QUOI DE NEUF DANS LES RECOMMANDATIONS?

Maria Moguilnikov, Viivhealthcare (10 min)

DISPARITE HOMME / FEMME ?

Maria Moguilnikov, Viivhealthcare (20 min) - DISPARITES EN TERME DE CHIFFRES EPIDEMIOLOGIQUES

- DISPARITES CONCERNANT LA PREP

- DISPARITES EN TERME DE TOLERANCE: ETUDES, COHORTES

- DISPARITES EN TERME DE CO-MEDICATION

SPECIFICITES CHEZ LA FEMME

Maria Moguilnikov, Viivhealthcare (15min) - ETUDES INHIBITEURS D’INTEGRASE: RESULTATS DE WAVES & ARIA

ACTUALITES 2016 – 2017 : DISPARITES

HOMME, FEMME?

Lundi 20 mars à 14h – 16h

CHU CLERMONT FERRAND,

Modérée par Christine Jacomet

*ABC/3TC only to be used in HLA-B*5701 negative patients with baseline plasma HIV-1 RNA <100,000 c/mL; **ABC contraindicated if HLA-B*5701 positive. Even if HLA-B*5701 negative, counselling on HSR risk still mandatory. ABC should be used with caution in

patients with a high CVD risk and/or patients with HIV-1 RNA >100,000 c/mL; ‡In patients who are HLA-B*5701 negative; ¶Only for patients with pre-treatment estimated CrCl ≥70 mL/min. Adapté de : 1 DHHS Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-

Infected Adults and Adolescents, July 2016, 2. Günthard H, et al. JAMA. 2016;316:191-210. 2. EACS October 2016, 3. Recommandation française PVVIH October 2016

DHHS, 20161

NNRTI-based therapy

Ritonavir-boosted PI-based therapy

DRV/r + FTC/TDF or FTC/TAF

INI-based therapy

RAL + FTC/TDF or FTC/TAF

EVG/COBI/FTC/TDF or TAF¶

DTG + FTC/TDF, FTC/TAF or ABC/3TC‡

RECO FRANCAISES 20164

NNRTI-based therapy

RPV/TDF/FTC (if <100,000 c/mL)

Ritonavir-boosted PI-based therapy

DRV/r + TDF/FTC

INI-based therapy

RAL + TDF/FTC

EVG/COBI/TDF/FTC¶

DTG + TDF/FTC or ABC/3TC‡

EACS, 20163

NNRTI-based therapy

RPV (if HIV-1 RNA <100,000 c/mL) + FTC/TDF, FTC/TAF or ABC/3TC**

Ritonavir-boosted PI-based therapy

DRV/r + FTC/TDF, FTC/TAF or ABC/3TC**

INI-based therapy

RAL + FTC/TDF or FTC/TAF

EVG/COBI/FTC/TAF or TDF¶

DTG + FTC/TDF, FTC/TAF or ABC/3TC**

IAS, 20162

NNRTI-based therapy

Ritonavir-boosted PI-based therapy

INI-based therapy

RAL + TAF/FTC

EVG/COBI/TAF/FTC¶

DTG + TAF/FTC or ABC/3TC‡

Recommandations 2016

Options recommandées pour l'initiation d'un 1ER traitement antirétroviral

PAS DE DIFFERENCE DANS LES RECOMMANDATIONS ENTRE HOMME ET FEMME

Recommandations 2016

Options recommandées pour l'initiation d'un 1ER traitement antirétroviral

WHO Recommendations

Bold denotes recommendations in pregnant or breast-feeding women

*For adults and adolescents, discontinue first-line use of d4T. †ABC or boosted PIs (ATV/RTV, DRV/RTV, LPV/RTV) can be used in special circumstances. ‡In adolescents, ABC can be substituted for TDF in alternative combinations. §No safety and efficacy in pregnant women, HIV/TB coinfection, and adolescents 12 yrs of age or younger. ‖In adolescents, conditional recommendation, moderate-quality evidence. ¶EFV at lower dose (400 mg/day).

WHO Guidelines. June 2016.

Preferred Combination Alternative Combinations*†

NNRTI NRTIs NNRTI or INSTI NRTIs

EFV TDF + 3TC (or FTC)

EFV (or NVP) ZDV + 3TC

NVP TDF‡ + 3TC (or FTC)

DTG§‖ or EFV

400 mg§‖¶ TDF‡ + 3TC (or FTC)

Confidential and proprietary – internal use only Date of preparation: June 2016

QUOI DE NEUF DANS LES RECOMMANDATIONS?

WHO Guidelines. June 2016.

