ACTUALITES EN LIPIDOLOGIE

ACTUALITES EN ACTUALITES EN LIPIDOLOGIELIPIDOLOGIE

Les nouvelles stratégiesLes nouvelles stratégiesLes nouvelles référencesLes nouvelles références

YM Flores 07/04/2005 YM Flores 07/04/2005

INNOVATION DANS LA PRISE EN INNOVATION DANS LA PRISE EN CHARGE DES DYSLIPIDEMIESCHARGE DES DYSLIPIDEMIES

PLUS D’EFICACITE GRACE A LA PLUS D’EFICACITE GRACE A LA DOUBLE INHIBITIONDOUBLE INHIBITION

ACTUALITES EN LIPIDOLOGIEACTUALITES EN LIPIDOLOGIE

Rappel très simple sur le LDLRappel très simple sur le LDL

Recommandations 2000Recommandations 2000

Comment les atteindre : les statinesComment les atteindre : les statines

Résultat « brillant »Résultat « brillant »

Arrivée de l’EzétimibeArrivée de l’Ezétimibe

.. Et celle des nouvelles recommandations.. Et celle des nouvelles recommandations

Quelle(s) stratégie(s) ?Quelle(s) stratégie(s) ?


Rappel très simple sur le LDLRappel très simple sur le LDLRecommandations 2000Recommandations 2000




.. Et celle des nouvelles recommandations .. Et celle des nouvelles recommandations


Cholestérol et risque vasculaire

1. Stamler J et al. JAMA 1986; 256: 2823-2828.2. Castelli WP et al. Am J Med 1984; 76: 4-12.

Effets de la baisse du cholestérol-LDL

Ballantyne CM et al. Am J Cardiol 1998; 82: 3Q-12Q.Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002; 360: 7-22.

BAISSE DU LDLBAISSE DU LDL

0.5 : DIMINUTION DU RISQUE DE 20 % 0.5 : DIMINUTION DU RISQUE DE 20 %

1 : DIMINUTION DU RISQUE DE 30 %1 : DIMINUTION DU RISQUE DE 30 %

1.6 : DIMINUTION DU RISQUE DE PLUS DE 50 1.6 : DIMINUTION DU RISQUE DE PLUS DE 50 %%



Recommandations 2000Recommandations 2000Comment les atteindre : les statinesComment les atteindre : les statines



.. Et celle des nouvelles recommandations.. Et celle des nouvelles recommandations Quelle(s) stratégie(s) ?Quelle(s) stratégie(s) ?

RECOMMANDATIONS AFSSAPS 2OOORECOMMANDATIONS AFSSAPS 2OOO

selon les valeurs du LDL - cholestérolselon les valeurs du LDL - cholestérol

> 1.3> 1.3> 1.3> 1.3PLUS DE 2 AUTRES FDR PLUS DE 2 AUTRES FDR OU PREVENTION OU PREVENTION

SECONDAIRESECONDAIRE

> 1.6> 1.6> 1.6> 1.62 AUTRES FDR ET 2 AUTRES FDR ET PREVENTION PRIMAIREPREVENTION PRIMAIRE

> 1.9> 1.9> 1.6> 1.61 AUTRE FDR ET 1 AUTRE FDR ET PREVENTION PRIMAIREPREVENTION PRIMAIRE

> 2.2> 2.2> 1.6> 1.6PAS D’AUTRE FDR ET PAS D’AUTRE FDR ET PREVENTION PRIMAIREPREVENTION PRIMAIRE

INTERVENTION INTERVENTION MEDICAMENTEUSEMEDICAMENTEUSE

INTERVENTION INTERVENTION DIETETIQUEDIETETIQUE

CATEGORIE DE CATEGORIE DE RISQUERISQUE




Comment les atteindre : les statinesComment les atteindre : les statinesRésultat « brillant »Résultat « brillant »



LES STATINESLES STATINES

Inhibent la synthèse cellulaire du Inhibent la synthèse cellulaire du cholestérolcholestérol

