (cfr 16). Des etudes ulterieures ont rkvkld que la 2-chloro- 4-mCthylpyrimidine, preparee selon cette mdthode, contenait encore dec proportions variables du produit de depart.

6-chloro-4-mtthylpyrimidine (XVIII) La 4-m6thylpyrimidone-6 (XVII) a etC preparee selon le mode operatoire

de Brown (rJ) pour la pyrimidone-6. On dissout 60 g de 4-mCthyl-2-thiouracil (XVI) dans 600 ml d’eau et 100 ml d’ammoniaque concentre. A la solution chaude on ajoute 180g de nickel Raney, et chauffe 5 reflux pendant 2h . Le nickel est essork, lave avec 300 ml d’eau chaude et le filtrat est concentre a sec. Le rksidu est redissous dans de I’alcool et. par concentration, on obtient 23,2 g de cristaux F 146-8O et 17,4 g F 130-5” (89%).

En utilisant le mCme mode operatoire, on n’obtient que 3,6g (25%) de 4-methylpyrimidone-6 (XVII) a partir de 20 g de 4-methyl-2-mkthyl- mercapto-6-oxypyrimidine (XIT).

Sous I’action d’oxychlorure de phosphore, la 4-methylpyrimidone-6- est transformke en 6-chloro-4-mCthylpyrimidine. Eb 25 mm : 65-70°, F 34-36’ (14,34).

Quand on utilise le produit brut de dksulfuration, le rendement est de 55% partir de XVI.

4-mPthylpyrimidine (IX)

95-10O0, F. 48’.

I ) a partir des chloropyrimidines. a) 2,6-dichloro-4-mCthylpyrirnidine (V111).

Zn selon Gabriel et Colman (13).

de 2,6-dichloro-4-rn&hylpyrirnidine (VI11).

Pd/C ET MgO On dissout 5 g de VlIl dans 35 ml d’alcool, on ajoute 70 ml d’eau, 4 g

d’oxyde de magnCsie lkger, et 9 g de 10% Pd/C, et agite sous deux atm. d’hydrogbne. Aprks 1 h, la quantitk thdorique (2 molCc.) d’hydroghe est absorbee, on essore la suspension et on lave le rdsidu avec de l’eau. Le filtrat

Nous avons obtenu l o g (3576) de 4mCthylpyrimidine a partir de 50g

(33) BROWN, J . Sac. Chem. Ind., 69, 354, (1950). (34) GABRIEL, COLMAN, Ber., 34, 2931 (1899).

288 H . VANDERHAEGHE E T M. CLAESEN

est acidifie avec 5 ml d’acide chlorhydrique concentre, et distille jusqu’i un petit volume (- 30 ml). Le distillat est neutralise (jusqu’a pH 3-4) avec une solution d’hydroxyde de sodium, et traite avec une solution 10 g de chlorure mercurique dans 50ml d’eau chaude. On obtient 0,8 g d’un precipite de C5HoN2HgC12, correspondant a 0,2 g de 4-methylpyrimidine.

La solution concentree est saturBe avec de I’hydroxyde de potasse solide (en refroidissant) et extraite ulusieurs fois a l’ether (300 ml volume total). Apres les operations habituelles, on distille 1,9 g de 4-methylpyrimidine Eb. 137-8’.

Rendement global 75%. b) 6-chloro-4-&thylpyrimidine (XVIll) , On dissout 8,4 g de XVIIl dans 150 ml d’alcool contenant 10 ml d’am-

moniaque concentrk, on ajoute 2 g 5% PdlBaCO, et agite A la temperature ordinaire sous 2 atm. d’hydrogkne. Aprks une heure, la quantite thBorique est absorbbe; on filtre le catalyseur, acidifie avec 15 ml d’acide chlorhydrique concentre, et Bvapore a sec. Le rksidu est dissous dans un petit volume d’eau et on opere comme dans la methode prCcCdente. On obtient 4,Og (65%) de 4-methylpyrimidine Eb 1 30-140°. Nous avons constate qu’il est impossible d’obtenir, avec un bon rendement, la 4-m6thylpyrimidine, par distillation directe de la solution alcoolique, ap rb filtration du catalyseur.

