PARTIE THEORIQUEI. IntroductionII. HistoriqueIII. RappelA. Anatomique:1- Description2-Composition 3- Structure4.-Vascularisation5-InnervationB. EmbryologiqueC. Histologique D. PhysiologiqueIV. EpidmiologieA. Dans le monde B. En FranceC. En AlgrieV. Facteurs de risqueVI. CancrognseVII. Diagnostic et bilan1. Examen clinique2. Bilan biologiqueVIII. Etude anatomopathologique:A. Aspect macroscopique:B. Classification OMS 2012 des carcinomes infiltrantsC. Aspects microscopique1. Les carcinomes in situ2. Les carcinomes infiltrantsIX. Etude immunohistochimique:1. Les rcepteurs hormonaux2. Les rcepteurs strogne 3. Les rcepteurs progestrone 4. Loncogne c-erb25. Le marqueur de prolifration le Ki-67

X. Classifications:1. Classification histopathologique pTNM: 7eme dition 20092. Classification clinique TNM:7eme dition 20103. Le grade histopronostique de Scraff Bloom et Richardson (SBR)4. Classification molculaire du cancer du sein de PEROU et SORLIE (classification immunohistochimique)XI. Formes cliniques:1. Cancer du sein chez la femme jeune (moins de 35 ans)2. Cancer du sein chez la femme enceinte3. Cancer du sein chez lhommeXII. Facteurs pronostiques1. Facteurs pronostiques cliniques et histologiques2. Facteurs biologiques3. Facteurs prdictifsXIII. TraitementA. ChirurgieB. Radiothrapie.C. Chimiothrapie .D. HormonothrapieXIII.E. thrapie cible XIV. Impact de limmunohistochimie sur le traitement

PARTIE PRATIQUEI. IntroductionII. ObjectifsIII. Matriel et mthodeIV. Rpartition selon les donnes anamnestiquesV. Rpartition selon lge VI. Rpartition selon la localisationVII. Rpartition selon la topographieVIII. Rpartition selon la classification OMS 2012IX. Rpartition selon la classification SBRX. Rpartition selon la classification pTNMXI. Rpartition selon les rcepteurs hormonauxXII. Rpartition selon la classification immunohistochimiqueXIII. Rpartition des types IHC selon la tranche dgeXIV. DiscussionXV. Limite de ltudeXVI. ConclusionXVII. SuggestionsXVIII. Rsum

I. Introduction:Le cancer est lune des maladies les plus redoutables que craint tout tre humain.Selon le GLOBOCAN 2012; le fardeau mondial du cancer slve 14,1 Millions de nouveaux cas et 8,2 millions de dcs par an par rapport 12,7 millions et 7,6 millions en 2008.1,7 millions de femmes ont un diagnostic de cancer du sein chaque anne, et en 2012 6,3 millions de femmes vivent avec un cancer du sein diagnostiqu au cours des cinq annes prcdentes.En Algrie comme partout dans le monde, le cancer du sein est le premier cancer fminin et la cause la plus frquente de dcs par cancer chez les femmes, son incidence est en augmentation constante, passant de 2000 7000 cas par an entre 2003 et 2008. Cest un vritable problme de sant publique. Du fait de labsence du dpistage de masse, le cancer est diagnostiqu un stade tardif ncessitant des protocoles thrapeutiques lourds aussi bien pour lEtat que pour les mnages et condamne la vie de celles qui en sont atteintes.De nouveaux moyens de diagnostic sont apparus ces dernires annes dans le domaine de lanatomopathologie notamment les techniques immunohistochimiques qui permettent une approche individualise de chaque cas et lmergence des thrapies cibles avec pour rsultat un traitement mieux adapt chaque type de cancer du sein. II. HISTORIQUE [1]Cancer, ce mot drive dun mot latin signifiant crabe, en effet cet HIPPOCRATE (377/460 AJ) qui en dcrivant laspect macroscopique des tumeurs malignes, les compares cet animal.Galien (131-201) crit un trait ou il dcrit avec prcision les tumeurs du sein, suivi de Lonide (180) qui dcrit la rtraction du mamelon comme tant un signe du cancer.Au XVI sicle, Gaspard Assailli (1581-1625) dcouvrit le systme lymphatique puis Jean Pecquet (1622-1674) le canal thoracique, collecteur principal des vaisseaux lymphatiques qui jouent un rle important dans la dissmination des cancers notamment du sein; thorie confirm par Henri Fraois Le Dran (1685-1770).Fabricius Hildanus (1560-1634) auteur allemand dcrit avec dtails les oprations larges du sein, et fit la dissection des ganglions lymphatiques axillaires des patients atteint de cancer du sein; suivi de Bernard Peyrilhe (1735-1804) qui prconise lui lexcision du muscle grand pectoral.Le XIX sicle fut marqu par la dcouverte de la radiothrapie Pierre Curie 1889 et Roentgen 1895 dcouvrirent les rayons X et le radium lorigine de la radiothrapie ainsi que la chimiothrapie par Paul Ehrlich (1854-1915).Le 21me sicle se distingue des sicles prcdents par lavnement de la thrapie cible, prcoce, efficace et spcifique permettant la destruction de la cible sans dommage collatraux ainsi que la gnralisation du dpistage qui fera que le cancer devienne de meilleur pronostic car dcouvert un stade prcoce; il ncessite une chirurgie simple Mthode de PATEY: mastectomie simple avec conservation des muscles pectoraux.III. RAPPEL.A. ANATOMIE:1 .Description: [2]La femme et lhomme ont des seins, mais la femme plus de tissu mammaire que l'homme. Chaque sein repose sur un muscle du thorax appel muscle pectoral. Le sein de la femme couvre une rgion assez grande : en hauteur jusqu' la clavicule et, en largeur, de l'aisselle (creux axillaire) jusqu'au milieu du sternum environ.

Figure 01: Sein et structures voisines

2 .Composition: [3]

Figure 02: Composition3 .Structure:[4]Le sein est une masse de tissus glandulaire, graisseux et conjonctif. Il est constitu de : lobules glandes qui produisent le lait canaux tubes qui transportent le lait des lobules au mamelon tissus graisseux et conjonctif ils entourent et protgent les canaux et les lobules et donnent sa forme au sein la peau pri-arolaire (mince, lisse et souple), arole surface ronde, rose ou bruntre qui entoure le mamelon et qui contient les petites glandes sudoripares qui scrtent la sueur comme lubrifiant lors de l'allaitement (coloration variable avec la carnation, sa teinte fonce pendant la grossesse, parseme des tubercules des glandes arolaires sous-jacentes, sa peau est adhrente et immobile) la papille mammaire ou mamelon(rugueuse, devient plus saillante sous certaines stimulations(thlotisme), sa pigmentation est la mme que celle de larole, il sy ouvre les canaux lactifres) (notion de plaque arolo-mamelonnaire).

Figure 03: structure du sein4 vascularisation:a. La Vascularisation Artrielle: [5]Compose de trois rseaux aliments par cinq pdicules (les deux plus importants sont: le pdicule supro-externe et le pdicule supro-interne et les trois autres pdicules: le pdicule suprieur et les deux pdicules postrieurs) dimportance ingale: Le rseau antrieur ou cutano glandulaire qui comprend: le rseau dermique et le rseau pr-glandulaire. Le rseau rtro glandulaire. Le rseau anastomotique. La vascularisation de la plaque rtro-mamelonnaire (PAM):Dpendante du cercla pri arolaire, le respect de ce cercle et des branches rcurrentes est indispensable une bonne vascularisation de la PAM Ce cercle pri arolaire par le jeu des anastomoses, peut tre aliment aussi bien par le rseau superficiel que par le rseau profond b. Le Drainage Veineux:[5]Deux plexus sont prsents dans la rgion rtro arolaire (sous forme dermique et profond pri galactophorique )Il existe deux rseaux mammaires, lun superficiel et le deuxime profond rticulaire le rseau veineux superficielest form de veines sous-cutanes plus apparentes pendant la grossesse; il forme un cercle pri-mamelonnaire quasi-constant qui se draine vers les veines jugulaire externe, cphalique et sous-cutane de labdomen (anastomoses porto-caves par la veine ombilicale: mtastases hpatiques), le rseau veineux profond est anastomos au prcdent. Il prsente 3 voies de drainage: Latral par les veines thoraciques latrales puis la veine axillaire, Mdial par les veines thoraciques internes. Celles-ci drainent aussi la plvre et forment une voie de diffusion mtastatique vers le poumon, Postrieur par les veines intercostales puis les veines azygos et azygos accessoire, c.Drainage lymphatique:Il est coutume de distinguer le rseau lymphatique superficiel drainant la peau de la rgion mammaire, du rseau plus profond drainant la glande mammaire elle-mme Rseau lymphatique superficiel ou cutan:[6]Comme dcrit par Rouvire, les lymphatiques cutans issus de la rgion mammaire forment un rseau dense au niveau de larole et du mamelon: le rseau arolaire superficiel dont les collecteurs cheminent sur la face profonde du derme.De ce rseau arolaire, partent en profondeur de petits canaux qui se jettent dans un plexus sous-dermique: le plexus sous-arolaire comportant de volumineux troncs lymphatiques dcrit par Sappey. Celui-ci reoit une grande partie des lymphatiques de la glande mammaire et constitue le centre anastomotique principal entre le rseau glandulaire et le rseau cutan. Lensemble de ce plexus a une distribution circulaire circonscrivant la base du mamelon. En dehors de larole, ce plexus sous-arolaire devient de moins en moins dense pour former le plexus circumarolaire.Le rseau cutan superficiel se draine essentiellement dans les ganglions axillaires. Rseau lymphatique profond ou glandulaire:Origines des lymphatiques de la glande mammaire:Les lymphatiques glandulaires naissent au niveau des lobules par de vastes sacs prilobulaires, stalant leur surface. Des sacs prilobulaires partent deux groupes de collecteurs: les uns gagnent le plexus sous-arolaire de Sappay en cheminant entre les conduits galactophores, et de l, gagnent les ganglions axillaires constituant la voie de drainage principale de la glande mammaire. Les autres mergent au niveau de la priphrie de la glande et forment plusieurs voies accessoires.Distribution des lymphatiques glandulaires:Le drainage lymphatique de la glande mammaire se fait vers trois rgions: la rgion axillaire, qui constitue la voie de drainage principale selon Poirier bien dcrite par les travaux de Sappey, la rgion sus-claviculaire et la rgion mammaire interne.

Figure 04: Voie de drainage axillaire principale.(1. Lymphonoeuds sous-claviculaires ; 2. Plexus sous-arolaire de Sappey ; 3.Tronc interne ; 4. Tronc externe ; 5. Lymphonoeuds du groupe infrieur de lachane mammaire externe ; 6. Lymphonoeudparamammaire sous-cutan deSorgius ; 7. Lymphonoeuds du groupe moyen de la chane mammaire externe ;8. Lymphonoeuds du groupe suprieur de la chane mammaire externe ; 9.Lymphonoeuds sous-scapulaires)

Figure 05: Voies de drainage axillaire accessoires.(1. Lymphonoeud intercalaire rtropectoral de Grossmann ; 2. Lymphonoeudssous-claviculaire ; 3. Voie lymphatique accessoire transpectorale ; 4 et 6.Plexus rtromammaire ; 5. Rseau lymphatique superficiel ; 7. Anastomoseslymphatiques entre les rseaux profonds et superficiels ; 8. Voie lymphatiqueaccessoirertropectorale).

Figure 06: Voie de drainage lymphatique mammaire interne.(1. Lymphonoeudsparasternaux ; 2. Rameaux lymphatiques perforants).