En bloquant l’HMG CoA RéductaseEn bloquant l’HMG CoA Réductase

LES STATINESLES STATINES

Simvastatine Simvastatine ZOCOR LODALESZOCOR LODALES

Pravastatine Pravastatine ELISOR VASTEN ELISOR VASTEN

Fluvastatine Fluvastatine LESCOL FRACTALLESCOL FRACTAL

Atorvastatine Atorvastatine TAHORTAHOR

Rozuvastatine Rozuvastatine CRESTORCRESTOR

LES GRANDS ESSAIS LES GRANDS ESSAIS THERAPEUTIQUESTHERAPEUTIQUES

SE SITUENT EN PREVENTION SE SITUENT EN PREVENTION PRIMAIRE ET/OU SECONDAIREPRIMAIRE ET/OU SECONDAIRE

OBJECTIF MORBI-MORTALITEOBJECTIF MORBI-MORTALITE

LES GRANDS ESSAIS LES GRANDS ESSAIS THERAPEUTIQUESTHERAPEUTIQUES

« PROGRESSION » REGULIERE :« PROGRESSION » REGULIERE :

DE LA PREVENTION SECONDAIRE AVEC DE LA PREVENTION SECONDAIRE AVEC HYPERCHOLESTEROLEMIE – 4S- HYPERCHOLESTEROLEMIE – 4S-

JUSQU’À LA PREVENTION PRIMAIRE JUSQU’À LA PREVENTION PRIMAIRE QUELQUE SOIT LE TAUX DE CHOLESTEROL- QUELQUE SOIT LE TAUX DE CHOLESTEROL- HPS-HPS-

SIMVASTATINE ET PRAVASTATINE ++SIMVASTATINE ET PRAVASTATINE ++

Enormes essais qui vont tous dans le même Enormes essais qui vont tous dans le même sens …sens …

Et qui de plus valident leur toléranceEt qui de plus valident leur tolérance

Ont servi de base à la rédaction des Ont servi de base à la rédaction des recommandations actuellesrecommandations actuelles

LES PREUVES LES PREUVES RESPECTIVESRESPECTIVES

LA PUISSANCE SUR LE LDLLA PUISSANCE SUR LE LDL

- Elle n’est pas équivalenteElle n’est pas équivalente

- Elle est importanteElle est importante

- Il n’y a pas de risqueIl n’y a pas de risque

LA TOLERANCE ET LES LA TOLERANCE ET LES RESTRICTIONSRESTRICTIONS

RISQUE HEPATIQUE / RENAL / MUSCULAIRERISQUE HEPATIQUE / RENAL / MUSCULAIRE

PRINCIPE DE PRECAUTION CONCERNANT PRINCIPE DE PRECAUTION CONCERNANT LES NOUVELLESLES NOUVELLES

RISQUE HEPATIQUERISQUE HEPATIQUE

NE L’OUBLIONS PAS …NE L’OUBLIONS PAS …

LE SEUL QU’ IL FAUT LE SEUL QU’ IL FAUT SYSTEMATIQUEMENT RECHERCHERSYSTEMATIQUEMENT RECHERCHER

RISQUE RENALRISQUE RENAL

TRES FAIBLE … 1 % protéinurie transitoireTRES FAIBLE … 1 % protéinurie transitoire

MEME SANS DOUTE « PARTAGE »MEME SANS DOUTE « PARTAGE »

PAS DE RISQUE D’AGGRAVATION DE LA PAS DE RISQUE D’AGGRAVATION DE LA FONCTION RENALEFONCTION RENALE

RISQUE MUSCULAIRERISQUE MUSCULAIRE

Existe avec toutesExiste avec toutes

Double leçon à tirer de la Double leçon à tirer de la CérivastatineCérivastatine

Ne pas oublier la Ne pas oublier la dose-dépendancedose-dépendance

LES FIBRATESLES FIBRATES

Diminution de la synthèse et augmentation Diminution de la synthèse et augmentation du catabolisme des VLDLdu catabolisme des VLDL

Diminuent le cholestérol et surtout les Diminuent le cholestérol et surtout les triglycéridestriglycérides

LES FIBRATESLES FIBRATES

ROLE SURTOUT SUR LES ROLE SURTOUT SUR LES HYPERLIPIDEMIES MIXTESHYPERLIPIDEMIES MIXTES

TOLERANCE +/-TOLERANCE +/-

PAS D’ETUDEPAS D’ETUDE





Résultat « brillant »Résultat « brillant »Arrivée de l’EzétimibeArrivée de l’Ezétimibe