Hormonal

Contraceptive

NRTI PI NNRTI INSTI

Any* ATV LPV DRV RTV EFV NVP ETR RPV DTG RAL EVG/c

Combined oral

contraceptives

Etonogestrel or

levonorgestrel

implant

Transdermal

ethinyl estradiol

Norethisterone

(norethindrone)

DMPA

injectable

No clinically significant interaction or interaction unlikely

Potential interaction that may require monitoring or regimen alteration

*Includes 3TC, ABC, ddI, d4T, FTC, TDF, ZDV.

GLOBALEMENT PAS DE DIFFERENCE

DANS LES RECOMMANDATIONS ENTRE

LES HOMMES ET LES FEMMES

ET POURTANT…

Le nombre d’infections: biais lié au sexe

UNAIDS. Global AIDS update. 2016.

New HIV Infections Among Adults, Global Adult Population, Global

New HIV Infections Among Adults,

Sub-Saharan Africa Adult Population, Sub-Saharan Africa

Female

Male 27%

≥ 25

yrs old

20% 15-24 yrs of age

14%

15-24 yrs of age

39%

≥ 25

yrs old

39%

≥ 25

yrs old

11%

15-24 yrs of age

11%

15-24 yrs of

age

39%

≥ 25

yrs old

31%

≥ 25

yrs old

25% 15-24

yrs old

12%

15-24 yrs of age

31%

≥ 25

yrs old

33%

≥ 25

yrs old

17%

15-24 yrs of age

17%

15-24 yrs of age

32%

≥ 25

yrs old

Plus de jeunes femmes nouvellement infectées au niveau mondial avec un écart qui se

creuse en afrique sub-saharienne

Hommes et femmes débutant FTC/TDF pour la PrEP

aux États-Unis, de 2012 à 2015

2 740 3 708 5 051

7 313

3 470 5 315

16 855

35 232

0

5 000

10 000

15 000

20 000

25 000

30 000

35 000

40 000

2012 2013 2014 2015

Femmes (n = 18 812)

Hommes (n = 60 872)

AIDS 2016 - D’après Rawlings K et al., abstr. TUAX01, actualisé

Total à 4 ans (n) : 79 684

6 210 9 023

21 906

42 545

L’utilisation de la PrEP est très inégale. Elle est moins importante dans les états du sud des

USA et chez les femmes. La prévalence du VIH est la plus élevée dans les états du sud

Résultats PrEP

Efficacité (IC95)

63 % (22-83)

FTC/TDF - couples

séro-discordants (Partners PrEP)

TDF - couples séro-discordants

(Partners PrEP)

TDF - jeunes hétérosexuels

(TDF-2)

TDF/FTC – usagers de drogues i.v.

(Bangkok TDF)

TDF/FTC – MSM et transgenres

(iPrEx)

TDF/FTC-femmes

(FEM-PrEP)

TDF/FTC-femmes

(VOICE)

TDF-femmes

(VOICE)

75 % (55-87)

44 % (15-63)

49 % (10-72)

67 % (44-81)

6 % (-52-41)

-49 % (-129-3)

-4 % (-49-27)

ANRS-IPERGAY = 86 % (IC95 : 40-99)

ASPIRE anneau vaginal = 37 % (IC95 : 12-56)

0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

CROI 2016 - Abdool Karim SS et al. Lancet 2013;381(9883):2060-2 ; Garcia-Lerma

G et al. CROI 2014 ; Molina JM et al. NEGM 1/12/2015 ; Baeten JM et al. CROI

2016, actualisés

-50

0

50

100

Faible 1/3 inférieur 1/3 supérieur

Observance T1 T2 T3

RR

Suivi (%) 20 27 27 27

Incidence /100 p-a

(infections)

4,9 (10) 2,7 (7) 1,6 (4) 1,2 (3)

100

4,7 (47)

Placebo

RR

75 %

(IC95 :18-92) RR

66 % (IC95 : 6-88)

RR

38 % (IC95 : -39-72)

RR

11 % (IC95 : -78-55)

AIDS 2016: Principaux résultats de l’étude ASPIRE selon l’observance

Si les taux

d’observance sont

satisfaisants, la

réduction du risque de

contamination chez

ces femmes peut aller

jusqu’à 75 %

AIDS 2016 - D’après Brown E et al., abstr. TUAC01, actualisé

PrEP: Etudes en cours

• PrEP par voie orale

– Une dizaine d’études chez les jeunes femmes en Afrique

• PrEP par voie injectable

Study Population/Setting Design

HPTN

076

Low-risk women in South Africa,

Zimbabwe, and the United States

TMC278LA vs

placebo

HPTN

083

MSM and transgender women

in Africa, Asia, and the Americas

Cabotegravir vs

TDF/FTC

• Soon GG, et al. AIDS Patient Care and STDs 2012;26:444–53

DISPARITES HOMMES FEMMES PVVIH: DANS LES

ETUDES?

