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Médicaments et grossesse
Dr Delphine BEGHIN
Centre de Référence sur les Agents Tératogènes
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Hôpital Armand Trousseau
DES de Gynecologie Médicale
Cordeliers - Paris, le 27 mars 2014
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Médicaments et grossesse : position du problème
Surenchère d’inquiétude depuis le drame du thalidomide interruptions de grossesse mauvaise prise en charge des patientes enceintes (sous-traitées)
Inquiétude pas toujours appropriée le risque malformatif inquiète, mais le risque fœtal et/ou néonatal reste
méconnu
Consommation médicamenteuse en cours de grossesse prescriptions (3 à 13 médicaments/ grossesse) automédication (≈ 30%) grossesses non planifiées (≈ 33%)
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Spécificités pharmacologiques en cours de grossesse
La mère Chute possible des concentrations plasmatiques de certains
traitements : anticonvulsivants, antidépresseurs, lithium, méthadone.. Par activation hormonale de certaines voies métaboliques : CYP, UGT Ne pas baisser les posologies journalières de certains traitements en fin de
grossesse, mais…les augmenter Le placenta
N’est pas une barrière Presque tous les médicaments passent le placenta, sauf
Gros poids moléculaire (héparine, insuline, anatoxine, interféron α…) Substrats de transporteurs (P-gp, BCRP, MRP…) : glibenclazide (Daonil®)
Le nouveau-né Imprégnation médicamenteuse plus longue et parfois plus importante
que l’adulte Fonctions hépatiques et rénales immatures même à terme Liaison aux protéines plasmatiques ↓
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Nature des risques pendant la grossesse
Pré-implantation Avant J6
Loi du tout ou rien : peu d’échanges materno-embryonnaires (tenir compte T ½ élimination du médicament)
Organogenèse2 premiers mois
Risque tératogène : mise en place de tous les organes. Risque de base ± 2%. (Valproate, AVK …)
Période fœtale7 derniers mois
Risque fœtal : croissance et maturation histologique, enzymatique, fonctionnelle (AINS, IEC …)
Avant l’accouchement Risque néonatal : effet pharmacologique direct sur le nouveau-né (psychotropes …)
Toute la grossesse Risque de fausse couche ou mort fœtaleRisque à distance : cancérogenèse (Distilbène®), troubles du comportement (valproate) ...
www.lecrat.org Nuancer le risque
Fréquence de base des malformations congénitales dans la population générale : environ 2 %
Le risque « zéro » n’existe pas pour les malformations
La plus dangereuse des expositions ne provoque jamais 100% de malformations, au pire 20 à 30% (isotrétinoïne et thalidomide)
www.lecrat.org Balance bénéfice/risque
Certaines expositions peuvent présenter un risque malformatif ou fœtotoxique … mais sont indispensables à la mère Bénéfice maternel +++ Perte de chances si abstention thérapeutique
Donc médicament « à risque » ne veut pas forcément dire « contre-indiqué » en cours de grossesse… Possibilités de diagnostic prénatal
www.lecrat.org Prendre en charge le risque
Le diagnostic anténatal peut permettre de dépister d’éventuelles anomalies en cours de grossesse pour ces expositions: Lithium: cœur Certains anti-convulsivants : acide valproïque (Dépakine®),
carbamazépine (Tégrétol ®) : tube neural, face, squelette… Anticoagulants oraux (AVK) : face, squelette, SNC Carbimazole (Néomercazole®): scalp, abdomen, thyroïde
www.lecrat.orgPrescription en cours de grossesse :
4 conduites à tenir dans les RCP
Utilisation possible ou envisageable fonction de la quantité et qualité des données humaines et de la période concernée par les données
Utilisation à éviter par précaution données parcellaires mais pas d’élément inquiétant
Utilisation déconseillée suspicion (homme ou animal) à confirmer ou à infirmer
