> Cancer du sein : cas clinique 1 - Réseau Régional … · Préservation de la fertilité chez les femmes atteintes d’un cancer du sein Dr Magali PROVANSAL Pr Blandine COURBIERE

Préservation de la fertilité chez les

femmes atteintes d’un cancer du sein

Dr Magali PROVANSAL

Pr Blandine COURBIEREMarseille

Journées référents oncofertilité16 Mars 2017

Hôpital Ste Margurite,Marseille

Je déclare n’avoir aucun conflit d’intérêt

Contexte et règlementation

•Information patient sur préservation fertilité

–"Toute personne devant subir un traitement présentant un risque

d'altération de sa fertilité a accès aux informations concernant les

possibilités de conservation de gamètes ou de tissu germinal.

Lorsque la conservation est réalisée dans le contexte d'une

pathologie mettant en jeu le pronostic vital, le patient reçoit une

information spécifique et ciblée. Le patient, le titulaire de l'autorité

parentale s'il s'agit d'un mineur ou le tuteur si la personne est placée

sous tutelle donne par écrit son consentement".

Arrêté du 3/8/2010 modifiant l'arrêté du 11/04/2008, relatif aux règles de bonnes

pratiques cliniques et biologiques d'assistance médicale à la procréation, extrait

de l'Article 1-III-4.1. Information et consentement du patient

Cancer et fertilité

• Traitement → ↓ fertilité ou stérilité

Prise en charge spécifique

• Différentes techniques

Prélever cellules ou tissus

Utilisation à distance (AMP)

• Préservation fertilité ≠ AMP chez personnes bonne santé

Cancer du sein et fertilité (1)

• Le plus fréquent avant 40 ans

• 10% 20 à 34 ans

Intérêts et enjeux différents

Fertilité

• Préoccupation importante

• Âge de la 1ère grossesse retardé

• Pas encore de famille

• Pas encore nb enfants souhaité

Cancer du sein et fertilité (2)

• En matière de traitements du cancer du sein, les choses ont évolué

• Autrefois

–On guérissait moins de malades…

–… et elles étaient contentes

• Aujourd’hui

–On guérit plus de malades…

–… et elles ne sont pas toujours contentes

Praticien et son patient

• Quand informer ?

– Consultation annonce, oncofertilité ou soignante

• Comment en parler ?

– Repères : parentalité, information, support

– Accompagnement psychologique

• Check list

– Risque stérilité, mutagène et temps disponible

– Information sur impact, fertilité, contraception et sexualité

– Accompagnement patient et soutien psychologique

– Fiche liaison

Traitements ovariotoxiques

• Réserve ovarienne folliculaire

– Formée au cours vie fœtale

– Puberté : ↑ folliculaire

– ↓ avec âge → ↓ fertilité

• Insuffisance ovarienne prématurée (IOP)

– Aménorrhée transitoire

• Destruction follicules intra-ovariens en ↑

• Persistance ou réapparition règles ≠ réserve ovarienne N

Bilan hormonal et échographique spécialisé

– Aménorrhée définitive

• Destruction follicules Idiaux → disparition réserve ovarienne

• Arrêt règles → manque E2


Chimiothérapie (CT) (1)

• Risque IOP difficile évaluer

– Gonadotoxicité aléatoire

– Récupération peu prévisible

• Ovariotoxicité fonction

– Patiente : âge, réserve ovarienne

– Agent : classe, utilisation, voie, dose, fréquence

• Risque > 90 % IOP

– Alkylants HD

– Intensification thérapeutique

• Aménorrhée chimio-induite (ACI)

– Définition variable (quand ?)

– Absence mesure IOP

Petrek J, JCO 2006; 24: 1045-1051


Chimiothérapie (CT) (2)

Risque élevé> 80% ACI

Risque modéré30 - 70% ACI

Risque faible< 20% ACI

Aucun risque Risque inconnu

Alkylants : - CPM HD +++- Busulfan- Melphalan- Ifosfamide- Chlorambucil

♀ > 39 ans :6 cycles de CMF, FEC, FAC

Protocoles avec procarbazine : MOPP, COPP, MVPP, BEACOPP

♀ de 30 - 39 ans :6 cycles de CMF, FEC, FAC

♀ > 39 ans :protocole AC

♀ < 30 ans :6 cycles de CMF, FEC, FAC

♀ de 30 - 39 ans :protocole AC

Protocoles sans alkylant : ABVD, CHOP, COP

Méthotrexate

Fluoro-Uracile

Vincristine

Taxanes*

Oxaliplatine

Irinotecan

Thérapies ciblées

* Protocoles avec taxanes adjuvant ou néoadjuvant pour cancer sein → ACI très variable selon auteurs

