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Synthèse : Place du dosage d’interféron dans

le diagnostic des infections à Mycobacterium

tuberculosis : où en sommes-nous ?

La tuberculose est la première cause de mortalité infec-tieuse dans le monde. Un tiers de la population est infectée eton estime à 8 millions les nouveaux cas de tuberculose activepar an. Dans 90 % des cas, les défenses immunitaires de l’hôtepermettent d’arrêter la prolifération de Mycobacterium tuber-culosis après une contamination par inhalation. Dans 10 % descas, la tuberculose latente peut évoluer vers une tuberculose-maladie. À ce jour, l’intradermo-réaction reste le seul test dia-gnostique disponible pour identifier les patients présentant unetuberculose latente. Ce test présente plusieurs limites dont sonmanque de spécificité, notamment chez les patients vaccinés.

Récemment, de nouveaux tests immunologiques sontapparus sur le marché. Ces tests reposent sur la quantificationde l’interféron gamma synthétisé par les lymphocytes après unestimulation antigénique par Mycobacterium tuberculosis. Deuxtests sont actuellement disponibles, le QuantiFERON-TB etle T-SPOT-TB. Le premier est un système de dosage dans lesang total par technique ELISA, le second utilise commesubstrat antigénique deux ou trois protéines et son résultat estqualitatif. À ce jour, la Haute Autorité de Santé positionne cetest dans les situations suivantes :

– en remplacement de l’IDR, pour réaliser l’enquêteautour d’un cas ;

– pour les professionnels de santé lors de l’embauche ;– pour ceux travaillant dans un service à risque, avant la

mise en route d’un traitement anti-TNF alpha et dans lesformes extrapulmonaires.

Toutefois, certaines inconnues restent à préciser : enparticulier, dans la mesure où le test permet de doser les cyto-kines sécrétées par les lymphocytes, quel serait sa valeur chezdes patients immunodéprimés et lymphopéniques ?

Nombreuses étaient les communications sur le sujet aucongrès de l’ERS 2007.

Comparaison du QFT et de l’IDR ?

Le QuantiFERON (QFT) semble être plus sensible quel’IDR pour le diagnostic des infections tuberculeuses latentes etdes tuberculoses-maladies. Dans un travail [1] effectué chez73 patients suspects de tuberculose et dont 20 avaient finale-ment un autre diagnostic, le QFT était positif chez 6 des20 patients et dans 14 cas négatif (11 cas) ou indéterminé(3 cas). Chez les 53 autres patients, le QFT avait une sensibi-lité de 81 %, alors que l’IDR (� 5 mm) avait une sensibilité de63 %. Dans 17 cas (32 %), il existait une discordance entre lerésultat de l’IDR et du QuantiFERON. La spécificité du QFTétait finalement de 70 % dans ce travail.

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Mycobactérioses

55© 2008 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés

À R E T E N I R

• La tuberculose ultrarésistante représente 6 à 10 % des tuberculoses MDR.

• Par définition, il s’agit de souches MDR résistantes aux fluoroquinolones et à une des molécules administrables par voie IV(capréomycine, amikacine, streptomycine).

• Comparativement aux patients MDR, les patients infectés par des souches XDR ont une surmortalité.

• En Europe, les pays baltes et la Russie ont lestaux d’incidence les plus élevés.

• Le traitement nécessite fréquemment un gestechirurgical, à l’instar des tuberculoses MDR.

J.-R. Zahar

Dans un autre travail effectué chez 100 patients dont 32avaient une tuberculose pulmonaire maladie, et 68 sans maladietuberculeuse, le QuantiFERON était positif dans 78 % des cas,alors que l’IDR n’était positive que dans 56 %. Toutefois, leQuantiFERON était faussement négatif chez les patientsimmunodéprimés, en cas de tuberculome et chez des patientsâgés [2]. Il semblerait cependant que la sensibilité du Quanti-FERON dans ces situations reste plus élevée que celle de l’IDR.

Quoiqu’il en soit, une des limites du test réside dans safaible sensibilité chez les patients immunodéprimés. Ainsi,deux études effectuées en Italie sur des patients immunodépri-més notaient un résultat ininterprétable chez 21,3 % et 11 %des patients, respectivement [3, 4]. De même, les patients soustraitement immunosuppresseur avaient 3,5 fois plus de risqued’avoir un résultat indéterminé que les autres patients.