Utilisation contre-indiquée Risque prouvé chez l’homme Si bénéfice maternel majeur sans alternative thérapeutique :
Jamais contre-indiqué en cours de grossesse
Contre-indication
Ne sont pas des contre-
indications
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Médicaments en cours de grossesse :
1- Médicaments tératogènes A proscrire en cours de grossesse, sauf indication exceptionnelle
Acide valproïque (Dépakine®, Dépakote®, Dépamide®) Antimitotiques : méthotrexate, cyclophosphamide … Isotrétinoïne par voie orale (Curacné®), Acitrétine (Soriatane®) Misoprostol (Cytotec®) Mycophénolate (Cellcept®, Myfortic®) Thalidomide
Utilisables en cours de grossesse en l’absence d’alternative thérapeutique plus sûre (avec diagnostic prénatal adapté) Autres anticonvulsivants : carbamazépine (Tégrétol®), épitomax (Topiramate®)… Lithium Anticoagulants oraux (AVK) Carbimazole (Néomercazole®)
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Médicaments en cours de grossesse :
2- Médicaments fœtotoxiques contre-indiqués pendant la vie fœtale
AINS et aspirine à posologie anti-inflammatoire IEC et antagonistes de l’angiotensine II (sartans)
utilisables pendant la vie fœtale Psychotropes, immunosuppresseurs…
3- Médicaments pour lesquels le recul est encore insuffisant pour statuer
4- Médicaments considérés comme utilisables en cours de grossesse (non tératogènes, non fœtotoxiques)
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Misoprostol : Cytotec®, Artotec®, Gymiso® (1/3)
Analogue de prostaglandine E1 Tableau malformatif chez l’homme:
Atteinte des noyaux des nerfs crâniens Syndrome de Moëbius : paralysie des 6° et 7° paires de nerfs crâniens,
bilatérale le plus souvent (avec parfois atteinte d’autres paires crâniennes) 1 cas de trismus sévère (5° paire) avec rétrognathie, microstomie et
altération de la succion/déglutition
Anomalies de membres : Réductionnelles : agénésies de doigts, de phalanges, de métacarpes,
absence unilatérale de pied, « anneaux de striction » ou autres : syndactylies, camptodactylies, pieds bots, arthrogrypose
Quelques hydrocéphalies toujours associées aux anomalies précédentes
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Misoprostol : Cytotec®, Artotec®, Gymiso® (2/3)
Contextes d’exposition Au cours du 1° trimestre, parfois peu de précisions, avant 12 SA le plus
souvent
Tentative d’avortement clandestin dans la quasi-totalité des publications
sauf dans l’étude prospective du CRAT (246 grossesses exposées, 96
% sur prescription)
Posologie variable : 1 à plusieurs comprimés en prise unique ou
répétée
Association fréquente à d’autres produits à visée abortive: mifépristone,
hormone, quinine, ergotamine, tisanes …
Mécanisme d’action évoqué « Fetal Vascular Disruption Defect »
dû aux contractions utérines induites par le misoprostol
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Misoprostol : Cytotec®, Artotec®, Gymiso® (3/3)
Incidence de ces anomalies encore difficile à préciser mais semble
faible:
Etude prospective CRAT: 3 malformations compatibles parmi 152 enfants/fœtus
soit 2%
Etudes cas-témoins Moëbius: risque multiplié par 30 à 50 (dans la population générale ≈1 pour 50 000)
Anomalies réductionnelles des membres: risque multiplié par 24 (dans la population
générale ≈ 1 pour 5000)
En pratique: en cas d’exposition au 1er trimestre, surveillance prénatale :
Membres et motilité fœtale
Système nerveux central
Massif facial: rétrognathie, mouvements oculaires, troubles de la déglutition et
absence de mimique
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Mycophénolate (Cellcept®, Myfortic®)
Immuno-suppresseur
Tératogène chez l’animal à un niveau d’exposition inférieur à celui de l’homme ( DHT de 2g/j) rat : anophtalmies, agnathies, exencéphalies et hydrocéphalies lapin : extrophies cardiaques, reins ectopiques, hernies ombilicales ou
diaphragmatiques.