Difference Homme Femme selon le taux de réponse

Treatment-naïve trials (N=11,690): 24% female

Favours men

(n=5)

Favours women

(n=3)

–100% –50% 0% 50% 100%

Favours men

(n=4)

Favours women

(n=0)

–100% –50% 0% 50%

Treatment-experienced trials (N=8,638): 15% female

100%

Meta-analyse de la FDA avec plus de 40 essais cliniques randomisés (N=20 328) a

montré l’absence de différence à S48 entre les résultats d’efficacité chez les

hommes et chez les femmes

DISPARITES HOMMES FEMMES: DANS LES ETUDES?

Wk 48 Outcome, % Women Men P Value

Virologic response

By ITT analysis

Excluding pts who withdrew*

50.9

73.0

58.5

73.5

.067

.44

Discontinuations 32.8 23.2 .042

• Étude nord américaine de phase IIIb en ouvert évaluant la différence

d’efficacité et de tolérance liée au sexe (N = 429)

– 67% femmes; 84% race noire ou hispanique

Currier J, et al. Ann Intern Med. 2010;153:349-357.

*For reasons other than virologic failure.

GRACE: DRV/RTV + Background Regimen in Treatment-

Experienced Pts

SPRING-2 SINGLE FLAMINGO

Parameter % (n/N) Dolutegravir Comparator Comparator Favours DTG

Overall 88 (361/411) 85 (351/411) 88 (364/414) 81 (338/419) 90 (217/242) 83 (200/242)

Baseline viral load ≤100,000 c/mL 90 (267/297) 89 (264/295) 90 (252/280) 83 (238/288) 88 (160/181) 87 (157/181)

Baseline viral load >100,000 c/mL 82 (94/114) 75 (87/116) 83 (111/134) 76 (100/131) 93 (57/61) 70 (43/61)

CD4* T-cell count <200 cell/mm3 78 (43/55) 68 (34/50) 79 (45/57) 77 (48/62) 91 (21/23) 79 (19/24)

CD4* T-cell count 200-350 cell/mm3 89 (128/144) 85 (118/139) 88 (143/163) 79 (126/159) 86 (63/73) 80 (41/51)

CD4* T-cell count ≥350 cell/mm3 90 (190/212) 90 (199/222) 91 (176/194) 83 (164/198) 91 (133/146) 84 (140/167)

Background NRTI: ABC/3TC 86 (145/169) 87 (142/164) 90 (71/79) 85 (68/80)

Background NRTI: TDF/FTC 89 (216/242) 85 (209/247) 90 (146/163) 81 (132/162)

Female 84 (53/63) 82 (46/56) 85 (57/67) 75 (47/63) 84 (26/31) 73 (30/41)

Age <36 years 87 (162/186) 83 (181/219) 87 (175/202) 80 (171/215) 89 (117/131) 81 (108/134)

Age ≥36 years 88 (199/225) 89 (170/192) 89 (189/212) 82 (167/204) 90 (100/111) 85 (92/108)

African American/African heritage 84 (41/49) 85 (33/39) 82 (80/98) 75 (74/99) 85 (51/60) 77 (41/53)

3TC = lamivudine; ABC = abacavir; FTC = emtricitabine; NRTI = nucleos(t)ide reverse

transcriptase inhibitor; TDF = tenofovir disoproxil fumarate

• Adapted from Raffi et al. AIDS; 2015;29(2):167–174

Efficacité du dolutegravir quel que soit le sous groupe y

compris chez les femmes

-10 -15 -20 -5 0 5 10 15 20 25 30 35 40

DTG est efficace quelle que soit la charge virale, le sexe, l’âge, la race, le nombre de

CD4+ T-cell et les NRTI associés S48

• Koteff J et al. IAS 2015. Poster TUPEB261

Tolérance dans les études DTG selon le sexe

0 10 20 30 40

Proportion de patients (%)

EI de Grade 2–4 Arrêt pour EI

Female

Male

0 10 20 30 40

Proportion de patients (%)

RAL (SPRING-2)

DRV/r (FLAMINGO)

EFV/TDF/FTC, (SINGLE)

DTG (toutes études)

F

M

F

M

F

M

F

M

F

M

F

M

F

M

F

M

N=822

14.5% femme

N=484

14.9% femme

N=833

16% femme

Les effets indésirables de grade 2‒4 et les arrêts pour EI sont plus importants chez

les femmes que cela soit pour DTG et les comparateurs

• Burch EACS 2015

EACS 2015

DISPARITES HOMMES FEMMES: DANS LES COHORTES?