Figure 07: Voie de drainage sus-claviculaire rtromammaire.(1. Lymphonoeuds sus-claviculaires ; 2. Vaisseaux lymphatiques rtropectoraux; 3. Rameaux lymphatiques perforants.5. innervation:[7]Les nerfs cutans sont fournis par la branche sus-claviculaire du plexus cervical superficiel, par le rameau perforant antrieur et par le rameau perforant latral des deuxime, troisime,, quatrime, cinquime et sixime nerfs intercostaux. Ces rameaux perforants innervent galement la glande mammaire.B.Embryologie:[8]Le sein est une unit cutane et glandulaire; partir de la quatrime semaine de gestation, apparait la crte mammaire parcourue par deux bourgeons symtriques situs au niveau pectoral.A la sixime semaine cette crte disparait laissant place larole mammaire forms par les deux bourgeons qui sinvaginent au cinquime mois, en quinze vingt prolongements cylindriques pleins, une lumire se creuse dans ces prolongements cest lbauche des canaux galactophores qui apparait au septime mois puis va se diffrencier en unit glandulaire le mois daprs.Ainsi, en fin de priode ftale, le sein est reprsent par un lger relief ou se situent les orifices des canaux galactophores.Une anomalie peut survenir au cours du dveloppement entrainant lapparition dun sein ou dun mamelon surnumraire.A la naissance, la structure du sein nest pas achev, elle demeure ainsi chez le garon mais reprend sont dveloppement la pubert chez la fillepour sachever lors de la premire grossesse.

Figure 08: bauche de la glande mammaire au cours de la vie ftale (daprs Turner 1952), (Hlne JAMMES et al, 1988) C.HISTOLOGIE: [9]Glande exocrine hormonodpendante; elle est forme de dix vingt lobules entours de tissus conjonctif et adipeux.Chaque lobe est drain par un canal excrteur: le canal galactophore qui convergent vers le mamelon et souvrent au niveau de larea cribosa, puis se ramifient en canaux de plus en plus fin qui recueillent le produit de scrtion des glandes tubulo acineuse.Le canal excrteur est form dune seule assise de cellules cubiques reposant sur une lame basale constitue de cellules myopithliale, il se ramifie en alvole, lment scrteur.Autours des lobes, existe du tissu conjonctif qui envoie des traves formant des lobules.Au cours de la grossesse on observe une prolifration, ramification, et noformation des structures scrtantes; lpithlium devient cylindrique avec grains de scrtion et lipides.En dehors de la gestation, les canaux galactophores et les acinis sont peu dvelopps.

Figure 09: structure des acini mammairesD.PHYSIOLOGIE: [10], [11]La glande mammaire se dveloppe et fonctionne sous linfluence deshormonessexuelles fabriques par lesovaires. Ces hormones sont de deux types : a. Les strognes: est la principale hormone femelle, elle agit sur les caractres sexuels fminins, notamment le dveloppement des seins au moment de la pubert. une hormone ncessaire la reproduction et joue un rle important tout au long de la grossesse. la plus grande partie des strognes est produite par les ovaires, et une quantit minime par les glandes surrnaliennes. b. La progestrone: La progestrone est lautre hormone sexuelle femelle produite par les ovaires. Son rle est de prparer lutrus (matrice) la grossesse et les seins la production de lait pour lallaitement (lactation).

Les tissus mammaires sont exposs chaque mois aux cycles de lstrogne et de la progestrone tout au cours des annes de procration de la femme. Lors de la premire phase du cycle menstruel, lstrogne incite les canaux galactophores se dvelopper. La progestrone prend le relais lors de la deuxime phase du cycle menstruel en stimulant les lobulesAprs la mnopause, le cycle mensuel de lstrogne et de la progestrone prend fin. Cependant, les glandes surrnales continuent fabriquer de lstrogne afin que la femme conserve ses caractres sexuels.

IV. Epidmiologie:A. DANS LE MONDE:[12]Le cancer du sein est le cancer le plus frquent des cancers de la femme dans le monde, et reprsente 16% de lensemble des cancers, en 2012 on estimait les nouveaux cas 14,1 millions et 8,2 millions le nombre de dcs li au cancer du sein.1,7 millions de femmes sont diagnostiques chaque anne et en 2012; 6,3 millions de femmes vivaient avec le cancer du sein diagnostiqu au cours des cinq annes passes.Depuis lestimation de 2008, lincidence du cancer du sein a augment de 20% et la mortalit de 14%. Bien que lincidence est en augmentation dans la plupart des rgions du monde; il y a une norme diffrence entre pays pauvres et pays riches, les taux dincidences demeurent plus levs dans les rgions les plus dvelopps mais la mortalit est beaucoup plus leve dans les pays pauvres, faute de diagnostic prcoce et de prise en charge adquate exemple: incidence 90/ 100000 habitants pays industrialiss contre 30/100000 habitants Afrique de lest mais les taux de mortalit dans ces deux rgions sont sensiblement identiques; environ 15/100000 habitants.

