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thérapeutiquethérapeutique

Actualités pharmaceutiques • n° 470 • Janvier 2008

Depuis 1999, la stratégie

thérapeutique du diabète

de type 2 est fondée sur

la surveillance du taux

d’hémoglobine glyquée

(HbA1c). En 2006, la Haute

Autorité de santé a émis de

nouvelles recommandations

thérapeutiques.

L a stratégie thérapeutique classique du diabète de type 2 (DT2) est fon-dée, depuis 1999, sur le taux d’hé-

moglobine glyquée (HbA1c). Après mise en place de mesures hygiénodiététiques, il est recommandé de commencer un traitement médicamenteux lorsque l’HbA1c est ≥ 6,5 %. Une monothérapie est alors instaurée, gui-dée par le poids du patient : metformine à dose maximale tolérée si l’index de masse corporelle (IMC) est > 27 kg/m2 ou sulfamides hypoglycémiants à posologie progressive si l’IMC est ≤ 27 kg/m2. Si, malgré une mono-thérapie à dose maximale, l’HbA1c est > 8 %, il convient de débuter une bithérapie (met-formine + sulfamide) et si, en dépit de cette association à dose maximale, l’HbA1c reste > 8 %, d’avoir recours à l’insuline.Ces recommandations avaient été établies à partir de la grande étude UKPDS1, menée entre 1976 et 1998, chez 4 200 nouveaux diabétiques, randomisés entre régime seul, sulfamides ou metformine ou insuline (en monothérapie, bithérapie uniquement si syndrome poly-uropolydipsique ou glycé-mie à jeun ≥ 15 mmol/L). Les résultats de cette étude sont un des dogmes actuels de la diabétologie : 1 % en moins (ou en plus) d’HbA1c réduit (ou augmente) de 25 à 30 % le risque de micro-angiopathie (rétinopathie, néphropathie, neuropathie, artérite distale). La glycémie a donc un rôle majeur causal dans la survenue de ces complications et ceci est vrai dans toutes les populations du globe. L’autre résultat important de cette étude était l’échec

des monothérapies. Si l’HbA1c a diminué à l’instauration du traitement, elle a ensuite ré-augmenté de 0,2 point/an en moyenne.

La nouvelle stratégie thérapeutique La nouvelle stratégie thérapeutique est issue des recommandations émises, en 2006, par la Haute Autorité de santé (HAS).Elle intègre les nouveaux hypoglycémiants.

Les inhibiteurs des alpha-glucosidases (IAG)Les inhibiteurs des alpha-glucosidases (acar-bose, Glucor® ; miglitol, Diastabol®) rédui-sent l’absorption intestinale des glucides et diminuent l’HbA1c de 0,5 à 0,7 %. Leur tolérance digestive est, par ailleurs, médio-cre. Un point intéressant est qu’une étude de prévention du diabète (Stop-NIDDM, Study To Prevent Non-Insuline Dependent Diabetes Mellitus2) a montré que l’acarbose diminuait de façon très significative le risque d’infarc-tus du myocarde (IDM), mais il s’agissait, dans cette étude, d’un critère secondaire et très peu d’événements étaient détectés. Une nouvelle étude est en cours pour confirmer ou non ce résultat.

Les glinidesLes glinides (répaglinide, Novonorm®) sont des molécules proches des sulfamides, à durée d’action courte. Ils sont efficaces (- 1 % d’HbA1c) et entraînent moins d’hypo-glycémies que les sulfamides. Une étude a montré qu’ils diminuaient l’épaisseur intima-média artérielle, mais il s’agissait d’un critère de substitution des événements cardiovas-culaires, insuffisamment validé. En outre, leur durabilité d’action est inconnue.