Dans un travail comparatif incluant 252 patients immuno-déprimés dont 74 atteints de cancer, 72 recevant un traitementimmunosuppresseur, 52 diabétiques, 50 insuffisants rénaux chro-niques et 4 VIH, l’IDR était positive dans 102 cas (40 %), alorsque seuls 16 d’entre eux avaient une tuberculose. D’autre part,l’IDR était retrouvée négative chez 50 % des patients avec unetuberculose. Le test QFT était quant à lui positif chez 36 patients,dont 26 avaient une tuberculose-maladie et 10 une tuberculoselatente. Dans 32 cas, le QFT était indéterminé ; il s’agissait plusfréquemment de patients traités par immunosuppresseurscomparativement aux autres pathologies. Les conclusions de cetravail allaient dans le sens d’une meilleure sensibilité du test QFTchez l’immunodéprimé comparativement à l’IDR [5].

Pouvons-nous suivre l’amélioration

des patients traités à l’aide du QuantiFERON ?

La cinétique des résultats des tests sous traitement anti-tuberculeux a été étudiée dans plusieurs études. Une équiped’Inde [6] a présenté les résultats du suivi de 76 patients avecexpectorations positives. La comparaison des résultats du QFT etdes cultures a permis de mettre en évidence que la négativation dutest était obtenue dans seulement 45,6 % des cas à 2 mois et 59,2 %des cas à 6 mois, alors que la culture était négative dans res-pectivement 89 % et 93 % des cas. Dans un travail de décembre2006 [7], les auteurs notaient une diminution du pourcentagede positivité du QFT sous traitement. Ainsi, alors que 86 % despatients avaient une tuberculose-maladie avec un test initialementpositif, seuls 48 % restaient positifs à 6 mois et 33 % à 12 mois.

Place du QuantiFERON TB 2-G dans le

diagnostic différentiel des tuberculoses-

maladies et des mycobactéries atypiques

Dans ce même travail [7] incluant 50 patients sains,50 patients avec une tuberculose-maladie et 100 patients avec

une mycobactériose atypique (selon les critères de l’ATS 2005),les auteurs mettaient en évidence l’intérêt du test pour diffé-rencier les patients avec une tuberculose-maladie de ceuxprésentant une mycobactériose atypique. En effet, comparati-vement à l’IDR où 60 % des patients étaient positifs, seuls 7 %des patients avec une infection à Mycobacterium avium avaientun test QFT positif. Dans ce travail, le QFT-TB avait unesensibilité de 86 % et une spécificité de 94 %.

Parmi les nouveaux tests immunologiques :

existe-t-il des différences ?

Des études avaient évalué les performances des testsELISA et ELISPOT, démontrant leur équivalence. Récemment,l’équipe de Mazurek a évalué le QFT-G, le QFT et l’IDR chezles nouvelles recrues de la marine [8]. En se basant sur descritères ethniques, épidémiologiques et cliniques, les auteursmontraient une meilleure spécificité des tests QFT-G et del’IDR comparativement au test QFT. Toutefois, le test QFT-Gétait discordant comparativement à l’IDR (� 15mm) chez lesrecrues venant de pays de forte prévalence, suggérant unesensibilité moindre comparativement à l’IDR.

Dans un travail récent [9] effectué chez des patientsatteints de tuberculose-maladie, la sensibilité des trois tests semblaitéquivalente. En effet, la sensibilité était respectivement de69,6 %, 66,7 % et de 73,9 % pour le QFT, le QFT-G et l’IDR.

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À R E T E N I R

• Les tests immunologiques sont plus sensiblespour le diagnostic de tuberculose que l’intradermo-réaction.

• L’interprétation des résultats chez les patientsimmunodéprimés, lymphopéniques ou âgés doit être prudente (risque plus grand de fauxnégatifs).

• Ces tests ne peuvent être utilisés dans le suivi des tuberculoses-maladies correctementtraitées (négativation tardive).

Références

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7 Kobashi Y, Obase Y, Fukuda M, Yoshida K, Miyashita N, Oka M :Clinical reevaluation of the QuantiFERON TB-2G test as a diagnosticmethod for differentiating active tuberculosis from nontuberculousmycobacteriosis. Clin Infect Dis 2006 ; 43 : 1540-6.

8 Mazurek GH, Zajdowicz MJ, Hankinson AL, Costigan DJ, Toney SR,Rothel JS, Daniels LJ, Pascual FB, Shang N, Keep LW, LoBue PA :Detection of Mycobacterium tuberculosis infection in United States Navyrecruits using the tuberculin skin test or whole-blood interferon-gammarelease assays. Clin Infect Dis 2007 ; 45 : 826-36.