Passage placentaire chez l’homme: [cc néonatales] = [cc de la mère]
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Mycophénolate (Cellcept®, Myfortic®)
Tératogène chez l’homme Incidence: environ 25% (Hoeltzenbein M, Elefant E, Vial T et al. 2012) Syndrome polymalformatif
anomalies de l’oreille: anotie ou microtie ± atrésie des CAE fentes labio-narinaires ou palatines micrognathies cardiopathies colobomes oculaires atrésies de l’oesophage, anomalies rénales (ectopie, agénésie),
agénésies du corps calleux…
Taux de FCS élevé (près de 50%)
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© 2004 The American College of Obstetricians and Gynecologists. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 2
Mycophenolate Mofetil in Pregnancy After Renal Transplantation: A Case of Major Fetal Malformations.Le Ray, Camille; Coulomb, Aurore; Elefant, Elisabeth; Frydman, Rene; Audibert, Francois
Obstetrics & Gynecology. 103(5, Part 2) Supplement:1091-1094, May 2004.
Figure 1. Fetus with widely open left cleft lip and palate, ocular hypertelorism, and micrognathia.
Mycophénolate (Cellcept®, Myfortic®)
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© 2004 The American College of Obstetricians and Gynecologists. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 3
Mycophenolate Mofetil in Pregnancy After Renal Transplantation: A Case of Major Fetal Malformations.Le Ray, Camille; Coulomb, Aurore; Elefant, Elisabeth; Frydman, Rene; Audibert, Francois
Obstetrics & Gynecology. 103(5, Part 2) Supplement:1091-1094, May 2004.
Figure 2. Right lateral view of the fetus showing severe malformation of the external ear, with microtia and external auditory duct atresia.
Mycophénolate (Cellcept®, Myfortic®)
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Mycophénolate (Cellcept®, Myfortic®)
Test de grossesse avant la mise sous traitement
Contraception efficace (pas préservatifs) pendant toute la durée du traitement et au moins 5 demi-vies après l’arrêt (environ 5 jours en théorie)
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Acide Valproïque (Dépakine®, Depakote®, Depamide®)
Tératogène (9 à 15%) Cardiopathies Spina bifida (2 à 3% vs. 0.05%) Fentes labiales et/ou palatines Craniosténoses : trigonocéphalie Malformations rénales, urogénitales (hypospadias) Anomalies membres : réductionnelles, pré-axiales, arachnodactylie… Dysmorphie faciale caractéristique
Retards psychomoteurs (QI ↓ 10 points) Troubles envahissants du développement (6 à 9% vs
0.5%) Autre enfant atteint dans la fratrie : risque majeur de
récidive
www.lecrat.org Acide valproïque
Acide valproïque et grossesse Très bon passage placentaire Effets tératogènes, néonatals et neuro-comportementaux
En pratique Le plus malformatif des antiépileptiques et des thymorégulateurs En dessous de 1g/j le risque existe L’acide folique n’est pas préventif Tout faire pour envisager une alternative thérapeutique chez la jeune
femme (chez la petite fille ?) Contraception efficace pendant le traitement (pas d’interaction avec
oestro-progestatifs)
www.lecrat.org Foetotoxicité des médicaments
AINS IEC/Sartans
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Inhibiteurs Enzyme de Conversion (Lopril® Renitec® …)
Sartans (Hyzaar®, Cozaar®, Tareg® ...)
Pas d’élément inquiétant retenu sur le plan malformatif
Risque fœtotoxique essentiellement +++ Atteinte rénale (oligoamnios, anamnios, anurie) avec dysgénésie
tubulaire histologique Parfois irréversible, voire fatale
Anomalies d’ossification de la voûte crânienne (absence d’écaille temporale, voire plus)
Conduite à tenir En prévision d’une grossesse : changer le traitement En cas d’exposition au 1er trimestre : pas d’inquiétude particulière,
pas d’interruption de grossesse, relais thérapeutique.
