Un modèle de médecine stratifiée appliquée en transplantation rénale à partir de données de cohorte et de biomarqueurs

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Un modèle de médecine stratifiée appliquée en transplantation rénale à partir de

données de cohorte et de biomarqueurs

VALORISATIONS DES DONNEES

Magali Giral, Institut de Transplantation Urologie Néphrologie

CHU Nantes

üDi atDonnées InformatiséesValidées en Transplantation


Di atDonnées InformatiséesValidées en Transplantation

2

ITUN

CHU de Nantes

La cohorte DIVAT

COHORTE PROSPECTIVE DE TRANSPLANTES RENAUX

3

Un groupe de Recherche en biostat/épidémio

3

La cohorte DIVAT

Necker

& St Louis

Toulouse

Montpellier

Lyon

Nancy

Nantes

ü  Suivi des pa.ents transplantés rénaux jusqu’au retour en dialyse ou décès.

ü  Cohorte crée en 1994 (N=11 000).

ü  8 CHU français (Nantes, Necker, Nancy, Toulouse, Montpellier, Lyon, Saint Louis, Nice)

ü  Coordina.on Scien.fique: Pr Giral (ITUN Nantes)

ü  Coordina.on Biosta.s.que : Dr Y. Foucher (MCU EA4275)

ü  800 greffes par an.

ü  30% des greffes en France.

ü  300 items clinico-‐biologiques.

ü  Contrat de consor.um (cellule juridique CHU Nantes)

www.divat.fr

Nice

4






Di atDonnées InformatiséesValidées en TransplantationBIOCOL

La BiocollecLon DIVAT/CENTAURE

ITUN CHU de Nantes

! Initiée en 2002 au CHU de Nantes ! Appel d’Offre Inserm/ministère de la recherche

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TYPE DE PRÉLÈVEMENTS

NOMBRE DE PRÉLÈVEMENTS NOMBRE DE PATIENTS

CELLULES DMSO 19252 1798

SÉRUM 18972 2425

SANG TOTAL 13667 1013

URINE 8321 1432

CELLULES TRIZOL 8294 1765

PAXGENE 3916 1597

URINE PROT 3315 378

URINE ANTI-PROT 3305 378

PLASMA EDTA 2764 823

PLASMA 2136 460

URINE FRAICHE 689 385

URINE CULOTARN 661 378

La BiocollecLon DIVAT/CENTAURE

Un groupe de Recherche en épidémiologie de transplanta.on

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Des cliniciens -‐  Magali Giral PUPH -‐  Aurélie Meure]e PH -‐  Grégoire Couvrat PH -‐  Anne Hélène Quérard PH -‐  Jacques Dantal PUPH -‐  Karine Renaudin MCU PH -‐  Marion Chapal CCA Un data manager -‐  Katy Trébern Launay Post doc Un informaLcien -‐ Pascal Daguin

Des BiostaLsLciens -‐  Yohann Foucher MCU -‐  E.enne Dantan MCU -‐  Jean Benoit Hardouin MCU -‐  Marine Lorent Post doc -‐  Florence Gillaizeau Doc. -‐  Florent Leborgne Doc. -‐  Marie Cécile Fournier Doc. Economiste de la santé -‐ Philippe Tessier

Qualité de Vie

A. MeureUe J.B. Hardouin *

Anatomo pathologie

G. Couvrat / K. Renaudin E. Dantan *

DGF

M. Chapal & Y. Foucher *

Greffons Marginaux

A.H. Quérard & E. Dantan *

PronosLc à long-‐terme

M. Giral & Y. Foucher *

Risque Carcinologique

J. Dantal & Y. Foucher *

Le système d’informaLon

M. Giral & K. Launay-‐Trébern *

S. Lebouter

1

2 3

4

56

7

Un groupe de Recherche en épidémiologie de transplanta.on




8

PREDICTIVE SCORE OF GRAFT FAILURE (Y.Foucher. KI. 2010)