Figure 10: Comparaison des taux d'incidence du cancer du sein partout dans le mondeLexamen de la carte rvle dimportantes diffrences dans lge moyen pour dvelopper le cancer du sein. Il varie selon le niveau de vie et de dveloppement de la socit ; Il est dautant plus tardif que la socit est dveloppe : LAmrique du Nord (USA et Canada) LEurope Occidentale pour lhmisphre nord de la plante et Argentine, Australie et Nouvelle Zlande pour lhmisphre sud sont les pays o lge moyen recule plus de 64 ans. Il sabaisse presque quau mme rythme que celui des niveaux de vie et de dveloppement : entre 45 et 64 ans dans les pays moyennement dvelopps (Europe orientale, Brsil,..) faiblement dvelopps (Algrie, Egypte) pour chuter moins de 24 ans dans lAfrique subsaharienne. B. EN FRANCE:[13],[14]Comme partout dans le monde, le cancer du sein est galement le plus frquent des cancers en France, et la premire cause de dcs par cancer, 53041 nouveaux cas on t diagnostiqu en 2012, ce nombre est en augmentation constante notamment aprs la mise en place du dpistage organis. La mortalit lie cette maladie est quant elle estime 11358, ce taux a diminu de 13% en dix ans probablement du au progrs thrapeutique et au diagnostic prcoce augmentant ainsi les chances de survies des patientes. Ainsi on estime que 85% des Franaises atteintes de cancer du sein sont encore en vie cinq ans aprs le diagnostic, tout ge et tout stade confondu.Le cancer du sein concerne les femmes jeunes : 50 % ont moins de 61 ans (ge mdian) au moment du diagnostic, 75 % des cancers du sein sont diagnostiqus aprs l'ge de 50 ans, et 10 % avant l'ge de 40 ans.C. EN ALGERIE: [15], [16], [17]En Algrie chaque anne, 9000 nouveaux cas de cancer du sein sont enregistrs avec environ 3500 dcs, lincidence nationale standardise est de 24/100000 habitants et reprsente 24,8% de lensemble des cancers lchelle nationale; Il occupe actuellement le premier rang des cancer alors quil ntait qu au troisime rang dans les annes 80 , il touche le plus souvent des mres de familles et devient un vritable problme de sant publique qui menace la socit toute entire du fait quil prive trop tt la famille de son noyau maternel.Le diagnostic est fait un stade tardif et le taux de survie est trs bas, il devient donc urgent de se pencher sur ce problme dautant plus quil sagit dun cancer qui satisfait au critre de dpistabilit de lOMS, labsence de dpistage est lorigine de linflation de lincidence qui est trois quatre fois plus faible que dans les rgions ou le dpistage est ralis.A ces donnes dincidence et de mortalit sajoutent des particularits pidmiologiques qui donnent aux Algriennes le profil suivant: Age moyen au moment du diagnostic 48 ans. 2/3 des patientes sont en activit gnitale au moment du diagnostic. 1/5 des patientes sont dj mtastatiques lors du diagnostic; 2/3 des patientes sont classes stade II et III TNM avec des tumeurs de taille moyenne de 40mm. 80% des patientes oprables ncessiteront une mastectomie, contre 20% seulement pouvant bnficier dun traitement conservateur. 10% de forme familiale. Moins de 5% de mastite carcinomateuse (t4d). 25% de patientes sur exprimant les rcepteurs hormonaux.V. LES FACTEURS DE RISQUE: [18], [19], [20]Le cancer du sein est unemaladie multifactorielle.On distingue: lesfacteurs de risque externes, lis lenvironnement et aux modes et conditions de vie; lesfacteurs de risque internes, cest--dire constitutifs des individus (ge, sexe, histoire familiale,mutationgntique, etc.).1.Antcdents personnels de cancer du sein:Les femmes qui ont dj t atteintes d'un cancer du sein sont plus risque de dvelopper encore une fois un cancer du sein.2.Antcdents familiaux de cancer du sein et dautres cancers:Quand il y a des antcdents familiaux de cancer du sein, cela signifie qu'une ou plusieurs proches parentes par le sang ont ou ont eu ce type cancer.Avoir une parente au premier degr (mre, sur, fille) qui a eu un cancer du sein entrane approximativement le double du risque pour la femme.3.Mutations des gnes BRCA:Le gne 1 du cancer du sein (BRCA1), et le gne 2 du cancer du sein (BRCA2) sont des gnes suppresseurs de tumeurs car ils semblent jouer un rle dans le contrle de la croissance des cellules cancreuses. La prsence de mutations dans les gnes BRCA1 et BRCA2 peut rendre ceux-ci incapables de contrler le dveloppement du cancer. Ces mutations sont rares, affectant environ une personne sur 500.Les tudes ont dmontr que les femmes porteuses de mutations hrditaires du gne BRCA1 ou BRCA2 ont un risque pouvant aller jusqu 80% dtre un jour atteinte dun cancer du sein. Ces femmes ont aussi un risque plus lev davoir un cancer du sein un plus jeune ge, Une mutation du gne BRCA entrane galement un risque accru de cancer dans les deux seins (cancer du sein bilatral).4. Seins denses:Les seins sont considrs comme denses quand ils se composent dune plus grande quantit de tissu conjonctif, de glandes et de canaux galactophores que de tissu adipeux.Cest hrditaire, Daprs certaines tudes, les femmes dont le tissu mammaire est dense dans 75% ou plus de leurs seins risquent de 4 6 foisque les femmes dons le tissu mammaire peu ou pas du tout dense.5. Descendance juive ashknazeEnviron 1 femme juive ashknaze sur 40 est porteuse d'une mutation dun gne BRCA, comparativement 1 femme de la population gnrale sur 500, elles ont donc un risque plus lev de dvelopper un cancer du sein.6.Troubles gntique rare:On a tabli un lien entre les troubles gntiques hrditaires rares qui suivent et une hausse du risque de cancer du sein.A. Syndrome de Li-FraumeniB. Ataxie-tlangiectasiesC. Syndrome de CowdenD. Syndrome de Peutz-JeghersE. Mutation du gne CHEK27. Antcdents de reproduction: Lstrogne est la principale hormone associe au cancer du sein. L'strogne affecte la croissance des cellules mammaires, elle joue un rle dans le dveloppement des cellules du cancer du sein (supposition)8. Menstruations prcoceset mnopause tardive:Exposition lstrogne pendant une plus longue priode.9. Grossesse tardive ou absence de grossesses:La grossesse fait cesser l'exposition des cellules mammaires l'strogne circulant et rduit galement le nombre total de cycles menstruels de la femme durant sa vie.10. Exposition des rayonnements ionisants:Les femmes ayant reu une radiothrapie dans les rgions du thorax, du cou et de laisselle (champ dirradiation en mantelet) ont un plus grand risque de dvelopper un cancer du sein. (En particulier chez les femmes qui avaient reu le traitement dans ces rgions pour un lymphome hodgkinien).11. Hormonothrapie substitutive:Les rsultats de la Women's Health Initiative (WHI) Study ont rvl que le risque de cancer du sein augmentait d'environ 1% chaque anne qu'une femme avait pris seulement de l'strogne et d'environ 8% chaque anne qu'une femme avait suivi une HTS combine. 12. Contraceptifs oraux:Les contraceptifs oraux qui contiennent de l'strogne et de la progestrone font lgrement augmenter le risque de cancer du sein.13. Hyperplasie atypique:Une affection bnigne qui se caractrise par la prsence dun nombre accru de cellules anormales (atypiques) dans le tissu mammaire.14. Lalcool:Lalcool est susceptible de faire augmenter les taux d'strogne. L'alcool risque galement de rduire la quantit de certains lments nutritifs essentiels qui protgent contre les lsions cellulaires.15. Lobsit:Les femmes qui n'ont jamais suivi d'hormonothrapie substitutive et dont l'indice de masse corporelle (IMC) est de 31,1 ou plus risquent 2,5 fois plus de dvelopper un cancer du sein que celles dont l'IMC est de 22,6 ou moins.16. Statut socio-conomique lev:17. Grande taille lge adulte:18.Facteurs de risque possibles: linactivit physique. Gain du poids lge adulte. Tabagisme et la fume secondaire. grand poids la naissance. avoir un travail de nuit. Certaines affections bnignes du sein: changements fibrokystiques du sein, fibroadnome complexe, adnose sclrosante, papillomatose, cicatrice radiaire 19. Facteurs de risques inconnus: dithylstilbestrol (DES), alimentation entre autres faible en fruits et lgumes ou riche en matires grasses, en soya, en viande rouge ou en cadmium, maladie de la thyrode, stress psychologique ou affectif, antcdents de mlanome.VI. CANCEROGENESE: [21]1. La cellule normale : Le fonctionnement normal des cellules glandulaires fait intervenir de multiples gnes: ceux-ci assurent notamment la croissance cellulaire et la diffrentiation tissulaire, le caractre contrl de la prolifration cellulaire, l'mission de signaux extracellulaires vers le stroma et les autres cellules. Certains agents (physiques, chimiques, peut-tre viraux) peuvent engendrer des altrations des gnes. De telles agressions, si elles sont multiples et rptes, peuvent entraner des dysfonctionnements des gnes, se traduisant par la synthse de protines de qualit anormale ou en quantit anormale. Les signaux inter-cellulaires sont alors anormaux, la prolifration cellulaire devient incontrle, le cancer apparat. Les gnes utiles au fonctionnement cellulaire normal mais l'origine de la cancrisation en cas de mutation sont appels oncognes. Au dpart, toutes les cellules cancreuses sont identiques.L'ADN anormal prsente toutefois une hypermutabilit: les cellules deviennent spontanment, au fur et mesure des divisions, diffrentes les unes des autres. L'importante htrognit cellulaire est caractristique des cancers du sein: elle explique les nombreuses possibilits d'volution.2. Le dveloppement du cancer : Le cancer dbute dans l'arbre galactophorique, soit dans les ductiles terminaux intralobulaires (cancers lobulaires), soit dans les galactophores de petits calibres (cancers canalaires). La prolifration est d'abord enclose dans le canal galactophorique: il s'agit d'un cancer canalaire in situ (CCIS) (encore appel intracanalaire) de petites dimensions. Le CCIS peut alors :s'tendre et coloniser l'arbre galactophorique: plusieurs canaux seront atteints, le cancer, mesure quelques mm, quelques cm, ou atteint toute la glande, parfois le mamelon (maladie de Paget). La vitesse de croissance des CCIS est variable : rapide pour les cancers grandes cellules (ex: sous type comdocarcinome), lente pour les cancers petites cellules (ex: sous type cribriforme).devenir un cancer infiltrant (CI) : les cellules ont acquis le potentiel de franchir la membrane basale des canaux, d'envahir le tissu de soutien (stroma). La tumeur stend de faon centrifuge dans le tissu glandulaire, le long de spicules conjonctifs, puis vers le derme quelle attire et le plan musculaire o elle se fixe. En labsence de traitement, la tumeur infiltre la totalit de la glande, ulcre la peau et infiltre la paroi thoracique. Ds qu'elles pntrent le stroma, les cellules tumorales ont la possibilit de coloniser les vaisseaux lymphatiques et sanguins.3. phnomne mtastatique: La libration de cellules mtastatiques caractrise lvolution des Cancers infiltrants. Ces cellules ont un phnotype particulier avec des capacits de dtachement, de migration travers les membranes basales, de survie et de colonisation des viscres.La colonisation des vaisseaux lymphatiques peut entraner des mtastases ganglionnaires (axillaires essentiellement, mammaires internes et sub-claviculaires). La colonisation des vaisseaux sanguins peut entraner des mtastases viscrales. Seules quelques cellules auront la possibilit de se dvelopper dans un organe cible: c'est l'volution mtastatique. En se dveloppant, les cellules cancreuses dtruisent un parenchyme indispensable aux fonctions vitales, et entrane le dcs. L'volution mtastatique est l'pisode le plus important de l'histoire naturelle puisque aucun traitement ne peut gurir une mtastase dtectable. Le phnomne mtastatique est probabiliste: plus le nombre de cellules entranes dans la circulation sanguine est grand, plus la probabilit de voir se dvelopper des mtastases est important.L'apparition de mtastases est d'autant plus prcoce que la tumeur est indiffrencie et de croissance rapide. Les mtastases croissance lente peuvent s'exprimer aprs 10 ou 20 ans; les mtastases croissance trs rapide peuvent apparatre avant mme que la tumeur du sein soit dcelable (mtastases prvalentes). Au moment de leurs diagnostics cliniques, prs de 40 % des CI ont dj libr des mtastases. Les sites des mtastases sont, par ordre de frquence : les ganglions axillaires, les os, la plvre et le poumon, le foie, la peau, le pritoine, les ovaires, le systme nerveux central. Les mtastases sont souvent multiples au niveau d'un organe et elles atteignent plusieurs organes de faon simultane ou successive. Elles sont de plus en plus nombreuses au cours de l'volution de la maladie et entranent toujours le dcs de la patiente.VII. DIAGNOSTIC ET BILAN: [22]1. Examen clinique: Lexamen clinique dbutera par une anamnse pousse recherchant antcdents carcinologiques familiaux (en prcisant l'ge de survenue): sein, ovaire, clon et rectum, et autres cancers, en particulier: sarcome des tissus mous, ostosarcome, tumeurs crbrales, leucmie, cortico-surrnalome, cancer du poumon, tumeur des plexus chorodes, carcinome gastrique de forme diffuse, cancer de la prostate, cancer du pancras. Ensuite lexamen physique permet de: dcrire de la tumeur et faire un schma, de prciser la taille, la mobilit, la topographie (rayon horaire, distance au mamelon, dexaminer le revtement cutan et de rechercher les anomalies du mamelon. Palper des aires ganglionnaires axillaires et sus-claviculaires homo et controlatrales. Recherche d'une hpatomgalie, points d'appel osseux, pulmonaire, autre...2. Bilan biologique: Il est adapt la taille de la lsion et la prsentation clinique: NFS, bilan hpatique, calcmie, fonction rnale, Srologies complte..2.1.Imagerie:A. Mammographie Incidences face et oblique. Si foyer de micro calcifications: clichs localiss agrandis de face et de profil. Si opacit: clichs localiss plus ou moins agrandis.

Figure 11: images mammographiques incidence de face et obliqueB. Echographie mammaire1. Si seins denses ou de densit intermdiaire.2. Si anomalie clinique.3. Si anomalie mammographique (masse)4. Mesure de la lsion, localisation selon le rayon horaire, la distance au mamelon et la profondeur.

Figure 12: Echographie mammaire en faveur dune tumeur maligne du seinC. Echographie ganglionnaire axillaire et sus-claviculaire En cas de suspicion de cancer du sein Avec prlvement percutan si ganglion suspect. VIII. ETUDE ANATOMOPATHOLOGIQUE:A. Aspects macroscopique: [23]Repose sur lexamen clinique bilatral et comparatif des deux seins Les modifications qui peuvent tre observes sont comme suit:1. Nodule: il peut tre: Nodule unique, indolore, dur, mobilit rduite situ dans le quadrant infro-externe du sein droit, immdiatement sous larole. (7) Nodule unique, indolore et dur situ au niveau des quadrants infrieurs du sein gauche provoquant un gonflement de larole. On note la prsence de crotes et la dviation du mamelon. (8) Nodule indolore et dur mobilit rduite situ au niveau du quadrant supro-externe du sein gauche. Le nodule est plus saillant les bras levs. (10) Nodule dur daspect lobul situ dans le quadrant supro-externe du sein droit. (11) Important nodule indur daspect lobul adhrant la peau situ dans la moiti suprieure du sein gauche. (12)

Figure 13: les diffrents types du nodule mammaire2. Modification de la texture de la peau: on note: Rtraction de la peau dans le quadrant infro-externe du sein gauche provoque par la prsence dun nodule cancreux. (26) Nodule localis dans la partie infrieure du sein gauche avec atteinte de la peau et dune partie de larole et du mamelon. La peau adhre au nodule. (27) Lsion cancreuse ulcreuse accompagne de mycose localise au niveau du quadrant externe du sein droit. (28) Un changement frappant de volume et daspect du sein droit, laspect rougetre et inflamm de la peau, la prsence deczma, dun motif en peau dorange et dun nodule dur. (29) Nodule dur localis au niveau du sillon mammaire avec atteinte de la zone environnante. Ce nodule pourrait passer inaperu en position debout. (30)

Figure 14: modifications de la texture de la peau

3. Changement de volume et daspect: on observe: Augmentation de volume du sein gauche. Le mamelon gauche est plus haut que le droit. On note laspect rougetre et inflamm de la peau, caus par la prsence dun carcinome inflammatoire. (13) Nodule localis sur le sein gauche qui adhre la peau avec rtraction du mamelon entranant un changement de taille et daspect. (15) Nodule localis dans la zone latrale du sein gauche adhrant la peau. La mammographie ne permet pas toujours de visualiser de telles lsions. (16) Prsence dune masse indure sur le sein gauche. Celle-ci saccompagne dune rtraction du mamelon et de la peau, entranant un changement de volume et daspect du sein. (17) Nodule dur de grande tendue occupant la moiti de la zone latrale du sein droit et provoquant une augmentation de volume du sein, de mme quun changement de taille et daspect. (14)Figure 15: changement de volume et daspect4. Cancer inflammatoire: Nodule indur diffus stendant sur la quasi-totalit du sein droit. La peau est rougetre, inflamme. Les plissements du mamelon et de larole lui confrent un aspect en peau dorange. (31) Sein gauche inflamm, gonfl et rouge en raison de la prsence dun cancer inflammatoire. (32) Epaississement de larole et aspect en peau dorange en raison de la prsence dun carcinome inflammatoire au niveau du sein gauche. (33)