Prescription contre-indiquée après le 1er trimestre
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AINS (dont inhibiteurs COX-2)
et aspirine ≥ 500 mg/j Peu de données en début de grossesse mais pas d’inquiétude sur le
plan malformatif, risque de fausse couche évoqué
Toxicité fœtale/néonatale cardiopulmonaire et rénale : Constriction partielle ou totale in utero du canal artériel, insuffisance rénale Parfois mort fœtale in utero (en particulier si la prise est proche de
l’accouchement) Liée à inhibition de synthèse des prostaglandines : effet de classe La maturation cardiaque et rénale commence pendant l’organogenèse : attention
aux prises chroniques avant 24 SA
Avant 5 mois : éviter si possible d’utiliser un AINS Après 5 mois (24 SA) : tous les AINS sont contre-indiqués
même en prise ponctuelle y compris ceux utilisés comme antalgiques (ibuprofène : Advil®, Nurofen®…) quelle que soit la voie, même cutanée (sauf oculaire car quantités minimes)
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Traitement de pathologies courantes
Douleur et inflammation
Allergie
www.lecrat.org Antalgiques
Paracétamol Palier 1 Peut être utilisé toute la
grossesse aux poso usuelles
Codéine Palier 2 de 1ère intention : Peut être utilisée toute
la grossesse
Tramadol (Topalgic®) Palier 2 de 2ème intention
Début de grossesse : données très nombreuses et rassurantes
Aucune foetotoxicité connue aux doses thérapeutiques usuelles
Données nombreuses et rassurantes en début de grossesse
Sd de sevrage néonatal décrit si traitement chronique à doses suprathérapeutiques ou toxicomanie
Dépression respiratoire théorique possible si fortes doses juste avant ou pendant l’accouchement
Peu de données début de grossesse mais rien d’inquiétant
Sd de sevrage néonatal possible si traitement chronique
www.lecrat.org Antalgiques
Morphine : Palier 3 Prescription possible toute
la grossesse
Nombreuses données rassurantes en début de grossesse
Syndrome de sevrage néonatal possible si traitement chronique : irritabilité, trémulations, cri aigu,
hypertonie survenant à distance de la naissance
(de quelques heures à quelques jours) Dépression respiratoire si fortes doses
juste avant ou pendant l’accouchement
www.lecrat.org Corticoïdes
Données début de grossesse Animal : effet tératogène en
fonction des espèces Homme : pas d’augmentation du
risque malformatif global
Risque fœtal et néonatal (voie générale) Risque de RCIU évoqué en cas
de prise chronique Insuffisance surrénalienne aiguë
néonatale exceptionnelle
Les corticoïdes peuvent être utilisés toute la grossessequelles que soient la voie et la posologie
Voie générale Préférer prednisone (Cortancyl®), prednisolone
(Solupred®), méthylprednisolone (Solumédrol®) Si traitement en fin de grossesse, surveillance
poids, diurèse, glycémie du nouveau-né
Voie locale : inhalée, cutanée … Passage systémique faible Inhalés : béclométhasone (Bécotide®),
budésonide (Pulmicort®), fluticasone (Flixotide®): prescrition possible
Pas de précaution particulière c/o nouveau-né
www.lecrat.org Antihistaminiques H1 Peuvent être prescrits toute la grossesse:
Données cliniques très nombreuses et rassurantes Fexofénadine (Telfast®) Cétirizine (Virlix®) Lévocétirizine (Xyzall®) Loratadine (Clarityne®) Desloratadine (Aerius®)
Antihistaminiques atropiniques et sédatifs Prudence en fin de grossesse
Polaramine®, Atarax®…
www.lecrat.org Infectieux
Fluoroquinolones Infection urinaire basse Mycose vaginale
www.lecrat.org Fluoroquinolones (FQ) (1)
Animal Pas d’effet malformatif avec les FQ
Effet sur le cartilage articulaire uniquement en exposition postnatale
Pas décrit lors de l’administration pendant la gestation
Données cliniques Données plus nombreuses avec norfloxacine et ciprofloxacine
Ciprofloxacine (Ciflox®): ~700 grossesses au 1er trimestre: pas d’↑ du taux de malformations
~ 200 grossesses 2ème trimestre et/ou 3ème trimestre: pas d’effet foetal ou néonatal
particulier
Pas d’atteinte fœtale articulaire décrite en transplacentaire (quelle que soit la
FQ)
www.lecrat.org Fluoroquinolones (FQ) (2)
En pratique Pas d’inquiétude si exposition à une FQ en début de