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Synthèse : Mycobactérioses atypiques :

maladies infectieuses émergentes ?

Les mycobactéries atypiques (ou mycobactéries nontuberculeuses, MNT) font maintenant partie des pathogènesémergents. Cette émergence récente s’explique par l’augmen-tation du nombre de patients exposés au risque. En effet, l’uti-lisation de traitements immunosuppresseurs dans diversespathologies, l’amélioration de la survie des patients immuno-déprimés et notamment, parmi eux, des transplantés, a faitaugmenter la population exposée au risque. Par ailleurs, l’amé-lioration de survie des patients mucoviscidosiques et l’amélio-ration des techniques diagnostiques, expliquent aussi l’émer-gence de cette pathologie. Toutefois, malgré tous les effortspour améliorer le diagnostic des mycobactérioses « atypiques »,l’épidémiologie de cette maladie reste mal définie et, si certainsgroupes à risques sont bien identifiés, le diagnostic restecomplexe et les indications thérapeutiques difficiles à poser.

Enfin, le tableau se complique encore avec les difficultésthérapeutiques dues, d’un côté, à la toxicité médicamenteuseet, d’un autre, à l’efficacité limitée de certaines classes antibio-tiques.

Les mycobactéries « atypiques »

Les mycobactéries atypiques sont des mycobactéries géné-ralement retrouvées dans l’environnement hydrotellurique.On distingue, au sein des mycobactéries, deux grands groupes :

les mycobactéries à croissance rapide et les mycobactéries àcroissance lente, selon qu’elles sont capables ou non de se déve-lopper in vitro, en donnant des colonies visibles en moins de7 jours. Les principales espèces retrouvées chez les patientsatteints de mucoviscidose appartiennent à ces deux groupes :les espèces du complexe aviaire (M. avium et M. intracellulare)et Mycobacterium kansasii sont des mycobactéries à croissancelente, tandis que M. abcessus est une mycobactérie à croissancerapide.

Cette année, une session entière a été consacrée aux infec-tions à mycobactéries non tuberculeuses.

Mycobactérioses atypiques chez l’enfant

La présentation clinique semble différente selon que l’ons’adresse à une population immunodéprimée ou non. Horsimmunodépression, il s’agit fréquemment d’une atteinte gan-glionnaire isolée. L’atteinte pulmonaire serait l’apanage despatients immunodéprimés ou suivis pour une mucoviscidose,elle serait rare chez les enfants immunocompétents âgés demoins de 10 ans. Dans une série américaine, seuls 41 casavaient été isolés de 1930 à 2003 [1].

Enfants atteints de mucoviscidose

Dans la mucoviscidose, la prévalence des prélèvementspositifs à MNT oscille de 6 à 13 % selon les études. Elleaugmente avec l’âge des patients (5 % avant 15 ans et environ15 % après 15 ans) ; dans l’enfance, on trouve une netteprédominance de M. abcessus et la quasi-absence du complexeaviaire [2].

Les patients colonisés à MNT seraient plus âgés, avec unmeilleur VEMS, moins fréquemment colonisés à Pseudomonasaeruginosa et plus fréquemment à S. aureus [3]. Il a été rappeléque la mise en évidence d’une mycobactérie atypique chez unpatient atteint de mucoviscidose avant transplantation n’est pasun critère pour refuser celle-ci, mais ce résultat devrait alerterles cliniciens sur les risques de rechute [4].

Les deux espèces les plus fréquemment isolées dans lecontexte de la mucoviscidose sont Mycobacterium abcessus etMycobacterium avium intracellulare. Toutefois, les conséquencesde cette colonisation sur la dégradation de la fonction respira-toire restent très discutées. Il semblerait que les patientscolonisés aient plus fréquemment des opacités radiologiques,mais qu’il n’existe pas chez ces patients de dégradation accéléréede la fonction respiratoire.

Actuellement, il existe un large consensus sur la pathogé-nicité de Mycobacterium abcessus, que ce soit chez les patientsmucoviscidosiques ou non. Dans un travail publié par Cathe-rinot et coll. [5], les auteurs ont démontré l’existence d’unerelation entre la sévérité de l’infection et certaines formesalléliques, ou « séquovars », du gène hsp65, qui encode une

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