Traitement des LAM CBF

Docteur Eric Jourdan Hématologie Clinique

Introduction

• Les LAM-CBF sont définies par la présence d’anomalies

cytogénétiques : la t(8;21) pour le sous-type CBFα et

inv(16)/t(16;16) pour le sous-type CBFβ.

• Le suivi de la maladie résiduelle (MRD) peut être réalisé par la

quantification des gènes de fusion par RQ-PCR

– RUNX1-RUNX1T1 pour les t(8;21)

– CBFβ – MYH11 pour les inv(16)

• Des anomalies cytogénétiques additionnelles sont décrites mais

leur valeur pronostique est discutée => pas d’utilité clinique

• La présence de mutations secondaires apparaît, dans différentes

études comme un facteur de pronostic.

– gènes KIT, RAS, et FLT3

– gènes régulateur conformation chromatine ou du complexe cohesine

=> Comment intégrer l’ensemble de ces éléments dans une

stratégie thérapeutique ?

Résultats LAM-CBF

Nguyen, Blood, 2002

Delaunay, Blood 2003

Marcucci, JCO, 2005

Appelbaum, BJH 2006

Grimwade, Blood 1998

t(8;21) = inv(16) ?

RC : mieux que le 3+7 classique ?

• Non : car RC = 90 %

• Oui : pour améliorer les réponses

moléculaires et (peut-être) diminuer les

rechutes

• Comment ?

– HiAraC : non (TAD vs HAM)

– Induction séquentielle : peut-être (ALFA)

– Dose d’anthacyclines ?

Jourdan et al. Blood. 2013;121(12):2213-2223

Résultats

Patient, N Bras A

(n=100)

Bras B

(n=98)

Total

(N=198)

RC (%)

Rattrapage J16

2e cure

99

-

-

97

24

1

196 (99%)

Allo en RC1 5 7 12

Rechute hématologique

-

RC2

Allo en RC2

Auto en RC2

29

29

(1 post allo)

58

49

38

4

Décès

En Induction

En RC1

En rechute

15

1

5

9

15

1

6

8

30

2

11

17

MRD : niveau du transcrit de fusion/bras

Dose d’anthracyclines Prebet et al Haematologica 2014

86 patients

• 57 avec DNR60

• 29 avec DNR90

Meilleure consolidation ?

• Allogreffe en RC1

• Autogreffe

• Chimiothérapie : HiDAC

Allogreffe en RC1

P=.16

Jourdan et al. JCO 2005

Donor

19

No Donor

47

TRM 37% 11% .02

Relapse 11% 23% .42

LFS 51%

27 – 74

68%

54 -23

.42

OS 51%

27-74

74%

11-87

.16

Autogreffe : registre EBMT

Gorin et al. JCO 2008

HiDAC

AraC 3 g/m2

Jour 1,3,5

AraC 3 g/m2

Jour 1,3,5

AraC 3 g/m2

Jour 1,3,5

Chimiothérapie de Post-rémission

Survie

Patient, N Bras A

(n=100)

Bras B

(n=98) p

Total

(N=198)

CIR (% à 3 ans) 32 (23-42) 32 (23-43) 0,93 32 (25-39)

RFS (% à 3 ans) 64 (53-73) 64 (52-73) 0,91 64 (56-71)

OS (% à 3 ans) 87 (77-93) 83 (71-90) 0,94 85 (78-90)

Patient, N CBF

(n=96)

CBF

(n=102) p

Total

(N=198)

CIR (% à 3 ans) 29 (21-40) 34 (25-45) 0,73 32 (25-39)

RFS (% à 3 ans) 68 (57-76) 61 (49-70) 0,55 64 (56-71)

OS (% à 3 ans) 84 (74-91) 86 (75-93) 0,52 85 (78-90)

• Meilleure définition des patients à haut

risque de rechute

– Mutations

– MRD

• Ciblages des anomalies moléculaires

additionnelles

• Autres chimiothérapies

Pronostic des Mutations de c-kit

et LAM-CBF

Schnittger et al, Blood 2006

Boissel et al, Leukemia 2006

t8(;21)