Les glitazonesLe mécanisme d’action des glitazones (piogli-tazone, Actos® ; rosiglitazone, Avandia®) est spectaculaire : ils augmentent le tissu adipeux sous-cutané, le diminuent au niveau viscéral ; ils réduisent la stéatose tissulaire, augmen-tent l’adiponectine, diminuent les acides gras

libres (AGL) et augmentent la sensibilité mus-culaire et hépatique à l’insuline.Les glitazones diminuent l’HbA1c de 1 %, mais aux dépens d’une prise de poids et d’une rétention hydrosodée. Dans 5 à 10 % des cas, ils sont également responsables d’œdèmes des membres inférieurs, et le ris-que de décompensation d’une insuffisance cardiaque avec œdème pulmonaire est mul-tiplié par 2 par rapport aux contrôles. Ils sont donc contre-indiqués chez l’insuffisant car-diaque et le sujet âgé. En ce qui concerne le risque cardiovasculaire, la rosiglitazone a récemment été accusée (dans 4 méta-ana-lyses) de favoriser les IDM, mais le risque absolu reste très faible. Enfin, les glitazo-nes augmentent d’un facteur 2 le risque de fractures distales chez la femme (poignets, chevilles).

La règle d’or est agir plus tôt, plus vite, plus fort1- Si 6 % < HbA1c < 6,5 %, après 6 mois de mesures hygiénodiététiques (MHD), mono-thérapie : metformine.2- Si HbA1c > 6,5 % après 6 mois de MHD, monothérapie au choix : metformine ou IAG (surtout si l’hyperglycémie est postprandiale). Si IMC < 27 kg/m2 : sulfamide ou glinide pos-sible (surtout si l’hyperglycémie est plus mar-quée et si le risque d’hypoglycémie est plus faible).3- Si HbA1c > 6,5 % après 6 mois d’une monothérapie à dose maximale, bithérapie : metformine + sulfamides (ou glinide) ou met-formine + glitazone (ou IAG). En cas d’intolé-rance avérée persistante ou de contre-indi-cation à la metformine : sulfamide (ou glinide) + glitazone ou sulfamide (ou glinide) + IAG (si l’hyperglycémie postprandiale est impor-tante, avec une moindre efficacité sur l’HbA1c que les autres associations).4- Si HbA1c > 7 % après 6 mois ou plus de bithérapie, trithérapie : metformine + sulfami-des + glitazone ou (hors bithérapie incluant une glitazone) opter d’emblée pour l’adjonc-tion d’insuline (injection unique d’insuline inter-médiaire NPH ou d’un analogue lent le soir).

Traitement médicamenteux du diabète de type 2,

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5- Si HbA1c ≥ 8% (échec de la trithérapie), insuline.En pratique, l’objectif à atteindre est une HbA1c ≤ 6,5 % en mono ou bithérapie ou ≤ 7 % en trithérapie ou sous insuline. En France, actuellement, environ 50 % des diabétiques ont une HbA1c < 7 %.Selon 2 études comparables, réalisées sur des échantillons représentatifs (études Ecodia 1

en 19993 et Ecodia 2 en 20054), une amélio-ration des pratiques a été constatée, ce qui permet de fixer des objectifs réalisables pour 2010. Par exemple, en 1999, 32 % des dia-bétiques avaient une HbA1c > 8 % et 20 % en 2005 ; l’objectif, en 2010, est d’amener ce pourcentage en dessous de 15. Concernant les traitements, 28 % des patients étaient sous bithérapie en 1999, 32 % en 2005 ; l’objectif est d’atteindre plus de 50 %.

Les nouveaux candidats, déja làAujourd’hui de nouvelles molécules sont plus ou moins prometteuses.

Les glitazarsPlusieurs molécules étaient en développe-ment mais ont été arrêtées en raison d’effets secondaires de type insuffisance cardiaque, insuffisance rénale, cancer.

Le rimonabantAntagoniste des récepteurs CB1 du système endocannabinoïde, le rimonabant (Acom-plia®) a un effet anorexigène. Il diminuerait la graisse viscérale, abaisse modérément l’HbA1c (- 0,7 %), diminue les triglycérides et augmente l’HDLc. Mais il s’agit avant tout d’un

médicament de l’obésité et il n’y a pas d’étude comparative avec les hypoglycémiants oraux. Il est remboursé en France dans l’indication diabète uniquement pour les patients obè-ses et diabétiques de type II, insuffisamment contrôlés par un traitement antidiabétique oral en association aux mesures hygiéno-diététi-ques. Mais il n’est pas autorisé par la Food and Drug Administration (FDA) en raison d’un pos-sible effet au long cours sur l’humeur (“indice de suicidabilité” augmenté).