Figure 16: cancer inflammatoire5. Modifications du mamelon: on peut observer: Ecoulement sanglant par le mamelon. (18) Mamelon dvi d la prsence dun nodule indur sous larole du sein droit. Le nodule semble entraner avec lui le mamelon. (19) Mamelon du sein gauche partiellement rtract d la prsence dun nodule cancreux dans le quadrant supro-interne. Il existe une asymtrie des deux seins, qui se traduit par un mamelon gauche plus haut que le mamelon droit. (20) Rtraction complte du mamelon provoque par la prsence dun nodule dur sous-jacent. (21) Rougissement du mamelon et apparition de crotes en raison de la prsence dun cancer infiltrant. La palpation et la mammographie ont permis de visualiser un nodule indur au niveau du quadrant externe. (22) Eruption eczmateuse accompagne de crotes, de saignement et dune sensation de dmangeaison du mamelon, cause par la maladie de Paget. (23) Dtrioration complte et plissement du mamelon et de larole en raison de la prsence dun cancer. (24) Eczma et dtrioration complte du mamelon provoque par une lsion cancreuse significative responsable du changement de volume et daspect du sein droit. (25)

Figure 17: modification du mamelonB. Classification OMS 2012 des carcinomes infiltrants:Types de carcinomes:

Noplasies mammaires in situNoplasies Mammaires Intra pithliales de type CanalaireNoplasies Mammaires Intra pithliales de type Lobulaire

Carcinome infiltrant de type non spcifique (invasive carcinoma TNS ductal carcinoma NST OMS2003)Carcinome de type mixteCarcinome plomorpheCarcinome avec cellules gantes ostoclastiquesCarcinome avec aspects choriocarcinomateux Carcinome avec aspects mlanocytaires

Carcinome lobulaire infiltrant

Carcinome canalaire infiltrant

Carcinome tubuleux et cribriforme

Carcinome diffrentiation mdullaire

Carcinome mucineux et carcinome cellules en bague chaton

Carcinome diffrentiation neuroendocrine

Carcinome papillaire infiltrant

Carcinome micropapillaire infiltrant

Carcinome diffrentiation apocrine

Tumeurs des glandes salivaires et des glandes annexielles

Carcinome mtaplasique Carcinome mtaplasique de type pithlial pur Carcinome pidermode Adnocarcinome cellules fusiformes Carcinome adnosquameux de bas grade Carcinome mtaplasique fibromatose-like Carcinome mtaplasique avec diffrentiation msenchymateuse

Carcinome adnode kystique

Carcinome mucoepidermoide

Carcinome polymorphe

Carcinome cellules acineuses

Carcinome cellules claires (riches en glycogne)Carcinome cellules riches en lipides

Carcinome sbac

Carcinome scrtant

Carcinome oncocytique

Carcinome inflammatoire

Carcinome bilatral et non synchrone

Tumeurs myopithlialesMyopithliome malin

Tumeurs msenchymateuses malignesHmangiopricytomeFibrosarcomeSchwannome malinAngiosarcomeLiposarcomeRhabdomyosarcomeOstosarcomeLiomyosarcome

Tumeurs malignes mixtes pithliales et conjonctivesSarcome phyllodeCarcinosarcome

Lymphomes malinsLymphome B diffus grandes cellulesLymphome de BurkittLymphome du MALT de la zone marginaleLymphome folliculaire

Mtastases mammaires

Tumeurs du sein de lhommeCarcinome in situCarcinome infiltrant

C. Aspects microscopiques:1. Les carcinomes in situ:Ils se dfinissent par une prolifration carcinomateuse qui se dveloppe dans la lumiredes canaux et des lobules, sans franchir la membrane basale et sans envahir le tissu conjonctif.1.1: Le carcinome canalaire in situ (intracanalaire): [24],[25]LOMS dfinit le carcinome canalaire in situ comme une lsion intracanalaire caractrise par une prolifration cellulaire accrue, des atypies cellulaires lgre marques et une tendance inhrente mais non obligatoire vers un carcinome mammaire infiltrant.La classification des CCIS est actuellement principalement base sur le grade nuclaire, la prsence de ncrose, et le type architectural. Le grade nuclaire:- Noyaux de bas grade: noyaux d'apparence monotone dont la taille est de 1,5 2fois la taille des globules rouges, avec une chromatine fine et rarement des nucloles ou des mitoses.

Figure 18: aspect microscopique du carcinome intracanalaire de bas grade- Noyaux de haut grade: noyaux plomorphes dont la taille est suprieure 2,5 fois la taille des globules rouges, avec une chromatine htrogne, des nucloles prominents et multiples et des mitoses.

Figure19: aspect microscopique du carcinome intracanalaire du haut grade- Noyaux de grade intermdiaire: ces que l'on ne peut pas classer dans les prcdentes catgories. La ncrose tumorale: doit tre prcise dans le compte rendu de lanatomopathologiste comdoncrose: zone de ncrose centrale, linaire en section longitudinale, au sein d'un canal ncrose ponctue absence de ncrose Le type architectural: CCIS de type comdocarcinome: La lumire des canaux et des lobules est comble par une ncrose centrale. Des cellules carcinomateuses entourent la ncrose centrale. Ces cellules ont des noyaux par dfinition de haut grade de CCIS de type comdocarcinome a tendance se dvelopper rapidement et se propager dans le tissu mammaire voisin. CCIS de type cribriforme: Il y a des espaces entre les cellules cancreuses et les canaux ne sont pas compltement obstrus. CCIS de type micropapillaire: Les cellules sont disposes en forme de fougre ou de plume (papilles) vers le centre du canal mammaire. CCIS de type massif.1.2 Carcinome lobulaire in situ:Il correspond au carcinome intressant les canalicules intralobulaires qui sont combls et distendus par une prolifration de cellules peu jointives sans envahissement du tissu conjonctif voisin. Dans un certain nombre de cas, il volue vers un cancer invasif. La noplasie lobulaire est faite dune prolifration uniforme et monotone de petites cellules rondes, non cohsives. Leurs noyaux sont arrondis, rarement nuclols, leurs cytoplasmes sont peu abondants et peuvent renfermer une vacuole de mucoscrtion avec une image en cible. Ces cellules comblent et distendent les acini dans lesquels elles prolifrent et ont tendance diffuser sur un mode pagtode sous lpithlium des canalicules intra et extra lobulaires ainsi que des canaux galactophores de plus gros calibre.Le Grading de Tavassoli permet de distinguer 3 grades de noplasie lobulaire:[26] LIN1 (hyperplasie lobulaire atypique): Lobules de taille normale, acini non distendus, combls totalement ou partiellement par des cellules monomorphes. Lobules largis, acini distendus et combls par des cellules monomorphes mais spars les uns des autres avec interposition de tissu conjonctif, quelques lumires rsiduelles. LIN2 (hyperplasie lobulaire atypique): Type1. Lobules largis, acini trs distendus, combls et confluents (macro acini), pas de lumires rsiduelles, cellules monomorphes. LIN3 (carcinome lobulaire in situ): Type 2. Cellules noyaux plomorphes ou cellules en bague chaton, quelques lumires rsiduelles possiblesType 3. Ncrose tumorale prsente.

Figure 20: aspect microscopique du carcinome lobulaire in situ2. Les carcinomes infiltrants: 2.1 carcinome canalaire infiltrant [24], [25]Il sagit de la forme la plus frquente des cancers du sein reprsentant environ 80 % des carcinomes mammaires infiltrants.Il sagit le plus souvent dune tumeur palpable, plus rarement dune image mammographique isoleMacroscopiquement: laspect est trs variable selon la taille de la tumeur. Il sagit le plus souvent dune tumeur contours toils, irrguliers. Les contours sont mal dfinis, avec une consistance ferme dure et une couleur blanc-gristre la coupeMicroscopiquement: les aspects sont trs varis en fonction du degr de diffrenciation, la capacit des cellules tumorales former des tubes, glandes, traves, ou massifs. La taille des cellules, les atypies nuclaires confrent un aspect morphologique diffrent chaque tumeur.La densit en structures tumorales dpend du stroma plus ou moins abondant. De mme les mitoses sont plus ou moins nombreuses.La prsence dune composante intracanalaire parfois trs dveloppe modifie galement laspect de la tumeur, son pronostic et les possibilits de prise en charge thrapeutique. Le degr de diffrenciation, danisocaryose et le comptage des mitoses interviennent dans ltablissement du grading de SBR modifi selon Elston et Ellis.

Figure 21: aspect macroscopique et microscopique du CCI

2.2 Carcinome lobulaire infiltrant: [24], [25], [27]Cest un carcinome invasif reprsentant 5 15 % des cancers. Il peut se traduire par une masse palpable plus ou moins bien dfinie, associe une opacit mammographique ou une surdensit palpable.Macroscopiquement: il s'agit en gnral d'une lsion irrgulire et mal dfinie.Microscopiquement: les cellules sont non cohsives, de petite taille, noyau rond chromatine fine, et cytoplasme abondant. Ces cellules sont isoles ou organises en fils indiennes , dans un stroma fibreux. Les mitoses sont le plus souvent rares.

Figure 22: aspect macroscopique et microscopique du CLI2.3 Carcinome tubuleux: [24], [25]Cest un type spcial de carcinomes mammaires, qui se caractrise par un pronostic favorable. Il est compos de structures tubulaires bien diffrencies, tapisses par une seule couche de cellules pithliales. Cest une entit rare qui reprsente moins de 2 % des cancers du sein.

Figure 23: aspect microscopique du carcinome tubuleux infiltrant

2.4. Carcinome mdullaire: [24], [25]Le carcinome mdullaire reprsente de 1 7 % des cancers du sein. Cest un carcinome bien circonscrit compos de cellules peu diffrencies disposes en nappes, sans aucune structure glandulaire, un stroma peu abondant et un important infiltrat lymphoplasmocytaire.Microscopiquement, 5 critres sont essentiels pour le diagnostic:- une architecture syncitiale dans plus de 75% des cas.- des contours microscopiquement nets, non infiltrants.- un infiltrat mononucl diffus, de modr marqu.- des atypies nuclaires modrs ou marqus.- labsence de diffrenciation glandulaire.

Figure 24: aspect marcoscopique et microscopique du carcinome mdullaire

2.5 Carcinome mucineux ou colloide muqueux: [24], [25]Le carcinome collode du sein appel aussi mucineux ou glatineux est un carcinome contenant de larges quantits de mucus extracellulaire dans lesquelles sont disposes des amas de cellules carcinomateuses. Cest une entit histologique rare, constituant 2 % de tous les cancers du sein.

Figure 25: aspect macroscopique et microscopique du carcinome mucineux

2.6 Carcinome adnode kystique: [24], [25]Cest un carcinome trs rare dont laspect histologique est comparable aux tumeurs de mme type des glandes salivaires.Il se distingue par lassociation dun contingent de cellules basalodes et un contingent de cellules pithliales. Lagencement pithlial se fait sur un mode cribriforme, tubulaire, trabculaire ou massifs.

Figure 26: aspect microscopique du Carcinome adnode kystique

2.7 Carcinome apocrine: [28], [29]La forme pure est rare (0,3 4% des carcinomes mammaires).

Microscopie: grandes cellules cytoplasme acidophile +/-granulaire abondant, qui peut contenir des granules osinophiles ou bruns dors PAS +, possibilit de cytoplasme spumeux pouvant amener la confusion avec des histiocytes ou cellules sbaces (dans > 90% de la tumeur). Les noyaux sont vsiculaires, nuclols. Diffrenciation glandulaire habituelle, la partie apicale des cellules prsentant une expansion bulbeuse ("'apocrine snout"). Certaines tumeurs se prsentent sous forme de nodules muraux dans un kyste bord par un pithlium bnin apocrine, d'autres sont granuleuses (myoblastomatodes). Cet aspect peut se voir dans n'importe quel type de carcinome mammaire infiltrant ou non.2.8 Carcinome mtaplasique de type pidermoide:[30]Les carcinomes pidermodes primitifs du sein sont rares avec une frquence de 0,1 2%, ils appartiennent au groupe htrogne des carcinomes mtaplasiques mammaires. Il n'ya pas de prsentation clinique ou mammographique particulire: La taille de la tumeur est variable selon le stade de lvolution. Cependant, lchographie mammaire soulve l'importance de la ncrose ainsi que l'aspect kystis des lsions, ce qui suggre que le diagnostic diffrentiel d'un kyste mammaire complexe pourrait se poser avec le carcinome pidermode primitif du sein.Microscopiquement: Le carcinome pidermode a la mme architecture et les caractres cytonuclaires que son similaire qui se dveloppe dans un autre site. Cependant, le diagnostic ne peut tre retenu que lorsque certaines conditions sont remplies: liminer la possibilit d'une extension locale d'un carcinome pidermode du revtement cutan en regard ou du mamelon et d'une mtastase partir d'un carcinome pidermode distance.