Le taux NON réponse virologique et celui d’interruption sont plus important chez les

femmes vs. Les hommes. Il peut être expliqué par la différence de statut socio-

économique, la date d’arrivée au UK, les facteurs pyscho-sociaux et les comorbdités

• Cohorte Retrospective de patients naifs et prétraités (n=1091) qui initient un traitement à base d’INI de 2014 à 2015 à Barcelone

Padilla et al. HIV Glasgow 2016; Glasgow, UK. Poster P228.

• Plus d’arrêts prématuré (< 1 an) avec EVG vs DTG et RAL, essentiellement pour des EI musculaires et gastro-intestinales, plus d’arrêts avec DTG et RAL liés à des effets NP

Seul l’âge semble être un facteur risque d’arrêt, ni le type d’INI, ni le sexe, ni la période d’utilisation

ne semble être corrélé à un risque d’arrêt prématuré.

Sabranski et al. HIV Glasgow 2016; Glasgow, UK. Slides O214.

• Cohorte Retrospective de patients (n=1704) qui initient un traitement à base d’INI entre 2007 et 2016 dans deux centres allemands (Hambourg et Cologne)

• Plus d’arrêts avec EVG vs DTG et RAL, essentiellement pour des raisons de tolérance rénale et gastro-intestinales pour EVG et NP pour DTG et RAL

Plus de risque d’arrêts avec DTG pour effet NP chez les patients de sexe féminin, > 60 ans, associé à

l’ABC, chez les patient prétraités et ceux qui ont initié en 2016

• Différences en terme de résultats dans les

études (tolérance) et selon les cohortes

• Differences également

– Physiologique

– Pharmacodynamique

– Socio-culturelle

– Adhérence au traitement (prep)

– Etc…

– De plus…

Sous représentation des femmes dans les études

d’enregistrement

• *or ATV/r (24%)

• †DRV/r + RAL (12%) or DRV/r +TDF/FTC (11%)

• ‡LPV/r + 3TC (16%) or LPV/r + ABC/3TC (17%)

• §EVG/COBI/FTC/TDF vs EVG/COBI/FTC/TAF

• For abbreviations, please see slide notes

• 1. Soon GG, et al. AIDS patient care and STDs 2012;26:444–53; 2. Daar E, et al. Ann Intern Med 2011;154:445–56;

3. Ortiz R, et al. AIDS 2008;22:1389–1397; 4. Molina JM, et al. Lancet 2008;372:646–55; 5. Rockstroh J, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2013;63:77–85.

Supplementary file; 6. Molina JM, et al. Lancet 2011;378:238–46; 7. Cohen CJ, et al. Lancet 2011;378:229–37; 8. Landovitz RJ, et al. CROI 2014. Abstract 85; 9. Sax PE,

et al. Lancet 2012;379:2439–48; 10. Dejesus E, et al. Lancet 2012;379:2429–38; 11. Raffi F, et al. CROI 2014. Abstract 84LB; 12. Raffi F, et al. Lancet 2013;381:735–43;

13. Cahn P, et al. EACS 2013. Abstract LBPS7/6; 14. Cohen C, et al. HIV Therapy Glasgow 2012. Abstract O425; 15. Walmsley S, et al. N Engl J Med 2013;369:1807–

18. Supplementary appendix;

16. Clotet B, et al. Lancet 2014;383:2222–31; 17. Sax PE, et al. Lancet 2015;385:2606–15.

18

30 31

19

23

26 24

12

8

12

15 16

7

16

13 15 16

30 31

18 20

28

25

10 11 11

14

17

7

15 17

15

0

5

10

15

20

25

30

35

40

EVG

DRV/r

Pro

po

rtio

n o

f w

om

en

recru

ite

d (

%)

RAL

EFV

DTG

RPV

LPV/r

ATV/r

ATV

3rd agent

Time (by start date) 2005 2013

Seulement ~20% femmes ont été recrutées dans les études cliniques depuis 2005

• *including women of childbearing potential; **number of agents listed in each class

• †Potential DDIs include drugs that should not be co-administered/may require a dosage adjustment or close monitoring

Interactions médicamenteuses ARV et

médicaments les plus utilisées chez la femme

Taux d’interactions attendus entre ARV et médicaments les plus utilisées chez la femme %

Co-medication classes commonly

used in women* (n**)

INIs PIs NNRTIs

DTG EVG/c

(+FTC/TDF)