Levine et al. 2010

Association entre stimulation ovarienne et

cancer

• Pas de preuve absolue

• Cancer ovaire, endomètre, col

• Méta-analyse, 10 ans suivi

• Pas association possible

Siristatidis et al 2013

• Cancer ovaire

• 20 000 patientes, 15 ans suivi

• Tumeur border line > mais cancer épithélial =

Van Leeuwen et al 2011

• Cancer sein

• Résultats contradictoires

• Études cas-contrôles avec nombre suffisant de patientes

• Pas de différence

Doyle et al 2002, Brinton et al 2004

Méthodes de préservation

• Plusieurs techniques

Discussion au cas par cas entre oncologues et CPMA

• Choix technique

• Patiente : âge, réserve ovarienne, situation

• Cancer : urgence, traitement

Prise en charge multidisciplinaire

• Agonistes GnRH

• FIV et conservation embryonnaire

• Conservation ovocytes matures

• Conservation ovocytes immatures

• Conservation tissu ovarien


Prévention gonadotoxicité par agonistes GnRH

• Mise au repos axe gonadotrope

↓ destruction follicules en croissance

Blumenfeld et al. 1996

• CT les + ovariotoxiques

Destruction petits follicules de réserve

Ø R-FSH → insensibles

Oktay et al. 2007

• Ø intérêt sur taux ACI, FSH, inhibine B

– Suivi 5 ans chez patientes traitées pour K sein

Munster et al. 2012

• ↓ risque ACI (OR = 0.28)

– Recul 12 mois

Del Mastro et al. 2011

Ø agonistes GnRH hors protocoles recherche


FIV et conservation embryonnaire

• Indications

– Patientes adultes, en couple, envisageant projet parentalArrêté du 11 Avril 2008

• Avantages

– Technique bien maîtrisée (30% G/T)

Diedrich et al. 2011, Enquête nationale GRECOT 2011

– Chances grossesse = malgré nb ovocytes + faiblesFriedler et al. 2012, Domingo et al. 2012

• Limites

– Limite âge

– Stimulation hormonale → hyperE2

– FIV en urgence avec projection dans projet parental

– Transfert embryons conditionné par survie couple

Brown et al. 1996


Conservation d'ovocytes matures +++

• Indications

– Patientes pubères

• Avantages

– Autoconservation gamètes

– Possible si patiente célibataire

– Espoir bons résultats depuis autorisation vitrification

• Limites

– Limite âge

– Stimulation hormonale → hyperE2

– 8 ovocytes < 38 ans Rienzi et al. 2012

– Ø recul long terme sur résultats vitrification

Comment stimuler une patiente avec un cancer

du sein ? (1)

• Cycle FIV conventionnel

10 – 14 jours

Gonadotrophines

Taux E2 10 – 15 N

• Patientes avec K sein

• Gonadotrophines + tamoxifène ou AA (létrozole)

Oktay et al 2003, Reddy et al 2012

• Taux E2 300 – 350 pg/Ml

Oktay et al 2006

Eviter ↑ E2

Stimulation ovarienne

Taux d’E2 maximal


Tamoxifène


Tamoxifène

• Contraception → induction ovulation → cancer sein


Tamoxifène + FSH vs létrozole



Tamoxifène + FSH vs létrozole



Létrozole + FSH


Létrozole + FSH


Anastrozole + FSH


Anastrozole + FSH


du sein ? (2)

• Létrozole 5 mg J2-3

• rFSH 150 – 300 UI/j J4-5

• Antagonistes GnRH

E2 > 250 pg/mL ou follicules > 13 mm

Éviter pic prématuré LH

• Agoniste GnRH quand > 2 follicules 20 mm

Déclenchement ovulation

↓ taux E2 + importante et + rapide

Ø ↓ nb ovo matures ou taux fécondation


du sein ? (3)