Figure 27: aspect microscopique du Carcinome mtaplasique de type pidermoide2.9 Carcinome mtaplasique type cellules fusiformes: [29], [31], [32]Cette tumeur correspond lassociation dun carcinome in situ ou infiltrant et dune prolifration de cellules fusiformes prdominantes, les cellules comportant peu datypies, peu de mitoses et un aspect storiforme frquent.

Macroscopiquement:Dans la srie de WARGOTZ et NORRIS, la taille de la tumeur varie de 0.6 21 cm (en moyenne 4,4 cm). 45 tumeurs taient nodulaires apparemment biencirconscrites, 20 prsentaient des bordures irrgulires et 35 ntaient pas dcrites. Dans aucune tumeur on ne retrouverait de ncrose centrale ou dhmorragie vidente.Microscopiquement:On note dans ces tumeurs, une prdominance de cellules fusiformes, la composante intracanalaire tait le plus souvent retrouve en priphrie et lon ny retrouverait pas de cellules fusiformes. Alors que lorsquil sagissait du carcinome infiltrant, il tait mlang aux cellules fusiformes et tait moyennement peu diffrenci. La composante de cellules fusiformes forme un vritable complexe fibrocollagnique avec des rgions myxodes, angodes. Storiformes ou spumeuses.A certains endroits, lpithlium fusionne avec les cellules fusiformes.Certaines tumeurs ressemblent des fibrosarcomes ou des histiofibromes malins.Aucune ne prsentait des cellules gantes. Un infiltrat inflammatoire est souvent dcrit.

Figure 28: aspect microscopique du Carcinome mtaplasique type cellules fusiformes2.10 Carcinome mtaplasique type chondroide: [31], [33]Ces tumeurs sont caractrises par une diffrenciation chondrode partielle ou complte. OBERMAN avait inclut ces tumeurs dans la catgorie des carcinomes invasifs avec mtaplasie chondrode comme un lment htrogne commun dans ce groupe.Macroscopiquement :Dpend de la proportion de la diffrenciation chondrode, ces tumeurs peuvent apparatre soit comme le carcinome infiltrant avec des petits endroits du tissu ferme, soit comme une masse chondrode, bien limite, ferme et lisse.

Microscopiquement: Quand il est facilement reconnaissable, le carcinome dans ce groupe est plus frquemment un carcinome canalaire infiltrant avec absence des autres types du carcinome.Il est ncessaire de sparer les chondrosarcomes montrant les caractristiques pithliales des carcinomes canalaires infiltrants typiques diffrenciation chondrode bnigne. Le terme du carcinome mtaplasie chondrode doit tre utilis quand llment chondrode est intimement associ un carcinome facilement reconnaissable avec des chondrocytes bnignes et/ou une positivit lacytokratine.

Figure 29: aspect microscopique du Carcinome mtaplasique type chondrode2.11 Carcinome mtaplasique de type osseux: [31], [34], [35] La mtaplasie osseuse constitue une entit rare voire exceptionnelle du carcinome mammaire mtaplasique.Son incidence est value 0,2% de lensemble des cancers du sein.Macroscopiquement:La masse tait bien circonscrite, dure et avec la surface des coupes, des spcules osseux.Microscopiquement :Ces tumeurs contenaient des formations osseuses bnignes dans un carcinome typique, et une transition du carcinome aux lments osseux avec des cellules intermdiaires non videntes.Le carcinome est frquemment un carcinome canalaire infiltrant, mais dautres types de carcinomes ont t observs comme le carcinome collode.Le carcinome peut tre spar du tissu osseux par les cellules du stroma. Les ostoblastes sont abondants alors que les ostoclastes sont rarement observs.Des exemples rares de ces tumeurs ont t tudis en dtail ou avec analyse ultra structurale qui confirme lorigine osseuse des cellules du stroma.Les ostoblastes et les ostoclastes de ces tumeurs nexpriment pas la cytokratine.

Figure 30: Aspect microscopique du carcinome mtaplasique type osseux

2.12 Carcinome mtaplasique de type mixte: [36]Cest une tumeur biphasique qui constitue une association intime dlments pithliaux et msenchymateux malins.Microscopiquement:Ce sont des tumeurs, considres comme carcinome infiltrant mlang avec des lments msenchymateux souvent htrologues savoir chondroide, osseux ou sarcomateux (chondrosarcome, osteosarcome, rhabdomyosarcome, fibrosarcome) avec possibilit de diffrentiation dun lment lautre.Le terme carcinosarcome est utilis quand le composant msenchymateux est malin, des cellules fusiformes indiffrencies peuvent exister.La classification est base sur des lments savoir, les caractristiques nuclaires,et la diffrenciation cytoplasmique.

Figure 31: aspect microscopique du carcinome mtaplasique type mixte2.13 Carcinome papillaire invasif: Macroscopiquement: on trouve un kyste paroi paisse et fibreuse, une formation tissulaire friable et hmorragique.Microscopiquement: Le carcinome papillaire invasif constitue une entit htrogne constitue essentiellement des papillomes, de la papillomatose et du carcinome papillaire. .2.14 carcinome micro papillaire invasif:Microscopiquement: La classification de lOMS 2003 a tabli des critres stricts pour retenir le diagnostic du carcinome micropapillaire du sein : Architecture micropapillaire faite de nids ou de massifs, spars par des fentes de rtraction dues des artefacts de fixation. Nids tumoraux spars par des septas fibreux et centrs par une lumire. Cellules tumorales modrment atypiques. Index mitotique faible. Polarisation inverse des noyaux (djets en dehors). Ltude immunohistochimique joue un rle clef puisque lanticorps anti-EMA (antigne membranaire pithlial) objective une polarisation inverse des noyaux tumoraux qui sont djets en dehors.

Figure 32: aspect microscopique du carcinome micropapillaire2.15 Maladie de Pagetdu mamelon:Macroscopiquement: Par dfinition, la maladie de Paget correspond lenvahissement de lpiderme mamelonnaire par un carcinome canalaire in situ. Microscopiquement: on note la prsence de cellules pagtiques dans lpiderme du mamelon (cellules de grande taille avec cytoplasme clair, gros noyau irrgulier hyperchromatique, sige de mitoses).

Figure 33: aspect macroscopique et microscopique de la maladie de paget IX. Etude Immunohistochimique:1. Les rcepteurs hormonaux:Le dosage des rcepteurs hormonaux dans le cancer du sein est devenu une pratique courante, ncessaire au choix thrapeutique du clinicien, en effet la prsence de rcepteurs hormonaux dtermine lhormondpendance dune tumeur c'est--dire sa capacit ou non rpondre une thrapeutique hormonale.A. Rgles techniques: [38]La dtection IHC des rcepteurs hormonaux est trs dlicate et dpend de la qualit technique globale du laboratoire, principalement des mthodes de fixation, et de lexprience du technicien.Il faudra inclure un tmoin externe qui peut tre un bloc de paraffine contenant trois fragments de tumeurs du sein des taux de positivit diffrents ( faible, moyen , fort) ou une autre tumeur dintensit moyenne, ce tmoin externe doit toujours tre le mme car il permet dapprcier sur plusieurs semaines, la variation dintensit de marquage de faon homogniser la technique dimmunomarquage dun jour sur lautre.Il faudra galement, toujours choisir un fragment de tumeur ou il persiste des structures bnignes de faon disposer pour chaque tumeur dun tmoin interne intgr, cest le marquage de ce tmoin qui permettra de valider la technique en cas de ngativit de la composante carcinomateuse infiltrante. En rgle gnrale il existe une relation troite entre le pourcentage de noyaux marqus et intensit du signal.Une technique correcte doit retrouver des rcepteurs aux strognes positifs dans environ 75 80% des cas, les rcepteurs la progestrone quant eux doivent tre positifs dans 60 70% des cas; on ne doit sattendre retrouver que 20% des tumeurs ngatives aux deux rcepteurs. B.Rgles dinterprtation:Sur lensemble de la section de tumeur, seule la composante carcinomateuse infiltrante est tudie.On apprcie la proportion de cellules carcinomateuses infiltrantes positives par rapport lensemble des cellules carcinomateuses (positives et ngatives). Le rsultat sexprime en pourcentage de cellules arrondies la dizaine, et en intensit moyenne de marquage.En Algrie, le seuil de positivit pour les RE et les RP est de 10% de cellules positives, quelque soit lintensit de marquage, des seuils de 1% ou 5% sont adopts dans certains pays ou dans certaine tudes de recherches mdicales.Il est important de savoir que dans les prochaines recommandations de lASCO le seuil retenu sera de 1%.A noter que la pertinence du seuil de 10% a t consolid rcemment par la parution dun article qui montre que seulement une minorit de tumeurs exprimant les RE ont un pourcentage de cellules tumorale de 1 10% prsentent un profil luminale. [39]En cas de totale ngativit des cellules tumorales infiltrantes le rsultat ne sera interprtable que si lon retrouve sur la section de tumeur des cellules positives dans les canaux ou lobules bnins ou dans du CCIS ou CLIS. C. Rdaction du compte rendu: : exemple de fiche de rponse:La recherche des RH par IHC montre:Rcepteurs ostrognique: pourcentage et intensit de cellules marqus exp: marquage nuclaire dintensit forte intressant 60% des cellules tumorales score: 7.Rcepteur la progestrone: pourcentage et intensit de cellules marqus exp: marquage nuclaire dintensit modre intressant 80% des cellules tumorales score: 7.Tmoin interne: Positif/ngatif.La conclusion prcise: RE: positif RP: positif. Quelques remarques:Lanalyses des RH doit tre refaite sur la pice opratoire quand, et seulement quand, cette analyse tait ngative sur la biopsie pralable.En cas de trs faible pourcentage de cellules tumorales positives (infrieure 10%) on prcisera dans le compte rendu que le seuil de positivit est fix 10%, et lon conclura par labsence du ou des RH.Les figures suivantes rsument le score dALLRED qui prend en compte le pourcentage de cellules marques et lintensit du marquage:

l Figure 34: laboration du score dAllred 2. Rcepteurs dstrogne: [40], [41], [42], [43], [44], [45]Le rcepteur des strognes ER alpha est exprime dans plus de 70% des tumeurs mammaires, qui prolifrent en rponse aux strognes, faisant de lui une cible de choix des thrapies anti noplasique, avec les strognes ils stimulent la prolifration des cellulesvia la modulation de lexpression et de lactivit de rgulateurs cls du cycle cellulaire tels que les kinases cycline-dpendantes, cycline D1, c-Myc ou encore pRb

Ils augmenteraient galement lapparition de mutations somatiques lors de la rplication de lADN. Lorsque ces mutations ont lieu dans des gnes impliques dans la prolifration cellulaire, la rparation de lADN, lapoptose ou langiogense et apportent un avantage slectif aux cellules, le processus tumoral est enclench. De plus, les mtabolites des strognes pourraient galement avoir un effet gnotoxique.Le rcepteur des strognes ER beta t identifi plus de 30 ans aprs ER alpha ainsi, ses activits et son implication dans le cancer du sein sont moins bien tablis. Nanmoins, ER bta semble agir comme un rpresseur de lactivit transcriptionnelle dER alpha dans le cancer du sein.