grossesse
Prescription : Ciprofloxacine (Ciflox®) : prescription possible quel que soit le
terme de la grossesse
2ème intention : ofloxacine (Oflocet®), lévofloxacine (Tavanic®)
3ème intention : moxifloxacine (Izilox®), péfloxacine
(Péflacine®)
Pas de problème par voie auriculaire et oculaire
www.lecrat.org Traitement de l’infection urinaire basse
Avant résultats ECBUATB probabilistes les mieux évalués quel que soit le terme de grossesse
Avec l’antibiogramme
Céfixime (Oroken®) usage répandu, pas d’inquiétude
Si ne convient pas: Nitrofurantoïne (Furadantine®) Données très nombreuses et recul très important en
traitement aigu
Bêta-lactamines (amoxicilline, Augmentin®,…)
Norfloxacine (Noroxine®)
Ciprofloxacine (Ciflox®)
Cotrimoxazole (Bactrim®) : données nombreuses
doublement du risque malformatif global avec en
particulier anomalies de fermeture du tube neural et
cardiopathies - à confirmer
utilisation possible après 10 SA
ECBU avant la mise sous traitement et 8-10 jours après la fin du traitement
Fosfomycine (Monuril®) : données peu nombreuses mais rien d’inquiétant
www.lecrat.org Mycose vaginale
Antifongiques locaux les mieux évalués en cours de grossesse imidazolés possibles quel que soit le terme
Autres imidazolés possibles si bénéfice thérapeutique
Fluconazole (Béagyne®, Triflucan®) possible en prise unique de 150 mg
quel que soit le terme
Miconazole (Daktarin®)• Données très nombreuses et
rassurantes Econazole (Pévaryl®)
• Données nombreuses et rassurantes
Données très nombreuses et rassurantes pour un traitement bref (dose unique 150 mg)
Plusieurs cas-isolés de malformations pour traitement de plusieurs mois > 400-800 mg/j
Éviter les spécialités contenant plusieurs principes actifs
www.lecrat.org Gastro-entérologie
Nausées, vomissements RGO
www.lecrat.org Antiémétiques
On préfèrera:
Doxylamine (Donormyl®)
ou
Métoclopramide (Primpéran®…)
Si peu efficaces ou mal tolérés:
Ondansétron (Zophren®)Quel que soit le terme de la
grossesse
Données publiées très nombreuses et rassurantes
Plusieurs milliers de grossesses au 1er trimestre En France, la doxylamine n’a pas l’AMM dans
cette indication, mais au Canada c’est l’antiémétique de référence chez la femme enceinte (+ approuvé aux USA en avril 2013)
1 étude récente ≈ 30 000 grossesses au 1er trimestre confirme ces conclusions
≈ 1500 grossesses au 1er trimestre
www.lecrat.org Reflux gastro-oesophagien
Pansements gastro-intestinaux Pas d’absorption intestinale :
Argile (Smecta® …) Diméticone (Polysilane® …)
Antiacides Alginates (Gaviscon®) Sels aluminium et magnésium (Maalox® …) : absorption
négligeable à doses usuelles Antihistaminiques H2
Ranitidine (Raniplex®) Inhibiteurs de la pompe à protons
Oméprazole (Mopral®) et ésoméprazole (Inexium®)
www.lecrat.org Aspects pratiques
Ne pas oublier le conseil pré-conceptionnel chez les patientes qui ont une pathologie chronique !
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Découverte d’une grossesse pendant un traitement
Ne pas arrêter brutalement un traitement chronique, sauf : isotrétinoïne, méthotrexate, acide valproïque (dans certains cas) IEC-sartans
Prendre son temps pour faire le point sur : les conditions exactes de l’exposition le risque encouru et le dépistage possible les alternatives thérapeutiques envisageables
S’informer +++
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Où trouver des informations sur médicaments et grossesse ?
Ansm htpp://ansm.sante.fr Travail du groupe « Reproduction, Grossesse et Allaitement »
Centres Régionaux de Pharmacovigilance (adresses dans le Vidal)
Laboratoires fabricants ( +/- )
Bases de données bibliographiques: Reprotox, Teris, Shepard, Reprotext, Motherisk…
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Centre de Référence sur les Agents Tératogènes (CRAT)
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Tel/fax : 01 43 41 26 22
Hôpital Armand-Trousseau
26, av Dr Netter
75012 Paris
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Le Centre de Référence sur les Agents Tératogènes - CRAT- Hôpital
Trousseau
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