Les essais d’hydrogknolyse sans ajoute d’alcali, ou en presence d’oxyde de baryum, n’ont pas donne le produit dCsirt. En presence d’oxyde de magnesie, le rendement est faible.

c) 2-chloro-4-m6thylpyrimidine (XI) Nous n’avons pas constatt d’absorption d’hydrogene en agitant une

solution alcoolique de 2-chloro-4-methylpyrimidine en presence de 5”,, Pd/BaCO,, avec ou sans alcali (Ba(OH),, NH J.

2) A partir des thiopyrimidines. a) 4-mBthyl-2,6-dithiouracil (XIX). 20 g de 4-m&hyl-2,6-dithiouracil, prtpare a partir de 4-methyl-2-thiouraci1,

avec du pentasulfure de phosphore, selon Brown (33), s a t dissous dans 50 nil d’ammoniaque concentre et 300ml d’eau. A la solution chaude, on ajoute 120 g de nickel Raney, et on chauffe a reflux pendant 2 h. Apres filtration et lavage du nickel, le filtrat est acidifie et on isole comme dCcrit sous 1 a). On distille I g de 4-mtthylpyrimidine.

h) 4-m&hyl-2-m8thylmercaptopyrimidine (X1V). 10 g de XIV sont dissous dans 300 ml d’alcool, on ajoute 100 g de nickel

Raney, et chauffe A reflux pendant 3 h. Aprks filtration et lavage du nickel. on acidifie le filtrat et on opere comme sous 1 a). On obtient 1,7 g dt, 4-methyl pyrimidine.

5-M~THYLPYRIMIDINE

5-methylpyrimidone-6 (XXVIII) Ce produit est prepare de la mCme facon que la 4-methylpyrimidone-6

(XVII), par desulfuration de la thiothymine (XXVII). Le produit brut est recristallise dans un melange alcool-acktate d’ethyle. On obtient ainsi 1 1,6 g (73%) de cristaux blancs F 147-1500, a partir de 20g de thiothymine. Par recristallisation dans les mCmes solvants, le point de fusion s’kleve ii 152-4O (cf 35).

(35) WILLIAMS, RUEHLE, FINKELSTEIN, J . A m . Chem. SOC. , 59, 526, (1937).

PYRIMIDINES 289

5-nze‘thyf-6-chloropyrimidinr (XXIX) On ajoute, en refroidissant, 10 g de 5-niethylpyrimidone-6 40 ml

d’oxychlorure de phosphore et on chauffe a reflux pendant 114 h. La solution est concentree, sous vide, jusqu’a mi-volume, et decomposee avec de la glace. On alcalinise avec du carbonate de soude, et on extrait au chloroforme. Apres les operations habituelles, on distille 7,7 g (65%) de produit Eb 7-8 mm: 62-40 F 25-7’.

Quand on utilise la 5-methylpyrimidone-6- brute, on obtient 6,7 g de XXIX.

5-mtthylpyrimidine (XXX) 14g de XXIX sont dissous dans l 0 0 m l d’alcool contenant 10ml

d’ammoniaque concentre, on ajoute 3,5 g 5% Pd/BaCO,, et on agite sous deux atm. d’hydrogene. La quantite theorique est absorbee en 3 h. Le catalyseur est filtre, le filtrat est acidifie avec 15 ml d’acide chlorhydrique concentre, et Bvapore a sec sous vide. Le residu est dissous dans 40ml d’eau, sature avec du KOH solide et extrait a I’Cther. Aprbs les operations habituelles, on distille 7,3 g (70%) de 5-methylpyrimidine Eb 1 5 0 - 2 O F 30” (cf 36).

2-M6THY LPY RIMIDINE

On prepare la 2-methylpyrimidone-6- (XXXI) par condensation de formylacetate d’ethyle avec l’acetamidine; ce produit est transforme en 2-methyl-6-chloropyrimidine (XXXII) par l’action d’oxychlorure de phosphore (37).

La 2-methylpyrimidine est preparee a partir de XXXIl selon la methode decrite pour la 5-methylpyrimidine. Rend. 47%. Eb 135O (cf 3i ) .

2-PHENYLPYRIMIDINE

2-PhPnylpyrimidone-6- (XXXV) 105 g de sodium formylacetate d’ethyle (prepare a - 1 5 O selon Cogan ( 3 8 )

et 86 g de chlorhydrate de benzamidine sont dissous dans 400 ml d’eau, et on laisse reagir pendant 72 h. La solution est acidifie avec 30 ml d’acide chlor- hydrique concentre, et 15 ml d’acide acetique. On obtient 28,5 g (37% calcule sur la benzamidine) d’un produit F 200-2O. Pinner (39) donne F 199O.