Une recherche transla.onnelle pour une prise en charge personnalisée

PronosLc à long-‐terme

M. Giral & Y. Foucher *

2

1997 2006

Acute Gra* Rejec-on

an- class II an- class I

Proteinuria

Beta-‐Blocker

Conver-ng Enzyme Inhibitors

CNI tox High Blood pressure

Kidney Biopsy : Ac.ve chronic humoral rejec.on GA, C4d+ and an. donor Ab

Une recherche transla.onnelle pour une prise en charge personnalisée

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Un modèle de recherche translaLonnelle pour une prise en charge straLfiée

DIVAT-‐Cohort

Développements et validations de modèles pronostiques

Outils d’aide à la prise de décision médicale

Evaluation de l’efficience pour

personnaliser la prise en charge des patients

Données cliniques

Recherche en modélisation pronostique Biostatistique et épidémiologique

Hébergeur de santé

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Exemple du KTFS (Kidney Transplant Failure Score)

ü  Modélisation : ü  Echantillon d’apprentissage Base DIVAT multicentrique (N=2169) ü  8 paramètres cliniques :

ü  Age du receveur à la greffe ü  Sexe du receveur ü  Nombre de transplantation précédentes ü  Dernière créatinine du donneur ü  Episode de rejet aigu à un an ü  Créatinine du receveur à 3 mois post-greffe ü  Créatinine du receveur à 12 mois post-greffe ü  Protéinurie du receveur à 12 mois post-greffe

ü  Evaluation des capacités pronostiques en interne : ü  Courbe ROC dépendante du temps

(N=2169, sur-ajustement faible) ü  AUC(8 ans) = 0,78 et CI 95%=[0,73 ; 0,80]

Pa.ents

ModélisaLon

Evalua.on des capacités

pronos.ques

Construc.on d’un ou.l d’aide à la

décision

Valida.on de l’efficience

5

12

13


A clinical scoring system highly predictive of long-term kidney graft survival. Foucher Y, Daguin P, Akl A, Kessler M, Ladrière M, Legendre C, Kreis H, Rostaing L, Kamar N, Mourad G, Garrigue V, Bayle F, H de Ligny B, Büchler M, Meier C, Daurès JP, Soulillou JP, Giral M. Kidney Int. 2010 Dec;78(12):1288-94.

BREVET KTFS 2011. Numéro d'enregistrement: 0959043. Titre : Method and device for determining a risk of graft rejection

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ü Différentes interfaces pour une utilisation en pratique :

ü Depuis l’interface Integralis (dossier patient) ü Depuis le web (www.divat.fr) ü Depuis un Smartphone

Pa.ents

Modélisa.on


pronos.ques

ConstrucLon d’un ouLl d’aide à la

décision

Valida.on de l’efficience

7

15


ü PHRC National 2011 TéléGRAFT (PI A. Meurette, ITUN)

Pa.ents

Modélisa.on


pronos.ques

Construc.on d’un ou.l d’aide à la

décision

ValidaLon de l’efficience

Calcul score KTFS Calcul score KTFS

Low Risk KTFS < 4,17

High Risk KTFS > 4,17

Randomisa.on (N=700)

STANDARD TELECONSULTATION

Low Risk KTFS < 4,17

High Risk KTFS > 4,17

6 consult/an

4 consult/an

1 consult/an 3 video/an

6 consult/an 6 video/an

Critère de jugement: efficacité / qualité de vie / coûts

8

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A personalized follow-up of kidney transplant recipients using video conferencing based on a 1-year scoring system predictive of long term graft failure (TELEGRAFT study): protocol for a randomized controlled trial. Foucher Y, Meurette A, Daguin P, Bonnaud-Antignac A, Hardouin JB, Chailan S, Neau K, Papuchon E, Gaboriau S, Legendre C, Morélon E, Tessier P, Giral M. BMC Nephrol. 2015 Jan 28;16(1):6.