Figure 35: rcepteurs oestrognique positifs et ngatifs3. Rcepteurs la progestrone: [46]Le rle de la progestrone et des progestatifs dans le cancer du sein reste incompltement compris. Laction des progestatifs de synthse et de la progestrone semble tre diffrente lorsquils sont employs dans le traitement substitutif de la mnopause puisquil apparat dans une tude dobservation franaise que lassociation doestradiol et progestrone naugmenterait pas le risque de cancer du sein, contrairement loestradiol combin avec des progestatifs de synthse. Les raisons de ces diffrences ne sont pas encore comprisesLa progestrone agit par lintermdiaire de son rcepteur (PR) qui a t dcouvert pour la premire fois dans lutrus en 1970. Le groupe dEdwin Milgron sest occup de sa description et purification puis de son clonage en 1986.Il existe deux isoformes des rcepteurs de la progestrone RPA et RPB (TAYLOR et al, 2009) cods par un mme gne situ sur le chromosome 11.Environ 70-75% des tumeurs mammaires sur-expriment les RE tandis que la moiti dentre elles surexpriment RP.

Figure 36: rcepteurs de progestrone positif 3.1 Rgulation de lexpressiondes RP: [47]Le gne qui code pour les RP utilise deux promoteurs alternatifs distincts, aboutissant la synthse de deux ARNm diffrents, se traduisant en deux protines RPA et RPB identiques sauf pour 165 acides amins, RPB est donc plus long.3.2. Physiopathologie: [48], [49], [50]Laction physiologique de la progestrone est controverse.Dans une cellule normale, PRA et PRB coexistent selon un ratio de 1 afin de permettre le contrle physiologique de laction de progestrone, ce ratio est rompu au cours de la cancrognse. La disruption du rapport RPA/RPB dans le cancer du sein a t dcrite par le groupe de C. Clarke.Des tudes rcentes montrent un lien entre le rcepteur de la progestrone et de la cancrogense mammaire. En effet, les chercheurs ont montr que la production accrue du PRB est associe un risque accru du cancer du sein.3.4 Valeur pronostique: [51], [52]Pour les patientes qui ont t traites par la chimiothrapie, la valeur pronostique des RP peut tre plus forte que les RE. Quant la valeur prdictive de rponse lhormonothrapie des tumeurs RP+/RE+ est suprieur aux taux de rponses des tumeurs RP-/RE+.En revanche, il existe un dbat sur la signification pronostique et prdictive, et sur la ralit de la prsence de RP+/RE-.

4. loncogne c-erbB2: [53],[54],[55],[56],[57],[58],[59],[60]HER2 est un rcepteur transmembranaire activit tyrosine kinase qui appartient la famille des rcepteurs de lEGF (epidermalgrowth factor). Il est galement nomm ErbB2 en raison de la forte similitude avec loncogne viral erbB2, Il est surexprim dans 20 30 % des cancers du sein et est associ un pronostic pjoratif.La dtermination des statuts HER (Human EpidermalGrowth factor Receptor) est devenue un enjeu trs important avec le dveloppement de thrapeutiques spcifiques ciblant les cellules exprimant ou surexprimant ces protines. Cette famille HER comprend 4 rcepteurs assez proches dnomms HER1 (rcepteur lEGF) HER4. Ces rcepteurs ont un domaine extracellulaire capable dinteragir avec des ligands spcifiques sauf HER2 dont le ligand nest pas connu. Lhomo ou lhtro-dimrisation de ces rcepteurs induit leur activit tyrosine kinase (sauf pour HER3) qui est capable secondairement de stimuler la croissance cellulaire en activant les signaux de transduction intracellulaire.

Le proto oncogne HER2 est situ sur le bras long du chromosome 17 code la protine HER2; la transformation de ce proto oncogne en oncogne qui initie la survenue dun cancer se fait dans 95% des cas par amplification gnique c'est--dire une surexpression du la production de plusieurs copies de gnes ( PERREZ 1999) , ou une mutation de gne ou bien une altration transcriptionnel. Les tumeurs HER2 positives sont plus agressives et tendent se dvelopper et se propager plus rapidement que les tumeurs qui produisent la HER2 en quantit normale. Elles sont souvent associes un plus haut grade, habituellement, la surexpression de la HER2 ne change pas au cours de la maladie.Lanalyse du statut HER2 pour le cancer du sein peut tre faite:Au moment du diagnostic, sur la tumeur principale (primitive); On peut valuer le statut HER2 en association uneanalyse du statut des rcepteurs hormonaux si le cancer du sein a rcidiv ou a form des mtastases.

f 4.1 TECHNIQUE:Le statut HER2 des tumeurs mammaires est maintenant un test de routine, les mthodes de dtermination du statut HER2 sont l'immunohistochimie (IHC) et la mthode de fluorescence in situ (FISH).a. Immunohistochimie : La recherche de la surexpression du gne HER2 seffectue par immunohistochimie avec mise en vidence de la protine l'aide d'un anticorps spcifique anti-HER2 (Herceptest, Dako, approuv FDA). Par rapport au test FISH, le test IHC prsente les avantages suivants : facilit, rapidit d'emploi, cot avantageux.Elle peut tre ralise sur du matriel fixe, inclus en paraffine et stock sur une longue priodeLe test IHC dtecte directement la surexpression de la protine HER2. Les rsultats obtenus sont classs comme Ngatifs (score 0 et 1+), faiblement positifs (score 2+) et fortement positifs (score 3+) .L'intensit 3+ est considre comme positive. Les tests 2+ doivent tre analyss par FISH (20 % des spcimens ayant un score 2+ montrent une relle amplification par FISH).HER2 est prsent en faible quantit la surface de toutes les cellules pithliales mammaires bnignes et les cellules cancreuses, le but de lIHC va tre de dtecter les cellules tumorales qui surexpriment HER24.2. Rgles techniques: [61], La sensibilit et spcificit de dtection et de surexpression dHER2 sont trs variables en fonction du fixateur, du type de prtraitement de lanticorps primaire et de la mthode de rvlation, les rsultats optimaux sont obtenus avec un prtraitement par la chaleur dans un tampon de citrate dont le PH est gal 6.Plusieurs anticorps sont utiliss notamment le DA485, le CB11, le 4B5 et le SP3; il faudra choisir une coupe de tumeur comportant des glandes bnignes, cest la ngativit de ces glandes qui permettra de valider la raction en cas de positivit du contingent tumoral.Il faut galement disposer dun tmoin externe positif par exemple un CCIS de haut grade de type comdocarcinome qui permettra de valider la raction en cas de ngativit de la tumeur mais galement des glandes bnignes qui pourront servir de tmoin ngatif.Dans un premier temps on effectue la technique IHC avec lanticorps de son choix, puis nous referons cette technique plusieurs fois avec des dilutions croissantes de lanticorps, la dilution optimale sera celle qui montrera un marquage membranaire complet et intense (3+) au niveau du tmoin positif et un marquage ngatif sur les glandes bnignes; il est souhaitable dans certains cas de cancer du sein, de comparer les rsultats obtenus par IHC avec la technique FISH ou par CISH notamment score 2+4.3. Rgles dinterprtation: [63]On ntudie que la composante carcinomateuse infiltrante sur lensemble dune section de tumeur.Seul le marquage membranaire cytoplasmique est pris en compte, il est galement recommand de donner la proportion de cellules carcinomateuses infiltrantes positives par rapport lensemble des cellules carcinomateuses (positives et ngatives). Le rsultat sexprime en pourcentage de cellules arrondies la dizaine et en intensit moyenne de marquage.Il ny a pas de seuil de positivit dfinie pour HER2, il est admis que la majorit des cellules tumorales infiltrantes doivent tre positives avec une intensit de marquage modre forte, en effet dans une srie dtude GEFPICS, la meilleure concordance entre IHC et FISH est obtenu lorsque le seuil de positivit retenu correspond 60% de cellules tumorales marques.En cas de total ngativit des cellules tumorales infiltrantes, le rsultat ne sera interprtable que si le contingent canalaire in situ prsent sur la coupe est positif ou que le tmoin externe soit positif.En cas de positivit des cellules tumorales infiltrantes, le rsultat ne sera interprtable que si les cellules pithliales bnignes des acinis et canaux prsents sur la mme coupe sont ngatifs. Tout en sachant que le vritable seuil de positivit clinique partir du quel le traitement est efficace nest pas encore dtermin.

Figure 37: microphotographie dun amas de cellules tumorales HER2 ngatif (Score1+)

Figure 38: microphotographie dun amas de cellules HER2 douteux (score 2+)

Figure 39: microphotographie dun amas de cellules HER2 positifs (score 3+)4.4 Rdaction du compte rendu:Exemple de fiche de rponse: La recherche dune surexpression de loncogne HER2 par technique IHC a t ralis par lanticorps CB11 dilu au 1/600 aprs prtraitement par la chaleur: 80% de cellules positives, intensit de marquage gal 3.Conclusion: prsence dune surexpression forte de loncogne HER2 (3+).Il faut savoir que la surexpression de l HER2 est corrle la ngativit des rcepteurs hormonaux, un grade SBR lev, un index de prolifration lev et une aneuplodeie tumorale. Elle est galement corrle lage des patientes, la taille tumorale ou au statut ganglionnaire. Il faut savoir galement quun pratique nous avons beaucoup plus de faux positifs que de faux ngatifsSeuls les patientes dont les tumeurs sont cotes 3+ en IHC peuvent bnficier du traitement par HERCEPTIN, celles cotes 2+ doivent tre retestes par FISH, si la FISH montre une amplification dHER2, lHERCEPTIN peut tre administr.Certains praticiens effectuent lanalyse sur la biopsie propratoire lorsque le diagnostique de carcinome mammaire est fait sur celle l, en cas de ngativit, lanalyse doit tre refaite sur la pice opratoire particulirement si la femme est jeune, en cas de lsion volumineuses, en cas de grade lev en cas de RH ngatifs, ou lorsquil existe une htrognit intratumorale morphologique.

b. FISH (Fluorescent In Situ Hybridation): [61],[62]Le principe du test FISH (Abbott, Vysis) est celui d'une hybridation de l'ADN du patient avec une sonde ADN fluorescente reconnaissant le gne HER2 et une deuxime sonde ADN reconnaissant le centromre du chromosome 17 (le gne HER2 est situ sur le chromosome 17q21-q22). L'numration des signaux mis par les 2 sondes (HER2 et centromre 17) s'effectue en examinant les noyaux de la tumeur au microscope et permet d'obtenir un ratio du nombre de copies du gne HER2 par rapport celui du chromosome 17. Un ratio suprieur 2 est considr comme positif.Les recommandations de lASCO pour la dtermination du statut gne HER2 par technique FISH publi en Janvier 2007 donnent les critres suivants pour dfinir la prsence ou labsence dune amplification:Amplification de HER2:HER2> 6 copies ou HER2/CEN17>2, 2.Rsultat Ambigu:41 cm et 2 cm dans sa plus grande dimension

T2Tumeur >2 cm et 5 cm dans sa plus grande dimension

T3Tumeur >5 cm dans sa plus grande dimension

T4Tumeur de toute taille avec extension directe la paroi thoracique (a) et/ou la peau (b) (ulcration ou nodules cutans)