RAL DRV/r ATV RPV EFV

Analgesics (23) 0 83 0 65† 61† 4 91†

Anticoagulants (17) 0 53† 0 65† 59† 6 53

Antidepressants (27) 0 85 0 89 93 11 48

Antidiabetics (18) 6 61 0 61 56 6 61

Antipsychotics (24) 0 83† 0 88† 100† 58† 63†

Anxiolytics and hypnotics (20) 0 80† 0 80† 80† 0 75†

Contraceptives and HRT (16) 0 94 0 94 94 0 94

Cytotoxics (53) 8 68 6 66 72 43 62

First-line TB agents (5) 20 40† 20 20† 20† 20† 20

HCV-agents and regimens (6) 0 67† 0 33† 50† 17 50†

Hypertensive and heart failure agents (44) 2 48† 0 41† 41† 9 36

Lipid-lowering drugs (13) 0 54† 0 46† 69† 0 38

Osteoporosis drugs (11)2 0 0 0 9 9 9 18

Recreational drugs (12) 0 75 0 75 83 8 42

Rate of interactions ≤20% Rate of interactions ≥80%

IL Y A UN RÉEL BESOIN DE METTRE EN PLACE DES

ÉTUDES SPECIFIQUES CHEZ LES FEMMES

• Essai de phase III, international, randomisé, contrôlé, en double aveugle, stratifié par CV et race

EVG/COBI/TDF/FTC QD +

Placebos for ATV, RTV, and TDF/FTC QD

(n = 289)

ATV + RTV + TDF/FTC QD +

Placebo for EVG/COBI/TDF/FTC QD

(n = 286)

Femmes

charge virale

≥ 500 c / mL,

Aucun ART antérieur,

Et DFGe ≥ 70 mL / min

(N = 575

S48

En ouvert

extension

Squires K, et al. Lancet HIV. 2016

Squires K, et al. IAS 2015. Abstract MOLBPE08.

• EVG/COBI/FTC/TDF non inferieur à ATV/r+TDF/FTC selon l’analyse snapshot en ITT-E (<50

c/mL) et en PP à S48 (P=0.03)

• Différence importante chez les patientes non noires et celles avec une charge virale élevée

• Moins d’arrêts liés aux effets indésirables avec EVG/COBI ( 2% n=5/289 vs 7% n=19/286)

Squires K, et al. Lancet HIV. 2016

Squires K, et al. IAS 2015. Abstract MOLBPE08.

Superior Efficacy of Dolutegravir/Abacavir/Lamivudine

FDC Compared With Ritonavir-Boosted Atazanavir Plus

Tenofovir Disoproxil Fumarate/Emtricitabine FDC in

Treatment-Naive Women With HIV-1 Infection:

ARIA Study

C. Orrell,1 D. Hagins,2 E. Belonosova,3 N. Porteiro,4 S. Walmsley,5 V. Falcó,6 C. Man,7

A. Aylott,8 A. Buchanan,7 B. Wynne,9 C. Vavro,7 M. Aboud,10 K. Smith7

1Desmond Tutu HIV Foundation, Cape Town, South Africa; 2Chatham County Health Department,

Savannah, GA, USA; 3Orel Regional Center for AIDS, Orel, Russia; 4Fundación IDEAA, Buenos Aires,

Argentina; 5University Health Network, Toronto, Canada; 6Hospital Vall d’Hebron, Barcelona, Spain; 7,9,10ViiV Healthcare, 7Research Triangle Park, NC, USA; 9Philadelphia, PA, USA; 10 Brentford, UK; 8GlaxoSmithKline Stockley Park, UK

Caractéristiques de la population et résultats

Tolérance

Etude DTG chez la femme

*ISS & Collab study publications are estimates & subject to study progress & Sponsor output

2016 2018 2017 2019 2020

INTERNAL STUDIES

ARIA Pregnancy sub-study

OPERA women’s analysis

ISS/COLLAB STUDIES*

P1026 (n=31);48wks PK > 20 wks gestation

PANNA (n=16);17wks Safety & PK 3rd trimester

DOLPHIN-1 (n=60);16wks PK (late presenting) : Safety (>28-36 wks gestation)

P2010 (n=550);64wks Clinical: Safety & Efficacy

ARIA (ING117172)

NA=

Int=

EU=

Primary Publication=

PAS DE DIFFERENCE DANS LES RECOMMANDATIONS ENTRE LES

HOMMES ET LES FEMMES

ET POURTANT… IL Y A UN RÉEL BESOIN DE METTRE EN PLACE DES ÉTUDES

SPECIFIQUES CHEZ LES FEMMES

• Différence en terme de résultats dans les études (tolérance) et les cohortes

• Sous représentation dans les études: 15 à 30%

• Interactions entre ARV et les contraceptifs ainsi que les autres traitements utilisées plus fréquemment chez les femmes

• Les études avec les INI spécifiquement réalisées chez la femme ont montré une efficacité et une bonne tolérance quel que soit le groupe éthnique, la charges virale, le nombre CD4+ à l’inclusion…

• Des études chez la femme enceinte sont en cours de mise en place pour évaluer l’innocuité des INI chez la mère et l’enfant

BACK UP

Tolérance Femme enceinte?