Strength in numbers—predicting long-term transplant outcomes Prediction of renal allograft outcomes has been elusive despite the number of risk factors that correlate with graft failure. Using a large French transplant database and novel statistical methods, Foucher et al. have produced a predictive scoring system for graft failure worthy of study in other populations. Braun, W. E. & Schold, J. D. Nat. Rev. Nephrol. 7, 135–136 (2011); published online 1 February 2011;

17 17

Un modèle de recherche translaLonnelle pour une prise en charge personnalisée

U1064

Biocol DIVAT-‐Cohort

Développements et validations de modèles pronostiques

Outils d’aide à la prise de décision médicale

Biomarqueurs

Evaluation de l’efficience pour personnaliser la prise

en charge des patients

Données cliniques

4

Recherche en modélisation pronostique Biostatistique et épidémiologique

Recherche de biomarqueurs Du risque immunologique

Contractualisation CNIL Ethique

Un modèle de recherche translaLonnelle pour une prise en charge personnalisée




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IDENTIFICATION OF BLOOD BIOMARKERS of CHRONIC REJECTION ü Phenotypes ü Transcriptomic ü Genomic

PREDICTIVE SCORE OF GRAFT FAILURE (

KTFS

BIOCOL

INSERM 1064 S. Brouard

19

Inserm 1064 S.

Brouard

20

IntégraLon de biomarqueurs dans le KTFS

J Am Soc Nephrol. 2014 Aug;25(8):1856-68. doi: 10.1681/ASN.2013080848. Epub 2014 Mar 20. Expansion of highly differentiated cytotoxic terminally differentiated effector memory CD8+ T cells in a subset of clinically stable kidney transplant recipients: a potential marker for late graft dysfunction. Yap M1, Boeffard F1, Clave E2, Pallier A1, Danger R1, Giral M1, Dantal J1, Foucher Y3, Guillot-Gueguen C4, Toubert A2, Soulillou JP5, Brouard S1, DegauqueN1.

INSERM 1064 / EA4275 SPHERE N. DEGAUQUE / Y.FOUCHER

21 21

Qualité du greffon

Rejet aigu

Rejet chronique

tolérance

Cancer/infection

K/Infection/Tol Rejet De greffe

Qualité du greffon

straLfier le risque

22 22

Qualité de vie/Qaly Coût médico-éco

Efficacité Prise en charge

stratifiée

IntégraLon de la noLon de QoL et de l’efficience

Threshold definiLon of a prognosLc marker in straLfied medicine: extension of the expected uLlity funcLon for Lme-‐to-‐event data. E.enne Dantan1, PhD, Yohann Foucher1,2, PhD, Marine Lorent1, PhD, Magali Giral2,3, MD, PhD, Philippe Tessier1, PhD (en prépara.on)

Rejet chronique

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U1064

DIVAT Biocol

DIVAT Cohort

Score KTFS (Y. Foucher, Kidney Int. 2010) Brevet CHU Nantes

Développement d’interphace Web/Smatrphone (P. Daguin)

Données cliniques mul.centriques

8 CHUs

Personnaliser la prise en charge à par.r du score KTFS par visioconsulta.on PHRC TELEGRAFT 2011 (PI A. Meure]e)

Enrichissement du score KTFS par biomarqueurs

Contrat d’interface CHU S. Brouard/ N. Degauque

Collabora.on industrielle Visiomed

Données de QOL Médico-‐ Economiques P. Tessier /V. Sebille

DGOS Factura-on

télémédecine (méthode des choix discrets)


Modèle Final

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Modèle Final

800

BREVET


Roche Sanofi Novartis Astellas Chiesi

ARS

Sigaps

Ciffre Université

Sigrec

DSIT

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Epidemiology for Kidney Transplantation in Europe Entrepôt de données commun Européen pour Cross ValidaLon données épidémiologiques et de Cross Valida.on des Biomarqueurs en transplanta.on Sou-en SANOFI

Le Projet EKiTE Y. Foucher/M.Giral/Brouard

OSLO A. Anders

Barcelone O. Bestard

Louvain M. Naessens

DIVAT Turin

Pr. Biancone

Berlin Oellinger

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Modèle d’exploitaLon Intelligent des données

Ciffre Université de Nantes

FLOREN LE BORGNE

Doctorant en Biostatistique




Health & Medicine

Un modèle de médecine stratifiée appliquée en transplantation rénale à partir de données de cohorte et de biomarqueurs