La 2-phenyl-6-chloropyrimidine (XXXVI) est preparee par reaction d’oxychlorure de phosphore sur XXXV (39).

2-Phenylpyrimidine (XXXVII) 6,5 g de 2-phenyl-6-chloropyrimidine sont dissous dam 125 ml d’alcool;

on ajoute 5 ml d’ammoniaque concentre et 2,5 g 5% Pd/BaCO, et on agite sous deux atm. d’hydrogene. Apres absorption (1 h) de la quantite theorique d’hydrogene, on opere comme pour la 5-methylpyrimidine. Le produit est distill6 (1000 sous 5 mm) ou sublime sous vide. 4,6 g (84%) F 350 Lythgoe et Rayner (I7) indiquent F 36-7O.

(:36) GERNGROSS, Bcr., 38, 3396, (1905). (37) GABRIEL, Ber., 37, 3640 (1904). (38) COGAN, Bull. SOC. Chim., [5] 8, 125, (1941). (39) PINNER, Ber., 22, 2617, (1889). (*O) RUHEMAN, HEMMIG, Ber., 30, 2029, (1897).

290 H. VANDERHAEGHE ET M. CLAESEN

4-PHENYLPYRIMIDINE

4-Phtn ylpyrimidone-6- 20g de 4 phCnyl-2-thio~racil(~~) sont dissous 150 ml d’eau et 50 nil

d’ammoniaque concentre. On ajoute 60g Nickel Raney et chauffe a reflux pendant 2 h. Le nickel est essore, lave avec de I’ammoniaque dilue et le filtrat est concentre a sec. Le residu est extrait avec 600 nil d’alcool chaud et par concentration on obtient 6,l g de produit F 267-9”.

4-Phtn yl-6-chlorop yrirnidine 6 g de 4-phenylpyrimidone-6 et 30 ml d’oxychlorure de phosphore sont chauffes a reflux pendant 1 1/2 h. On enleve sous vide I’exces de reactif et le residu est decompose avec de la glace. La solution est alcalinisee avec de I’ammoniaque et extraite B l’ether. Aprks les operations habituelles ont obtient par cristallisation dans I’alcool 4,6 g de cristaux F 103-5”.

La 4-phenylpyrimidine est preparee selon le mode operatoire decrit pour la 2-phenyl-pyrimidine. Le produit distille a 1 I 7 O sous 4 min. I1 a ete sublime a 55-65” sous 0,5 mm. F 65-60 (cf 42).

Q U INAZOLINE

1) 5 g de 4 chloroquinazoline (43) sont dissous dans 100 ml d’alcool; on y ajoute 2 g 5% Pd/BaCO,. Aprks 1 1/2 h, on constate une absorption de deux molecules d’hydrogkne. La catalyseur est essore, et le filtrat est concentre a sec. Le residu est dissous dans 100 ml d’eau; on ajoute une solution saturee de ferricyanure de potasse (20 g) et on l a k e reagir pendant 5 minutes. Cette solution est saturee avec de I’hydroxyde de potasse solide et extraite a I’ether- Par evaporation on obtient 3,l g d’un produit solide. Par distillation ( I 25O/25 mm) on obtient des cristaux blancs de quinazoline. F 46-8”.

2) 4 g de 4 chloroquinazoline (3s) sont dissous dans 100 ml d’alcool, on y ajoute 10 ml d’une solution a 4% d’ammoniaque (anhydre) dans I’alcool absolu, et 1 g 5% Pd/BaCO,. AprBs 1 h la quantite thCorique (1 molecule) d’hydrogkne est absorbie. On filtre le catalyseur et le filtrat est evapore a sec. Le residu est dissous dans l’eau, sature de carbonate de potasse et extrdit au chloroforme. Apris les operations habituelles on obtient 900 mg quinazoline.

3) La quinazoline a aussi ete preparke a partir de I’orthonitrobenzaldehyde selon Bogert et Mc Colm (25).

ACIDE PYRIMIDINE-4-CARBOXYLIQUE ET DERIVES

L’acide pyrimidine-4-carboxylique a ete prepare par oxydation de la 4-methylpyrimidine avec du permanganate de potasse selon Gabriel et Colman (I3).