1. Data on file (Maternal Dolutegravir Pharmacokinetics, Safety, and Pregnancy Outcomes of Patients who Received a Dolutegravir-Based Regimen)

2. Antiretroviral Pregnancy Registry International Interim Report December 2015. www.APRegistry.com

Données observationnelles de l’utilisation du DTG chez la femme enceinte

• 18 enfants normaux

• 1 enfant avec anomalie

congénital [malformation du

ventricule droit et du septum

cardiaque]

• 9 IVG

• 3 avortements spontanées

(sans anomalies observées)

• 7 résultats non renseignés*

37 grossesses dans les

essais cliniques dans le

bras DTG:

Programme de

développement

clinique DTG 1

• 31 enfants normaux

• 3 enfants avec anomalie

congénital [rénales,

calcifications intracrâniennes ,

polydactylie]

• 18 avortements spontanées

(1 anomalie congénitale[

dystrophie foetal])

• 1 enfant mort né (enfant

normal)

• 88 résultats non renseignés*

141 grossesses le

16 Jan 2016

Surveillance post-

marketing DTG1

• 10 enfants exposés lors 1er

trimestre:

10 enfants normaux

• 18 enfants exposés à DTG

lors du 2èmeou 3èmetrimestre:

17 enfants normaux, 1

anomalie congénitale

[syndrome d’hypoglossie et

hypodactylie ]

28 grossesses le 31 Jul

2015

Antiretroviral pregnancy

registry (APR)2

DTG est un produit de catégorie B pour la femme enceinte d’après la FDA (absence de risque), les résultats

sont pour l’instant insuffisant pour conclure à une augmentation ou pas de risque de malformation 2

* En cours, absence de données ou perdu de vue

Mothers Children

Simons Bhiva 2016 P9

Pas d’anomalies congénitales ou autres toxicité observée dans cette cohorte monocentrique UK

(n=181) comprenant 9 grossesses (5/6 à terme, poids normal, APGAR >9…). Pas de TME observée.

Or maternal

toxicity

CS caesarean section, ELCS: elective caesarean section SVD: spontaneous vaginal delivery

En absence de données suffisantes à l’heure actuelle, DTG et RAL ne

peuvent être utilisés que si le rapport bénéfice / risque est important

WHO Guidelines. June 2016.

DHHS Recommendations: Initial ART in Pregnant Women

DHHS Perinatal Guidelines. October 2016.

Guideline

Status NRTIs PIs

Integrase

Inhibitors NNRTIs

Preferred

3TC/ABC

FTC/TDF

3TC + TDF

Atazanavir/RTV*

Darunavir/RTV*† Raltegravir*§

Alternative 3TC/ZDV Lopinavir/RTV* Efavirenz*

Rilpivirine*‡

Insufficient

data to

recommend

FTC/TAF Fosamprenavir

Dolutegravir

EVG/COBI

EVG/COBI

*In addition to 2-NRTI backbone. †Must be used twice daily in pregnancy. ‡Only if pretreatment HIV-1 RNA ≤ 100,000 copies/mL and CD4+ cell count ≥

200 cells/mm3. §If adherence concerns or potential for ART discontinuation postpartum, a PI is preferred over INSTI to reduce resistance risk.

En absence de données suffisantes à l’heure actuelle, DTG et EVG/Co

ne peuvent être utilisés que si le rapport bénéfice / risque est

important

Tolérance chez le fœtus et l’enfant?

• Le dolutégravir n’a pas eu d’effet mutagène ou clastogène dans des

études in vitro et pas d’effet carcinogène dans des études à long terme

chez la souris et le rat.

• Le dolutégravir n’a pas affecté la fertilité de rats mâles ou femelles*

• L’administration orale du dolutégravir à des rates gravides n’a pas

engendré de toxicité maternelle, de toxicité sur le développement ou de

tératogénicité**

• L’administration orale du dolutégravir à des lapines gravides n’a pas

engendré de toxicité sur le développement ou de tératogénicité***

Données de sécurité préclinique

ADAPTE DU RCP TIVICAY 2017

•jusqu’à une dose de 1000 mg/kg/jour, la plus haute dose testée (24 fois l’exposition clinique humaine en se basant sur l’ASC pour une dose de 50 mg 2 fois/jour).

** à des doses pouvant atteindre 1 000 mg/kg/jour, du 6ème au 17ème jour de gestation (27 fois l’exposition clinique humaine en se basant sur l’ASC pour une dose de 50 mg 2

fois/jour).