T4aExtension la paroi thoracique (invasion du muscle pectoral exclue)

T4bdme cutan y compris la peau d'orange, ou ulcration cutane du sein, ou nodules de permation cutans limits au mme sein

T4cA la fois 4a et 4b

T4dCarcinome inflammatoire

Adnopathies rgionales (N)(Dtectes l'examen clinique ou radiologique)NxApprciation impossible de l'atteinte ganglionnaire (du fait, par exemple, d'une exrse antrieure)

N0Absence de signe d'envahissement ganglionnaire rgional

N1Ganglions axillaires de niveau I et II homolatraux mobiles

N2Mtastases dans un ou plusieurs ganglions axillaires de niveau I et II homolatraux fix(s) ou confluents ou dans un ou plusieurs ganglions mammaires internes homolatraux cliniquement dtectablesen l'absence de mtastase ganglionnaire axillaire cliniquement vidente

N2aMtastases dans un ou plusieurs ganglion(s) axillaire(s) fix(s) entre eux (confluents) ou d'autres structures

N2bMtastases cliniquement dtectablesuniquement dans les ganglions mammaires internes, et en l'absence de mtastase ganglionnaire axillaire cliniquement dcelable

N3Mtastases dans les ganglions sous-claviculaires homolatraux (niveau III) avec ou sans envahissement ganglionnaire axillaire (niveau I, II) ou mtastase ganglionnaire mammaire interne homolatrale cliniquement dtectableen prsence de mtastase axillaire (niveau I, II) cliniquement vidente; ou mtastases ganglionnaires sous-claviculaires homolatrales avec ou sans envahissement ganglionnaire axillaire ou mammaire interne

N3aMtastase(s) ganglionnaire(s) sous-claviculaire(s)

N3bMtastases ganglionnaires mammaires internes et axillaires

N3cMtastase(s) ganglionnaire(s) sus-claviculaire(s)

Mtastases distance (M)MXRenseignements insuffisants pour classer les mtastases distance

M0Absence de mtastase distance

M1Prsence de mtastase(s) distance

La catgorie M1 peut tre subdivise selon les rubriques suivantes: Pulmonaire PULM Osseuse OSS Hpatique HEP Surrnalienne ADR Crbrale BRA Mdullaire MAR Pleurale PLE Pritonale PER Cutane SKI Lymphatiques (ganglions) LYM Autres OTH2. Classification clinique TNM: (7me dition 2010)[74]

TTumeur primitive

TxLa tumeur primitive ne peut pas tre value

T0TisTisTisTis

NB

Carcinome in situ(DCIS) Carcinome canalaire in situCLIS) Carcinome lobulaire in situ(Paget) Maladie de Paget du mamelon sans tumeur sous-jacenteLa maladie de Paget associe une tumeur est classe en fonction de la taille de la tumeur)

T1Tumeur 2 cm dans sa plus grande dimension

T1mic T1aT1bT1cMicroinvasion 1mm dans sa plus grande dimension1 mm 2 mmEnvahissement des ganglions mammaires internes homolatraux suspects, en labsence denvahissement ganglionnaire axillaire.

N3

N3a

N3b

N3cEnvahissement dau moins 10 ganglions axillaires, envahissement des ganglions sous-claviculaires (niveau III axillaire) ou envahissement des ganglions mammaires internes homolatraux suspects avec envahissement ganglionnaireaxillaire ou envahissement de plus de 3 ganglions axillaires et envahissement des ganglions de la CMI dtect sur ganglion sentinelle sans signe clinique ou envahissement des ganglions sus-claviculaires homolatrauxEnvahissement dau moins 10 ganglions axillaires (avec au moins un amas cellulaire > 2 mm ou envahissement des ganglions sous-claviculaires.Envahissement des ganglions mammaires internes homolatraux suspects avec envahissement ganglionnaire axillaire ou envahissement de plus de 3 ganglions axillaires et envahissement des ganglions de la CMI dtect sur ganglion sentinelle sans signe clinique.Envahissement des ganglions sus-claviculaires homolatraux

MMtastases distance.

MxRenseignements insuffisants pour classer les mtastases distance

M0Absence de mtastase distance

M1Prsence de mtastase(s) distance

Classification par stades:[73]

0TisN0M0

IAT1N0M0

IBT0, T1N1miM0

IIAT0, T1N1M0

T2N0M0

IIBT2N1M0

T3N0M0

IIIAT0, T1, T2N2M0

T3N1, N2M0

IIIBT4N0, N1, N2M0

IIICtous TN3M0

IVtous Ttous NM1

3. Le grade histopronostique de Scraff Bloom et Richardson (SBR) [73] L'importance du grade histopronostique en temps quefacteur pronostiqueimportant et indpendant dans les cancers du sein n'est plus dmontrer; le systme le plus utilis tant le grade SBR (Scarff-Bloom-Richardson). Il est actuellement recommand d'utiliser le grade propos par Elston et Ellis, systme SBR(EE), de valeur pronostique quivalente, et de reproductibilit suprieure. Le grade s'applique tous les carcinomes infiltrants. Il ne s'applique pas aux carcinomesin situ. Le grade prend en compte trois critres histologiques, cots de 1 3, dcrits dans le tableau ci-dessous:Grading SBR (Scarff-Bloom-Richardson) modifi par Elston et Ellis1. Diffrenciation tubulo-glandulaire:proportion de tubes ou glandes dans la tumeur (en% de surface tumorale)Score

>75%: Tumeur bien diffrencie1

10-75%: Tumeur moyennement diffrencie2

70 ans

B. La taille tumorale: [78]Les dimensions doivent tre obtenues macroscopiquement, au millimtre prs, aprs fixation. La taille tumorale est tablie sur la plus grande dimension. Cette valuation doit, dans la mesure du possible, tre reprcise sur coupes histologiques.La taille tumorale est un facteur pronostique important et indpendant dans des tudes multivaries. Il y a une relation significative bien tablie entre la taille tumorale, lenvahissement ganglionnaire et le pronostic.taille de la tumeurles chances de survie aprs 5 ans

/= 5 cm25%

C. Envahissement ganglionnaire: [79]Lestagingdes ganglions axillaires offre des informations pronostiques importantes. De nombreuses tudes ont tabli que les patientes prsentant des mtastases locorgionales ont un moins bon pronostic que celles ne prsentant pas denvahissement ganglionnaire. De manire globale, la survie dix ans est de 70% quand il ny a pas datteinte ganglionnaire et est de 25 30% en prsence denvahissement noplasique des ganglions.Il y a galement une relation avec la rcidive locorgionale en cas denvahissement ganglionnaire axillaire. Par ailleurs, lenvahissement de ganglions dans des relais plus distants que le premier relais ganglionnaire infrieur est galement de moins bon pronostic, tout comme lenvahissement des ganglions de la chane mammaire interne.D.Type histologique: [80] Certains types de cancers du sein infiltrants (comme les carcinomes tubuleux, mucineux, mdullaire et papillaire) risquent moins de se propager aux ganglions lymphatiques; ils engendrent alors un pronostic plus favorable que le carcinome canalaire infiltant.Le pronostic favorable de certains types histologiques est actuellement communment admis. Cela concerne les types dits spciaux, le carcinome tubulaire, tubulolobulaire, le carcinome mucineux ou collode et le carcinome cribriforme infiltrant qui prsentent un meilleur pronostic que le carcinome canalaire dnommno special type(NST).Le carcinome lobulaire, quant lui, prsente de manire globale un pronostic meilleur que le carcinome de type canalaire. Cependant, il existe diffrents sous-types de pronostic diffrent au sein mme des carcinomes lobulaires. La variante tubulolobulaire est de bon pronostic tandis que la variante pliomorphe prsente un pronostic plus pjoratif. Il est actuellement recommand de raliser la gradation de la tumeur quel que soit le type histologique. E. Grade histologique: [81] Un des grands aspects de la pathologie, oncologique est la reconnaissance de la corrlation entre laspect morphologique dune tumeur et son degr de malignit. Mentionnons, parmi les mthodes utilises, le score de Scarff-Bloom et Richardson (SBR), dont le problme majeur tait un manque de reproductibilit du comptage des mitoses, expliqu en grande partie par les variations de la grandeur du champ utilis. Il a volu vers le systme de gradation de Nottingham, recommand par lOrganisation mondiale de la sant (OMS).F. La prsence dune composante intracanalaire tendue: [82]Labondance de carcinome intracanalaire (DCIS) associ au carcinome infiltrant est extrmement variable. Certaines tudes ont dmontr que la prsence de DCIS tendu est corrle un meilleur pronostic et une frquence moins leve de mtastases ganglionnaires. Le carcinome intracanalaire tendu serait cependant li un risque accru de rcidive locale.Il existe un lien morphologique entre la partie in situ et la composante infiltrante, la composante intracanalaire et infiltrante tant souvent de mme grade (DCIS de grade 1associ un carcinome canalaire infiltrant de grade 1, DCIS de grade 3associ un carcinome canalaire infiltrant de grade 3).G. Ncrose du stroma: [82] La prsence des foyers de ncrose est frquente au centre de la tumeur et est surtout prsente dans le carcinome canalaire NST; elle ne serait pas un facteur pronostique indpendant. Cependant, une ncrose tendue et confluente est plus frquemment observe dans les cancers de haut grade et elle est associe au phnotype basal. La ncrose serait un facteur de mauvais pronostic car elle tmoignerait dun taux de croissance rapide, dpassant langiogense stimule par la tumeur.H. Embolie vasculaire: [83]Dfinition : prsence de structures carcinomateuses dans les lumires de vaisseaux lymphatiques ou sanguins pritumoraux. Lumires vasculaires : cellules endothliales Vaisseaux pritumoraux ou distance : faire le tour de la tumeur pour rechercher ces emboles.2. Facteurs biologiques:A. Les rcepteurs hormonaux:Les rcepteurs hormonaux ont une faible valeur pronostique mais sont des facteurs prdictifs importants de rponse lhormonothrapie.Les tumeurs dont les rcepteurs sont positifs loestrogne (ER+) et la progestrone (PR+) sont souvent de bas grade, donc moins agressives et moins susceptibles de se propager que les tumeurs dont les rcepteurs hormonaux sont ngatifs (RH-).A .1.Les rcepteurs strognes: [84]Dans le sein le taux de rcepteurs aux oestrognes est un des facteurs prdictif de rponse thrapeutique.Les tumeurs ER-positives sont souvent moins invasives que les tumeurs ER-ngatives et leurpronosticest de fait gnralement meilleur mais faible avec un risque relatif de reprise volutive mtastatique cinq ans denviron 1.5 et une diffrence absolue entre les patientes RO+ et RO- qui ne dpasse pas 10%Cette valeur pronostique sestompe au-del de cinq ans.On note une diminution de 20% des taux de rechutes mtastatiques et de mortalit chez des patients RE+ recevant une hormonothrapie adjuvante et un taux global de rponse clinique de 60% chez des patientes RE+ avec diffusion mtastatiques.A.2.Les rcepteurs la progestrone:Environ 75% de cancers du sein sont oestrogne rcepteur-positif (Heu-positif, ou ER+). Environ 65% de cancers du sein Heu-positifs sont galement progestrone rcepteur-positive (P.R.-positif, ou PR+). Des Cellules qui ont des rcepteurs pour une de ces hormones, ou chacun d'eux, sont considres hormone rcepteur-positive. Ces cancers sont sensibles la thrapie hormonale.Selon certaines tudes, les RP pourraient avoir une valeur pronostique plus forte que les RO sur la survie sans mtastases ou sur la survie globale, mais dautres tudes ne montrent pas de valeur pronostique suprieure pour les RP, mme en tenant compte de la quantit de RP mesure.B. Les Her-2: [85]20 35% des carcinomes infiltrants surexpriment HER par IHC, chez les patient N+, les tudes ont montres une corrlation significative entre HER2 et la diminution de la survie sans rechute et de la survie globale, par contre chez les patientes N- la surexpression de HER2 na pas une valeur pronostique significative. Cependant, Une cellule surexprimant le HER2 est caractrise par: Une augmentation du taux de prolifration. Un pouvoir mtastatique accru, en raison dune augmentation de la motilit cellulaire Une augmentation de la scrtion du facteur de croissance endothlial vasculaire pour soutenir la croissance mtastatique.