Ester tthyliyue 5 g de I’acide sont suspendus dans 250 ml d’alcool absolu; on sature avec

de l’acide chlorhydrique gazeux et on chauffe a reflux pendant 2 h. Le produit non dissous ( 1 g) est essork et le filtrat est kvapore a sec, sous vide. Le residu est dissous dans un peu d’eau, alcalinise avec de I’ammoniaque et extrait a

(41) ANDERSON, HALVERSTADT, MILLER, ROBLIN, J . Am. Chem. SOC., 67, 2199, (1945).

(02) MrYAKI, KATAOKA, J . Phavnz. Soc. Japan, 60, 367, ( I 94 ) , Chem. Abstr. 1404, (1941 ).

(43) BOGERT. MAY, J . Am. Cheni. SOC. 31, 509, (1909).

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PY KI MIDINES 29 1

l’ether. Aprks les operations habituelles, on obtient 2,25 g de cristaux, qui sont purifies par sublimation sous vide (50-60°/20 mm) et par recristallisation dam un melange ether-ether de petrole. F 38-40°.

”/, N, Calc. 18,41; Trouve 18,37, 18,26.

Hydrazide (V b) On dissout 500 mg de I’ester dans 1,5 ml d’alcool et on ajoute 0,2 ml

d’hydrazine hydrate 100%. Le melange s’echauffe et cristallise ensuite. Aprks une 1/2 h, on essore les cristaux. 370 mg F 146-48O. Apres recristallisation clans I’alcool F 147-8’ (cf ”).

”/, N, Calc., 40,60; Trouve, 40,62, 40,76.

Amide (V a) 200 mg de l’ester sont suspendus dans 1 ml d’ammoniaque concentre.

Le produit entre en solution et reprecipite. On essore 130mg de cristaux F 192-4O. Apres recristallisation dans I’alcool on obtient des aiguilles blanches F 193-4’.

% N, Calc., 34,14; Trouve, 34,24, 34,32.

ACIDE PYRIMIDINE-5-CARHOXYLlQUE ET DERIVES

Acide pyrimidine-5-carboxyliqiie 6 g de 5 methylpyrimidine sont dissous dans 1500 ml d’eau; on ajoute

1300ml d’une solution de KMnO, 2%, et on chauge a reflux pendant 3 h. Le bioxyde de mangankse est essore, lave avec de I’eau chaude et le filtrat est concentre. Le distillat contient encore 2,3 g de 5-rnCthylpyrimidine (Dosage spectrophotomktrique). La solution concentrke est acidifiee avec de l’acide chlorhydrique. On obtient 900 mg de produit F ca 260° (dkc.).

Cet acide a aussi 6t6 prdpark par oxydation de la quinazoline selon Gabriel et Colman (23). Les rendements ont Btk variables, B cause des difficult& d’isolement de I’acide pyrimidine-4,5-dicarboxylique.

L’ester mtthylique et I’amide ( IVa) ont 6tB pr6par6s selon la methode decrite par Boarland et Mc Omie (I5).

Hydra.de (IV h) 1 g de I’ester est dissous dans 2,5 ml de methanol et on ajoute 0,4 ml

d’hydrazine hydrate 100%; on laisse reagir a la temperature ordinaire pendant 4 h. Aprks avoir ajoute de I’ether, on obtient des cristaux F 102-8O. Aprbs recristallisation dans le methanol et dans 1’8thanol le p.Fs est 122-3O.

% N, Calc., 40,60; Trouvk, 40,45, 40,52.

ACIDE PYRIMIDINE-2-CARHOXYLIQUE Lors des diffkrents essais d’oxydation de la 2-methyl- et de la 2-phknyl

pyrimidine avec une solution aqueuse de permanganate de potasse, nous avons isole une petite quantit.5 (< 5%) d’un produit avec F- 200° (d6c.l (cf 26).

L’oxydation de la 4-rn6thylpyrimidine avec le bioxyde de selenium dans 1’6ther isoamylique n’a pas donne de meilleurs rendements.

UNIVERSITE DE LOUVAIN, (Inlnstitut Rega) et S. A. R. I. T. (Genval)

Medegedeeld aan de Vlaamse Chemische Vereniging op 15 december 1956.