L’ATTEINTE DES OBJECTIFSL’ATTEINTE DES OBJECTIFS

L’ETUDE DE L’URCAM 2002 L’ETUDE DE L’URCAM 2002 A 1 an en prévention primaire 1 patient sur 2 est à l’objectifA 1 an en prévention primaire 1 patient sur 2 est à l’objectif

LES LECONS DE « EURO-ASPIRE »LES LECONS DE « EURO-ASPIRE »A 6 mois d’un évènement coronarien : 60 % restent A 6 mois d’un évènement coronarien : 60 % restent hypercholestérolémiqueshypercholestérolémiques

L’EXTENSION DU CONCEPT DE PREVENTION L’EXTENSION DU CONCEPT DE PREVENTION SECONDAIRESECONDAIREEtre encore plus exigeants .. théoriquementEtre encore plus exigeants .. théoriquement

ODYSSEEODYSSEEOObservatoire des bservatoire des DysDyslipidémies : lipidémies :

SSituation ituation EEt t EEpidémiologiepidémiologieEtude épidémiologique d’observationEtude épidémiologique d’observation

Objectifs: comparer les résultats de la prise en Objectifs: comparer les résultats de la prise en charge des dyslipidémies en médecine de ville charge des dyslipidémies en médecine de ville (médecins généralistes et cardiologues) aux (médecins généralistes et cardiologues) aux objectifs fixés par les recommandations de objectifs fixés par les recommandations de l’AFSSAPSl’AFSSAPS

22 323 patients atteints d’une dyslipidémie 22 323 patients atteints d’une dyslipidémie primitive documentée, entre avril et octobre primitive documentée, entre avril et octobre 20012001

Ferrières J. Arch Mal Cœur 2004;97:187-93

ODYSSEEODYSSEE: Résultats: Résultats

Total n ( %)Total n ( %) Valeur cible Valeur cible LDL (g/l)LDL (g/l)

Taux de succès Taux de succès thérapeutiquethérapeutique

Aucun autre Aucun autre FRFR

2 626 (15,7%)2 626 (15,7%) < 2.2< 2.2 94.4%94.4%

1 autre FR1 autre FR 4 511(26,9%)4 511(26,9%) <1.9<1.9 82.6%82.6%

2 autres FR2 autres FR 4 189 (25%)4 189 (25%) <1.6<1.6 55.4%55.4%

> 2 FR> 2 FR 2 370 (14,1%)2 370 (14,1%) <1.3<1.3 29.6%29.6%

Patients Patients coronarienscoronariens

3 051(18,2)3 051(18,2) <1.3<1.3 45.2%45.2%

TotalTotal 16 747 (100)16 747 (100) 63.3%63.3%

Ferrières J. Arch Mal Cœur 2004;97:187-93

Recommandations de l’ESC Recommandations de l’ESC 20032003

Risque Risque < 5%< 5% à 10 ans avec CT ≥ 5 mmol (1.9 g/l) à 10 ans avec CT ≥ 5 mmol (1.9 g/l) : : Régles hygiéno-diététiques.Régles hygiéno-diététiques. Objectif: CT< 1.90g/l Objectif: CT< 1.90g/l

LDL-C < 1.15 g/lLDL-C < 1.15 g/l

Risque Risque ≥ 5 %≥ 5 % à 10 ans avec CT ≥ 1.9 g/l à 10 ans avec CT ≥ 1.9 g/l : : Régles hygiéno-diététiquesRégles hygiéno-diététiques 1) CT < 5 mmol/l (1.90 g/l) et LDL-C < 1.15 g/l1) CT < 5 mmol/l (1.90 g/l) et LDL-C < 1.15 g/l

Pas de traitement recommandéPas de traitement recommandé 2) 2) CT ≥ 5 mmol/l (1.90 g/l)CT ≥ 5 mmol/l (1.90 g/l) ou LDL-C ≥ 3 mmol/l (1.15 g/l) ou LDL-C ≥ 3 mmol/l (1.15 g/l)

Traitement recommandéTraitement recommandéObjectif Therapeutique: CT< 1,75 g/l ou Objectif Therapeutique: CT< 1,75 g/l ou LDL-C < 1,00 g/lLDL-C < 1,00 g/l







.. .. Et celle des nouvelles recommandationsEt celle des nouvelles recommandations Quelle(s) stratégie(s) ?Quelle(s) stratégie(s) ?