*** jusqu’à une dose de 1 000 mg/kg/jour, du 6ème au 18ème jour de gestation , (0,40 fois l'exposition clinique humaine de 50 mg 2 fois/jour, d'après l'ASC). Chez des lapins, une

toxicité maternelle (diminution de la consommation de nourriture, peu ou pas de fèces/d’urine, arrêt de la prise de poids) a été observée à 1 000 mg/kg (0,40 fois l’exposition clinique

humaine de 50 mg 2 fois/jour, d’après l’ASC).

DTG est un produit de catégorie B pour la femme enceinte d’après la FDA (absence de risque),

L'étude IMPAACT P1093

1. Viani RM, et al. Pediatr Infect Dis J 2015;34:1207–13

2. Tivicay US Prescribing Information, June 2016; 3. Tivicay EU Summary of Product Characteristics, February 2017

4. Wiznia AA, et al. CROI 2016. Abstract 816; 5. http://clinicaltrials.gov/show/NCT01302847;

6. IMPAACT P1093 Study protocol. Available at:

http://impaactnetwork.org/DocFiles/P1093/V4/IMPAACTP1093_V4.0_CM1_8DEC16.pdf. Accessed March 2017

• L'étude IMPAACT P1093 a évalué DTG chez les enfants de ≥6 ans 1-4

• La formulation de comprimé dispersible sera utilisée chez les enfants âgés

de ≥ 4 semaines à <6 ans5,6

*50 mg QD dose should not be

given as five 10 mg tablets.

Tablets shown may not be to scale

INFANTS

Cohort IV:

≥6 months to <2 years

Cohort V:

≥4 weeks to <6 months

CHILDREN

≥6 to <12 years

ADOLESCENTS

≥12 to <18 years

YOUNG CHILDREN

≥2 to <6 years

50 mg

tablet

5 mg

dispersible

tablet

5 mg

dispersible

tablet

25 mg tablet

Cohort III

10 mg tablet

Cohort IIA ( data

available)2–4 and IIB

Cohort I

(data available)1–3

≥40 kg

50 mg QD*

≥30 to <40 kg

35 mg QD

≥20 to <30 kg

25 mg QD

≥15 to <20 kg

20 mg QD Cohorts IV and V

P1093 (IMPAACT): PK and dose-finding study5

L'étude IMPAACT P1093 Cohorte IIA (≥6 to <12 Years)

≥6 to <12

years

HIV-1 RNA <50 copies/mL à S24 et 482,3

64

74

0

20

40

60

80

Week 24 Week 48

Su

bje

cts

(%

)

1. http://clinicaltrials.gov/show/NCT01302847

2. Viani RM, et al. CROI 2014. Abstract 901

3. Wiznia AA, et al. CROI 2016. Abstract 816

Pharmacocinétique phase I (N=11)2

Geometric

mean (CV) Target range

AUC0–24, µg•h/mL 50.5 (63%) 37–67

C24, µg/mL 0.9 (89%) 0.77–2.26

• Patients prétraités mais naif d’INI

• Conception de l'étude: deux étapes séquentielles1

– Phase I: DTG en monothérapie fonctionnelle 5 à

10J, pharmacocinétique pour établir la dose de

DTG et confirmer la tolérance (N = 11)

– Phase II: DTG + TFO des patients

supplémentaires reçoivent une dose prédéfinies

(N = 12)

• Valeurs de cible de DTG ont été atteintes au stade I

pour l'AUC0-24 et le C24 2

• DTG généralement bien toléré jusqu'à la semaine 48:

absence d’arrêts pour effets indésirables, d’EI grave

ou d'événements cliniques ou biologiques de grade 3

ou 4 liés aux DTG3

• DTG a démontré une efficacité virologique à la

semaine 242 et la semaine 483

7/11 17/23

Monothérapie fonctionnelle DTG + TFO

Diffusion du DTG dans les compartiments?

• Etude multicentrique, simple bras, en ouvert de traitement ARV chez des adultes

infectés par VIH-1, naïfs d’ARV

Diminution de la charge virale dans le LCR de –3.42 Log c/ml (similaire à celle du

plasma –3.04 Log c/mL) à S16 avec une concentration du DTG dans le LCR de

18 ng/mL à S2 et 13 ng/mL à S16, supérieures à l’IC50 in‐vitro de 0.2 ng/mL

Letendre SL, et al. Clin Infect Dis 2014; 59:1032–7. IC50, half-maximal inhibitory concentration

Sujets VIH-1 naïf d’ARV DTG + ABC/3TC (N=14)

Phase de screening Phase de traitement

Screening J1 S2 S16 S96

Les concentrations médianes du DTG dans le LCR 90-fois et 66-fois au dessus de l’IC50 à S2 and S16

DTG+ABC/3TC: Diffusion et efficacité dans le LCR

EACS 2015

DTG+ABC/3TC: Diffusion et efficacité au niveau séminale

94% des concentrations de DTG > l’ IC_AP 90 (64 ng/mL). L’exposition dans les

tissus est de 10% et dans les fluides cervico-vaginale de 6% par rapport à

l’exposition plasmatique avec une faible variabilité inter-individuelle.