Les agonistes du GLP1Les agonistes du GLP1 (glucagon-like pep-tide 1) sont l’exénatide (bientôt commer-cialisé en 2 injections/jour) et le liraglutide (commercialisé à l’avenir en 1 injection/j). Le GLP1 est une hormone intestinale qui potentialise l’insulinosécrétion de manière glycémie-dépendante (elle ne donne donc pas d’hypoglycémie), diminue le glucagon, diminue l’hyperglycémie postprandiale, aug-mente la masse des cellules bêta (chez les rongeurs) et a un effet satiétogène central.Les molécules développées diminuent l’HbA1c de 1 % et entraînent une perte de poids de 2 à 5 kg. Mais elles sont à l’origine de fréquentes nausées et/ou vomissements et nécessitent 1 à 2 injections/jour. Une forme retard (1 injection/semaine) devrait bientôt être développée.

Les inhibiteurs du DPP4 (gliptines)Les inhibiteurs du DPP4 (sitagliptine et vildagliptine) inhibent la dégradation de 20 peptides dont le GLP1 (et le GIP, l’IGF1...). Ils ont donc les mêmes effets que les agonis-tes du GLP1, sont administrés per os et ont une bonne tolérance. Toutefois, leur efficacité sur l’HbA1c est moindre (diminution de 0,5 à 1 %), mais ils ont un effet additif avec la met-formine, les glitazones et les sulfamides. Leur effet sur le poids est neutre. Toutefois, leurs conséquences au long cours, du fait de leur non-sélectivité d’action, restent inconnues et toutes les études montrent qu’ils augmentent la fréquence des infections ORL et urinaires.

ConclusionL’hyperglycémie est directement responsable de 500 à 1 000 cécités par an, 2 400 entrées en dialyse par an et 8 à 10 000 amputations par an. Or, ces complications peuvent être prévenues par des tri-, voire quadrithérapies et nous savons qu’une baisse de 1 % de

l’HbA1c diminue de 25 à 30 % le risque de micro-angiopathie. Quant aux complications cardiovasculaires, elles pourraient également être prévenues en instaurant dès aujourd’hui, chez une majorité des patients diabétiques, un traitement par aspirine, statine et inhibiteur de l’enzyme de conversion. �

Carole Émile

Biologiste, Centre hospitalier, Montfermeil (93)

carole.emile@free.fr

D’après une communication du professeur Grimaldi,

lors des Journées internationales de biologie (JIB), les

7, 8 et 9 novembre 2007 à Paris.

Références1. UKPDS Group. UK Prospective Diabetes Study

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Diabetologia 1991; 34: 877-90.

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with metformin on complications in overweight patients

with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352:

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2. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, et al. Stop-NIDDM

Trail Research Group. Acarbose for prevention of type

2 diabetes mellitus: the Stop-NIDDM randomised trial.

Lancet 2002; 359: 2072-7.

Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, et al. Stop-NIDDM

Trial Research Group. Acarbose treatment and the risk

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with impaired glucose tolerance: the Stop-NIDDM trial.

Jama 2003; 290(4): 486-94.

3. Detournay B, Cros S, Charbonnel B, Grimaldi A,

Liard F, Cogneau J et al. Managing type 2 diabetes in

France: The ECODIA survey. Diabetes Metab 2000;

26: 363-9.

4. Varroud-Vial M et al. ECODIA2. Étude sur l’épidé-

miologie et les coûts du diabète en France : la prise en

charge du diabète de type 2 s’est améliorée entre 1999

et 2005. Diabetes Metab 2007; 33: 1S75:P121

La nouvelle stratégie de demain, le trop plein ?• Étape 1 diagnostique : mesures hygiénodié-

tétiques (MHD).

• Étape 2 (HbA1c > 6 %) : MHD + metformine

(ou IAG)

• Étape 3 (HbA1c > 6,5 %) : MHD + bithérapie.

Bithérapie classique (peu chère) : metformine

+ sulfamide.

Bithérapie nouvelle (chère) : metformine

+ glitazone ou DPPIV ou rimonabant.

• Étape 4 (HbA1c > 7 %) : trithérapie.

• Étape 5 (échec trithérapie) : quadrithérapie ?

• Étape 6 : insuline ou analogues du GLP1

(forme hebdomadaire).