Deux sources de Deux sources de cholestérolcholestérol

Bays H. Expert Opin Investig. Drugs 2002; 11:1587-1604Shepherd J. Eur Heart J Suppl. 2001; 3(Suppl E):E2-E5

sang

Chylomicrons

Remnants

Bol A

Micelles

cholestérol libre

chol

esté

rol

acides biliaires

Unstirredwaterlayer

Synthèse

biosynthèse CL

ACAT

Cholestérol Ester (CE)CL

ENTEROCYTE

Bor

dur

e E

n br

oss

e

Formation Plaque

CE

CESéquestrants des acides biliaires

X

Stérols/stanols

XX

Statines

X

Inhibiteur de l’absorption du cholestérol (ézétimibe)

X

EzEzéétimibe : timibe : nnouvel inhibiteur de ouvel inhibiteur de l’absorption intestinale du cholestéroll’absorption intestinale du cholestérol

Ezétimibe : pharmacodynamie

Inhibition de l’absorption intestinale de cholestérol

Pas d’effet sur l’absorption des triglycérides, acides gras, acides biliaires, vitamines liposolubles et médicaments

* p <0.01 vs. placebo

Moy

enne

% v

aria

tion

du L

DL

en 1

2 se

mai

nes

0

-5

-10

-15

-20

LDL-C TG

Placebo (n=409)

Ezetimibe10 mg

(n=1234)

Ezetimibe10 mg

(n=1234)

0.3

-17.4*

3.5

-4.2*

HDL-C

Placebo (n=409)

Placebo (n=409)

Ezetimibe10 mg

(n=1234)

-1.6

1.0*

Placebo

EZ 10 mg

Dujovne, AJC 2002;90:1092-1097Knopp, EHJ, in press

Ezetimibe en monothérapie (phase lll) : Ezetimibe en monothérapie (phase lll) :

Données d’efficacitéDonnées d’efficacité

Moyenne % de baisse du LDL-C

-29

-44

-54

-34

-44

-53-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

Atorva80mg

Ator10 + EZE

Prava80mg

Simva10 + EZE

Simva40mg

Prava10 + EZE

n = 65 / groupe de traitement

Forte dose de statine comparée àForte dose de statine comparée àune faible dose de statine + Ezetimibe (LDL)une faible dose de statine + Ezetimibe (LDL)

Moy

enne

de

varia

tion

de L

DL-

C (

%)

Moy

enne

de

varia

tion

de L

DL-

C (

%)

Davidson, JACC, 2002;40:2125Ballantyne, Circulation, 2003;107:2409Melani, EHJ 2003 24.717-728

ASSOCIATION

TROIS DOUBLEMENTS

10 20 30 40 50 60

% réduction du LDL cholestérol

0

Statine 10 mgStatine 10 mg 20 20 mgmg

40 40 mgmg

80 80 mgmg

Statine 10 mgStatine 10 mg + Ezétimibe+ Ezétimibe10 mg10 mg

Augmentation de la réduction du LDL-C: 3 étapes ou 1 étape ?

Adapté de Stein, Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11-E16.

Rationnel de l’associationRationnel de l’association

Statine + Ezétimibe Statine + Ezétimibe

6% 6%6%

21%

Effet d’Ezétimibe sur le taux des lipides en Effet d’Ezétimibe sur le taux des lipides en association à un traitement par statine en association à un traitement par statine en

courscours

-25

-14

-4 -3

1 3

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

5TGTGHDL-CHDL-CLDL-CLDL-C

% V

aria

tion

% V

aria

tion

Statine et EZE, N=375Statine et EZE, N=375

Statine et PBO, N=388Statine et PBO, N=388

-21%-21%

-11 %-11 %

* p<0.001 vs statin + placebo** p<0.05 vs statin + placebo

*** p< 0.01 vs statin + placebo

****

**

******

Gagne et al. AJC 2002;90:1084-1091

Effets indésirables

En monothérapie, la fréquence des EI n’est pas différente de la fréquence des EI sous placebo.

En association à une statine, élévations des transamines plus fréquentes que sous statine seule.