Étude de phase I comprenant 8 femmes VIH négatives qui ont été traitées par DTG 50mg/j pendant 5 à 7J pour étudier le profil pharmacologique du

DTG au niveau des tissus génitaux

IC_AP 90 (64 ng/mL).

Adams Antiv Ther 2013.

DTG+ABC/3TC: Diffusion et efficacité au niveau du tractus génital féminin

Concentration DTG et survenue d’effets indésirables?

RELATION ENTRE CONCENTRATION ET

TOLÉRANCE

• Absence de corrélation entre l’exposition au DTG et la survenue des

effets indésirables les plus fréquents: diarrhée, céphalée et nausée

Adapted from Song I, et al. ICAAC 2013. Abstract A-1573

Étude Phase IIb/III chez le patient naif d’INI (SPRING-1, SPRING-2

et SAILING)

SAILING: REPONSE PAR QUARTILE

La C0_avg DTG est prédictive de la réponse virologique

SAILING: étude de phase III chez des patients prétraités mais naifs d’INI

100

80

60

40

20

0 0–25

0.304 μg/mL

(0.000–0.555)

Response rate

63.5%

25–50

0.805 μg/mL

(0.557–1.069)

Response rate

72.9%

50–75

1.347 μg/mL

(1.072–1.793)

Response rate

82.4%

75–100

2.665 μg/mL

(1.805–8.673)

Response rate

75.3%

C0_avg quartile

Re

sp

on

de

rs (

%)

Repondeurs Non-repondeurs

Adapted from Song I, et al. ICAAC 2013. Abstract A-1573

IMPACT DE CERTAINS PARAMETRES SUR

DOLUTÉGAVIR

• La variabilité de l’exposition est faible (<32%) et est considérée comme

non cliniquement significative. Aucune modification posologique n’est

donc requise en fonction du type de population.

• Données de PK issues de trois études (ING111521, SPRING-1 et SPRING-2)

menées chez des 563 patients

• Augmentation de la biodisponibilité chez la femme/homme (impact Pgp et

BCRP), chez les patients < 66kg et chez ceux qui ont une biliruminémie élevée.

J. Zhang Br J Clin Pharmacol 2015

Pas de modification

significative en terme

d’exposition, cependant la

Cmax est plus élevée chez

les patients > 60 ans

(modification d’absorption).

L’objectif de l’étude est d’évaluer la PK du dolutegravir (DTG) chez des PVVIH ≥60 ans après switch vers ABC/3TC/FTC

N= 35, age médian 66 (61-79) ans, 70% de > 65 ans, 1 femme, 29 de race caucasienne, 2 de race noire, 1 asiatique et 3 autres . ABC/3TC/FTC bien toléré sans survenue d’effets indésirables de grade 3 ou 4 à S4

Spring1 sans

nourriture

Emilie Elliot et al.CROI 2017 Poster P0909

162 patients traités par DTG à l’hôpital Osaka entre 2014 et 2016. Les échantillons ont été prélevés 20-28 h après administration de DTG pendant un traitement ≥10 J

Une corrélation a été observée entre les concentrations DTG et la fréquence d’EI SNC (p=0.002). Les

patients ayant des EI SNC ont une concentration en DTG plus élevée comparée à ceux qui n’en

n’ont pas. (1.34 μg/ml vs 1.03 μg/ml, p=0.003).

Pas de différence significative

entre les concentrations DTG

et le type de symptomes SNC.

Au moins 1 EI SNC n=41 25%,

vertige 34%, céphalée 27%,

insomnie 27%, agitation 10%,

anxiété 7%.

Yagura et al.CROI 2017 Abs. 426

*Slide shows pK comparison across studies, no formal statistical

comparisons between ABC/3TC +/-DTG have been conducted

Cependant,

• DTG et ABC sont métabolisés par des

voies métaboliques différentes2,3

• La PK du DTG co-administrée avec

ABC/3TC en combinaison fixe est

comparable à la PK du DTG administré

seul 4–8

• Le taux des effets indésirables est

comparables dans les études avec DTG

en QD ou BID 9–11

Dans cette étude, les auteurs ont

supposés qu’il y aurait une

interaction entre DTG et ABC

pouvant entrainés plus d’arrets

pour effets indésirables de Boer,

M et al. AIDS 2016

DTG PK avec ou sans ABC*: AUC0–inf A

UC

0–in

f (u

g•h

/mL)

DTG + ABC/3TC DTG

100

80

60

40

20

N=62 N=18 N=20 N=22

Please see slide notes for references