• Létrozole

Pas preuve ↑ malformation

Effet inconnu / embryon

Oktay et al 2005, Checa et al 2012

• Novartis

Ne recommande pas son utilisation comme inducteur ovulation

CI pdt grossesse et allaitement

• Étude sur 911 NN

Taux malformation = sous létrozole ou citrate clominophène

Tulandi et al 2006

• Ministère Santé Espagne

Utilisation compassionnelle chez patientes avec K sein


Résumé

• Cycle naturel : faible rentabilité

• Cycle naturel modifié

• Stimulation avec tamoxifène

• Avec ou sans

gonadotrophines

• Mais risque tératogène

théorique

• Demi-vie du tamoxifène:

12 semaines

• Stimulation avec létrozole

• Attention : hors AMM !!

• Risque médico légal réel en cas de malformations/récidives


Protocole court avec antagoniste


Risque de récidive


Conservation d'ovocytes immatures (1)

• Principe

– Ponction d’ovocytes immatures 2 - 6 mm

• Indications

– Patientes pubères

• Avantages

– Possible si patiente célibataire

– Ø traitement inducteur ovulation → Ø hyperE2

– Ø risque réintroduction maladie résiduelle

– Ø délai (quel que soit le moment du cycle)

– 5 - 6 ovocytes / 15 visibles en écho

– + conservation de tissu ovarien


Conservation d'ovocytes immatures (2)

• Limites

– Limite d'âge

– MIV peu pratiquée en France

– Qq naissances après MIV + cryoconservation ovocytaire

Tucker et al. 1988, Chian et al. 2009

• Résultats

• 60 patientes par an (ovaires polykystiques)

• Taux de grossesse : 27 %

• Cohorte de 50 enfants très suivis

• Taux de malformations =

Série de Clamart

Technique prometteuse

Peu de données à long terme


Conservation de tissu ovarien (1)

• Indications

– Bonne réserve ovarienne

– Trt hautement gonadotoxique

• En pratique

– Examen médullaire + fragment cortex

• Recherche maladie résiduelle + compte follicules / mm²

– Congélation ovaire entier expérimentale

• Folliculogénèse in vivo

– Greffe orthotopique

– 25 grossesses avec > 15 naissances dont 2 en France (2010)

Donnez et al. 2004, Roux et al. 2010, Piver et al. 2010

• Folliculogenèse in vitro

– Naissances chez souris + recherche chez humain


Conservation de tissu ovarien (2)

• Avantages

– Patiente célibataire ou pré-pubère

– Ø traitement inducteur ovulation → Ø hyperE2

– Ø délai

– Nombreux ovocytes immatures

• Limites

– Limite âge

– Expérimental

– Risque théorique réintroduction cellules cancéreuses

Dolmans et al. 2010, Meirow et al. 2008, Abir et al. 2010

• Mais perte ½ réserve ovarienne

– CT partiellement gonadotoxique et toxicité parfois réversible

Nécessité de cibler les patientes qui en bénéficieraient


Résumé


Alternatives à préservation fertilité

• Préservation gamètes pas toujours possible

– Raisons médicales

– Pas souhaitée par patiente

• Projet parental possible après rémission

• Don ovocytes

– Grossesse grâce FIV / spermatozoïdes conjoint

– CPMA agréés

– Prise charge 100 %

• Adoption

Suivi après préservation +++

• Durée aménorrhée difficile à apprécier

– Âge

– Réserve ovarienne pré-traitement

– Toxicité traitements

• Carence E2

– Conséquences immédiates / qualité vie

– Conséquences long terme / tissu osseux

Évaluer réserve ovarienne post-traitement

Préservation gamètes après fin trt si projet différé

Plateforme régionale « Cancer & Fertilité »

• Objectifs

– Informer professionnels et patients

• Portail internet

• Affichettes pour informer patients

• Interventions, réunions, colloques

– Faciliter prise en charge

• Numéro appel unique : 0811 711 112

• Fiche liaison

Conclusion (1)

• Infertilité

• Problématique centrale après cancer du sein

• Beaucoup d’inconnues : qui cibler pour préservation?

• Quelles patientes ?

• Quelles tranches d’âge ?

• Quelles techniques proposer ?

Encourager les patientes à participer à des essais

cliniques

• Avenir : développer les techniques de préservation fertilité

• MIV ?

• Apport vitrification ?

Conclusion (2)

Documents

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