CI : insuffisance hépatique modérée à sévère, affection hépatique évolutive, élévation des transaminases







.. .. Et celle des nouvelles recommandationsEt celle des nouvelles recommandations


RECOMMANDATIONS AFSSAPS 2OOORECOMMANDATIONS AFSSAPS 2OOO


> 1.3> 1.3> 1.3> 1.3PLUS DE 2 AUTRES FDR PLUS DE 2 AUTRES FDR OU PREVENTION OU PREVENTION

SECONDAIRESECONDAIRE

> 1.6> 1.6> 1.6> 1.62 AUTRES FDR ET 2 AUTRES FDR ET PREVENTION PRIMAIREPREVENTION PRIMAIRE

> 1.9> 1.9> 1.6> 1.61 AUTRE FDR ET 1 AUTRE FDR ET PREVENTION PRIMAIREPREVENTION PRIMAIRE

> 2.2> 2.2> 1.6> 1.6PAS D’AUTRE FDR ET PAS D’AUTRE FDR ET PREVENTION PRIMAIREPREVENTION PRIMAIRE




RECOMMANDATIONS AFSSAPS 2OO5RECOMMANDATIONS AFSSAPS 2OO5


< 1.3< 1.3toujourstoujoursPLUS DE 2 AUTRES FDRPLUS DE 2 AUTRES FDR

< 1.6< 1.6toujourstoujours2 AUTRES FDR ET 2 AUTRES FDR ET PREVENTION PRIMAIREPREVENTION PRIMAIRE

< 1.9< 1.9toujourstoujours1 AUTRE FDR ET 1 AUTRE FDR ET PREVENTION PRIMAIREPREVENTION PRIMAIRE

< 2.2< 2.2> 1.6> 1.6PAS D’AUTRE FDR ET PAS D’AUTRE FDR ET PREVENTION PRIMAIREPREVENTION PRIMAIRE




« AUTRES FDR »« AUTRES FDR »

AgeAge homme > 50, femme > 60homme > 50, femme > 60

ATCD « précocesATCD « précoces » » idm ou mort subite idm ou mort subite avant 55 père ou parent 1er degré sexe masculin et avant 65 mère avant 55 père ou parent 1er degré sexe masculin et avant 65 mère ou parent 1er degré sexe fémininou parent 1er degré sexe féminin

TabacTabac actuel ou sevré depuis moins de 3 ansactuel ou sevré depuis moins de 3 ans

HTAHTA permanente permanente traîtée ou nontraîtée ou non

Diabète type 2Diabète type 2 traîté ou nontraîté ou non

HDL < 0.40HDL < 0.40 quelque soit le sexequelque soit le sexe

PATIENTS A HAUT RISQUEPATIENTS A HAUT RISQUE

Antécédents de maladie cardio-vasculaire Antécédents de maladie cardio-vasculaire avéréeavérée antécédents coronaires et/ou AVC/AIT et/ou artériopathie antécédents coronaires et/ou AVC/AIT et/ou artériopathie

oblitérante oblitérante symptomatiquesymptomatique des membres inférieurs des membres inférieurs

Diabète type 2 à haut risque Diabète type 2 à haut risque atteinte rénale ou au atteinte rénale ou au

moins 2 des « autres facteurs de risque »moins 2 des « autres facteurs de risque »

Risque de survenue d’un évènement Risque de survenue d’un évènement coronarien dans les 10 ans d’au moins 20 coronarien dans les 10 ans d’au moins 20 %%

PATIENTS A HAUT RISQUEPATIENTS A HAUT RISQUE

LDL< 1LDL< 1







.. Et celle des nouvelles recommandations.. Et celle des nouvelles recommandations


QUELLE(S) (STRATEGIES) ?QUELLE(S) (STRATEGIES) ?

12 % 12 % ECONOMIEECONOMIE

SUR LES SUR LES HYPOLIPEMIANTSHYPOLIPEMIANTS

ATTEINDRE ATTEINDRE LES OBJECTIFSLES OBJECTIFS

BIEN CONNAITRE LES BIEN CONNAITRE LES OBJECTIFS EN PREVENTION OBJECTIFS EN PREVENTION

PRIMAIREPRIMAIRE

Principale conclusion de l’étude URCAM 2002Principale conclusion de l’étude URCAM 2002