La positivit de HER2 peut signifier une rsistance lhormonothrapie et la chimiothrapie adjuvante base de CMF

3. Facteurs prdictifs:a .Facteurs prdictifs de lenvahissement ganglionnaire:-taille de la tumeur-le jeune ge b. Facteurs prdictifs des rcidives locales mammaires -lge jeune (< 35 ou 40 ans selon les tudes) et la pr mnopause -lenvahissement des marges ainsi que la prsence dun CCIS (composante canalaire in situ tendue associe la comporte infiltrante), le grade lev-les embolies vasculaires pri tumorales-les traitements inadptsc. Facteurs prdictifs de lvolution mtastatique-lge jeune ( ou gal 4)-le grade lev-les embolies vasculaires pri tumorales -lenvahissement des marges dexrseXII.3.d. Facteurs prdictifs de la rponse thrapeutique - les rcepteurs hormonaux -la surexpression de c-erb2XII TRAITEMENT:A. Chirurgie: [86], [87], [88]La mastectomie est une chirurgie qui permet de retirer une partie du sein ou sa totalit. Elle est donc partielle ou totale. Le choix du type de mastectomie dpend de la taille de la tumeur, de son type, de son emplacement dans le sein et du rapport entre le volume du sein et le volume de la tumeurMastectomie partielleLa mastectomie partielle est aussi appele chirurgie conservatrice du sein ou tumorectomie. Elle permet d'enlever le tissu cancreux avec une quantit suffisante de tissu sain autour de la tumeur (appel marge chirurgicale ) afin de s'assurer qu'il ne reste pas de cellules cancreuses. Un des avantages est de garder intacte une bonne partie du sein et de permettre de prserver l'apparence du sein. Par contre, elle doit tre suivie de radiothrapie afin de dtruire les cellules cancreuses rsiduelles qui pourraient demeurer dans le sein. Lorsqu'elle est accompagne de radiothrapie, cette chirurgie offre les mmes chances de gurison et de survie qu'une mastectomie totale.Certaines femmes ne peuvent pas bnficier d'une chirurgie conservatrice : Les femmes ayant au moins deux masses cancreuses situes dans des parties diffrentes du sein Lorsque le diagnostic se fait en dbut de grossesse Les femmes chez qui le chirurgien ne peut pas enlever la tumeur avec une partie de tissu normal, mme aprs plusieurs tentatives Les femmes chez qui la tumeur est trop volumineuse par rapport au volume du sein Dans les cas o il y a impossibilit de donner de la radiothrapie (ex. : patientes ayant dj reu des traitements de radiothrapie antrieurs pour une autre maladie)Mastectomie totaleLa mastectomie totale est l'ablation complte du sein. Elle est pratique lorsqu'il n'est pas possible de faire une chirurgie conservatrice du sein. Une reconstruction simultane peut parfois tre ralise lors de la chirurgie du sein ou plus tard. Dissection axillaire Afin de dterminer le stade de la maladie et de choisir le traitement aprs la chirurgie, celle-ci nest pas ncessaire pour tous les types de cancer exp cancer in situ, car elle peut causer certaines complications comme un lymphoedme, une blessure aux nerfs sensitifs du bras et une mobilisation limite, Ganglion sentinelleLa biopsie du ganglion sentinelle est une mthode qui permet de dterminer si le cancer a envahi ou non les ganglions lymphatiques afin d'viter d'enlever des ganglions sains. Le ganglion sentinelle serait le premier relais ganglionnaire tre atteint si le cancer est rendu au niveau des ganglions de l'aisselle : il est le tmoin de l'tat des autres ganglions de l'aisselle.Si les ganglions sentinelles ne sont pas cancreux, alors aucun autre ganglion ne sera enlev et les effets indsirables de la dissection axillaire seront vits. Si les ganglions sentinelles sont cancreux, tous les autres ganglions lymphatiques de l'aisselle seront retirs. Ces ganglions seront ensuite analyss pour dterminer le nombre total de ganglions atteints par le cancer. Environ, la moiti des femmes ayant un ganglion sentinelle atteint par le cancer ont aussi d'autres ganglions axillaires envahis.Certaines femmes ne peuvent pas bnficier de la biopsie du ganglion sentinelle : Si un ganglion axillaire semble dj atteint l'examen clinique fait par le mdecin Cancer du sein inflammatoire Grossesse ou allaitement Antcdents de chirurgie axillaire ou mammaire Radiothrapie antrieureAprs la chirurgie, le tissu de la tumeur sera analys par un pathologiste afin de dterminer le grade de la tumeur, les marges et le statut des rcepteurs hormonaux. La prsence de marqueurs biologiques sera galement value.B. RADIOTHRAPIE [89]Les progrs de l'imagerie mdicale, de l'informatique et des quipements ont eu d'importantes rpercussions sur la radiothrapie des cancers du sein. Grce au scanner, les oncologues radiothrapeutes reconstruisent en 3 dimensions le volume de la tumeur et des organes avoisinants. A partir de cette reconstitution, vritable malade virtuel , ils dterminent pour chaque patient la technique qui leur semble optimale afin dirradier un niveau de dose thrapeutique un volume dfini comme cible en pargnant au maximum les tissus voisins, limitant ainsi les squelles de l'irradiation et les effets secondaires au niveau cardiaque et pulmonaire, cela permet de dlivrer une dose plus homogne (50 Gy) l'ensemble du volume-cible explique le Dr Alain Fourquet. En cas de chirurgie conservatrice: une radiothrapie doit toujours tre ralis, car elle diminue significativement le risque de rcidive locale, celle-ci est dautant plus importante que la femme est jeune.En cas de mastectomie totale, la radiothrapie est indique dans certains cas pour diminuer le risque de rcidive locale.

C. CHIMIOTHRAPIE [89]Une chimiothrapie n'est pas propose de faon systmatique toutes les patientes atteintes d'un cancer du sein. Son utilit est apprcie en fonction dustadedu cancer au moment du diagnostic et desfacteurs de risquedercidive.>Avant la chirurgie, on parle de chimiothrapie no-adjuvante.. Ce traitement vise notamment diminuer la taille de la tumeur pour permettre de ne retirer que celle-ci lors de la chirurgie et conserver le sein. Ce traitement dure 3 6 mois.Le schma squentiel alternant taxane et anthracycline est prfr>Aprs la chirurgie, on parle alors de chimiothrapie adjuvante.Selon les caractristiques de la tumeur et l'atteinte ou non des ganglions axillaires tudis par le prlvement du ganglion sentinelle ou par le curage axillaire, cette chimiothrapie "prventive" vise diminuer le risque de rechute. Elle dure minimum 6 mois, jusqu plus dun an.Le schma squentiel alternant Anthracyclines et Taxanes est propos sauf cas particulier ou contre indicationEn cas de tumeur Her 2 +++ Herceptin adjuvant avant et aprs la radiothrapie selon les recommandations de lINCA ; si possible poursuivre lHerceptin pendant la radiothrapie En cas de contre-indication cardiaque aux Anthracyclines, le choix du traitement reste au prescripteur (association 5FU - Navelbine, CMF, etc ......)

D. Hormonothrapie: [90]L'hormonothrapie est destine aux femmes ayant une tumeur du sein hormono-sensible, dfinie par la prsence de rcepteurs d'estrognes et/ou de progestrone, ce qui correspond plus de 60 % des cancers du sein. Le principe de l'hormonothrapie est simple : bloquer l'action des strognes qui favorisent la croissance des cellules cancreuses. Selon le mdicament prescrit, soit ils se fixent sur les rcepteurs hormonaux prenant ainsi la place des hormones et les empchent d'agir, soit ils bloquent la synthse des strognes.1. Hormonothrapie adjuvante : indiqu si RE et/ou RP +Lhormonothrapie adjuvante nest pas indique pour les carcinomes in situ. Avant la mnopause :anti-oestrognes : Tamoxifne 20 mg/j pendant cinq ans. Ralisation dune chographie pelvienne avant le dbut du traitementSuppression ovarienne par analogue de LH-RH (pendant 2 ans) propose en association auTamoxifne en cas de kystes ovariens volumineux ou symptomatiques, ou chez les patientes haut risque non mnopauses par la chimiothrapie (ge < 35 ans). Aprs la mnopause : Les anti-aromatases sont prfres (St Paul 2009 et 2011)Le tamoxifne reste possible pour les formes de trs bon pronostic (recommandations de St Paul de Vence 2007 et 2009) ou en cas de contre-indication aux anti-aromatases, ou de mauvaise tolrance aprs 2 ans retour possible au Tamoxifne (St Paul 2009 et 2011)A partir de deux ans de traitement, le passage du Tamoxifne une anti-aromatase est une option.Aprs cinq ans de Tamoxifne, relai par une anti-aromatase pendant deux ans au moins est propos pour les patientes haut risque (N+) ( JNCI 2005 ).Patientes dont la mnopause est induite par la chimiothrapie ( partir de 50 ans) : Tamoxifne pendant deux ans puis anti-aromatase pendant trois ans avec contrle de loestradiolmie et de la FSH aprs 6 mois danti-aromatase.2. Hormonothrapie no-adjuvantePar anti-estrognes (Tamoxifne) ou anti-aromatase aprs la mnopause avec contrle de la rgression tumorale tous les deux mois par examen clinique et radiologiqueDure totale du traitement de quatre six mois selon la rgression tumorale si HER2 +++, prfrer une anti-aromatase aprs la mnopause.3. Hormonothrapie des mtastasesAvant la mnopause : castration seule ou associe aux anti-estrognesAprs la mnopause : anti-aromatases en premire intention (taux de rponse suprieur aux antiestrognes)Fulvestrant (Faslodex) aprs chec des anti-aromatases et des anti-estrognesProgestatifs en dernire intentionE.THERAPIES CIBLEES :Trastuzumab (Herceptin) utilis seulement en cas de tumeur HER2 +++ ou HER2++ mais avec FISH ou CISH +, peut tre utilis en situation adjuvante, noadjuvante ou mtastatiqueBevacizumab (Avastin) en premire ligne mtastatique selon lAMMTyverb en situation mtastatique (selon lAMM)XIV. Impact de limmunohistochimie sur le traitement [91], [77]Aprs lexrse dun cancer du sein, le choix du traitement adjuvant repose sur un ensemble de critres pronostiques (ge, taille tumorale, envahissement ganglionnaire, grade, statut HER2, invasion lymphovasculaire pri-tumorale) et prdictifs (expression des rcepteurs hormonaux, statut HER2) tablis sur la base des rsultats des tudes cliniques. La majorit de ces critres rsultant actuellement de lanalyse anatomopathologique et immuno histochimique de la tumeur, la qualit de celle-ci est un prrequis essentiel pour une dcision thrapeutique optimale. A lavenir, les informations pronostiques et prdictives issues de