Paschka et al, JCO 2006

Pronostic des Mutations de c-kit

et LAM-CBF

inv(16)

Paschka et al, JCO 2006

Boissel et al, Leukemia 2006

Impact des mutations de KIT

P=0,057

• Negative effect was indicated on relapse risk of

– CBF-AML (RR 1.43; 95%CI 1.20–1.70)

– and t(8;21) AML (RR, 1.70; 95% CI, 1.31–2.21)

Adding KIT Inhibitor Dasatinib to Chemotherapy in

CBF-AML: Results from CALGB 10801 (Alliance)

• Phase 2 avec 59 patients

• Induction 3+7+ dasa 100mg J8-J21

• Conso (AraC HD + dasa 100mg J6-J26) x4

• Phase 2 avec 26 patients – Dasa 140mg/j

• Inclusion

– Mauvais répondeur moléculaire : 18

– Rechute moléculaire : 8

• 25 rechute hémato – 2yDFS = 26%

Pronostic des

Mutations de FLT3

et LAM-CBF

Gale et al, Blood 2008 Boissel et al, Leukemia 2006

Ratio wt/mt

Pronostic des Mutations de RAS et LAM-CBF

Bowen et al, Blood 2005 Bacher et al, Blood 2006

Impact des mutations TKR (KIT + FLT3)

27% vs 42% P=0,019

Impact des mutations TKR (KIT + FLT3)

53% vs 69% P=0,022

Blood. 2016;127(20):2451-2459

Jourdan et al. Blood. 2013;121(12):2213-2223

3-log reduction à MRD2 / CIR

22 % (16-32) vs 54 % (39-69) p < 0,001

3-log reduction à MRD2 / RFS

73% (64-81) vs 44% (29-58) p < 0,001

3-log reduction à MRD2 / OS

90% (83-94) vs 71% (51-85) p = 0,095

Analyse Multivariée

Tous les tests ont été stratifiés sur le sous-type de CBF et sur le bras de randomisation.

Les 12 patients gréffés ont été censurés à la date de greffe

Allpatients t(8;21) inv(16)/t(16;16)

HR Pvalues

HR Pvalues

HR Pvalues

Log(WBC)¶ 1.96 0.051 2.10 0.17 1.83 0.17TKRgenemutation 1.62 0.11 1.51 0.34 1.63 0.27

MRD2reduction≥3logs 0.31 <0.001 0.24 0.001 0.40 0.029

Conclusions

Cette première évaluation prospective et simultanée des mutations de

KIT, FLT3 et RAS, et de la MRD sur une large cohorte de patients

traités de façon homogène montre :

•Les 2 bras de randomisation donnent des résultats comparables

malgré des différences dans la cinétique de réponse

•Les 2 sous types de CBF se comportent de façon identique dans un

contexte de traitement conventionnel (non ciblée)

•Les facteurs de pronostic liés à la leucémie (GB, mutations TKR) ne

discriminent pas bien les patients à haut risque de rechute

•La MRD évaluée en log reduction (mais aussi en seuil) constitue le

moyen le plus puisssant et le seul capable de prédire la rechute en

analyse multivariée.

•=> nous recommandons donc aujourd’hui de stratifier le traitement de

consolidation sur l’évaluation de la log-réduction à MRD2.

• Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg®)

Lancet Oncol 2014; 15: 986–96

Lancet Oncol 2014; 15: 986–96

Take Home Message

• Pronostic favorable avec schéma simple : 3+7 et HiAraC x3

• Amélioration possible par adjonction d’une autre molécule – GO

– ITK : dasa, midostaurine

• Patients à haut risque de rechute – Identification

• MRD (3 log reduction)

• Anomalies moléculaires (combinaison de plusieurs mutations)

– Intérêt de la greffe allogénique en RC1