2.2 1.9 1.6 1.32.2 1.9 1.6 1.3

AgeAge homme > 50, femme > 60homme > 50, femme > 60

ATCD « précocesATCD « précoces » » idm ou mort subite idm ou mort subite avant 55 père ou parent 1er degré sexe masculin et avant 65 mère avant 55 père ou parent 1er degré sexe masculin et avant 65 mère ou parent 1er degré sexe fémininou parent 1er degré sexe féminin

TabacTabac actuel ou sevré depuis moins de 3 ansactuel ou sevré depuis moins de 3 ans

HTA HTA permanente permanente traîtée ou nontraîtée ou non

Diabète type 2Diabète type 2 traîté ou nontraîté ou non

HDL < 0.40HDL < 0.40 quelque soit le sexequelque soit le sexe

RECOMMANDATIONS AFSSAPS 2OO5RECOMMANDATIONS AFSSAPS 2OO5


< 1.3< 1.3toujourstoujoursPLUS DE 2 AUTRES FDRPLUS DE 2 AUTRES FDR

< 1.6< 1.6toujourstoujours2 AUTRES FDR ET 2 AUTRES FDR ET PREVENTION PRIMAIREPREVENTION PRIMAIRE

< 1.9< 1.9toujourstoujours1 AUTRE FDR ET 1 AUTRE FDR ET PREVENTION PRIMAIREPREVENTION PRIMAIRE

< 2.2< 2.2> 1.6> 1.6PAS D’AUTRE FDR ET PAS D’AUTRE FDR ET PREVENTION PRIMAIREPREVENTION PRIMAIRE




BIEN SAVOIR QUI EST CONCERNE BIEN SAVOIR QUI EST CONCERNE PAR LA PREVENTION SECONDAIREPAR LA PREVENTION SECONDAIRE

TOUS LES « VASCULAIRES »TOUS LES « VASCULAIRES »

PAS TOUS LES DIABETIQUESPAS TOUS LES DIABETIQUES atteinte rénale ou au moins 2 des « autres facteurs de atteinte rénale ou au moins 2 des « autres facteurs de

risque »risque »

TOUJOURS LA DIETETIQUETOUJOURS LA DIETETIQUE

LIMITATION GRAISSES ANIMALESLIMITATION GRAISSES ANIMALES

AUGMENTATION ACIDES GRAS POLY-AUGMENTATION ACIDES GRAS POLY-INSATURESINSATURES

POIDS ACTVITE PHYSIQUE ALCOOLPOIDS ACTVITE PHYSIQUE ALCOOL

TABACTABAC

MEDICAMENT N°1 : STATINEMEDICAMENT N°1 : STATINE

En s’appuyant sur l’efficacité sur les En s’appuyant sur l’efficacité sur les évènement cliniquesévènement cliniquesEn controlant au moins une fois dans les 3 En controlant au moins une fois dans les 3 mois les transaminasesmois les transaminasesEn gardant en tête le risque musculaire En gardant en tête le risque musculaire

Insuffisance rénale, hypothyroïdie, antécédent personnel ou familial de maladie Insuffisance rénale, hypothyroïdie, antécédent personnel ou familial de maladie

musculaire, 1er traitement mal supporté, abus d’alcool, age > 70musculaire, 1er traitement mal supporté, abus d’alcool, age > 70 ……et en vérifiant la cibleet en vérifiant la cible

CIBLE NON ATTEINTE ?CIBLE NON ATTEINTE ?

MAJORATION DE LA MAJORATION DE LA POSOLOGIEPOSOLOGIE en se en se souvenant de la Cérivastatinesouvenant de la Cérivastatine

NOUVELLE NOUVELLE GENERATIONGENERATION

EZETIMIBEEZETIMIBE

AVENIR ??AVENIR ??

LEVEE DU FREIN ROZUVASTATINELEVEE DU FREIN ROZUVASTATINE

COMBINE STATINE-EZETIMIBECOMBINE STATINE-EZETIMIBE

STATINE + FIBRATESTATINE + FIBRATEFIBRATE + EZETIMIBEFIBRATE + EZETIMIBESTATINE + FIBRATE + EZETIMIBESTATINE + FIBRATE + EZETIMIBE

ACIDE NICOTINIQUEACIDE NICOTINIQUE

ETUDES POUR BAISSER PLUS ET PLUS VITEETUDES POUR BAISSER PLUS ET PLUS VITE

Documents

ACTUALITES EN LIPIDOLOGIE